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    浸潤性乳腺癌組織人DOC2/DAB2相互作用蛋白的表達(dá)變化及其意義

    2019-07-10 07:46:14易紅龍漢安王艦梅肖秀麗葉入裴
    山東醫(yī)藥 2019年18期
    關(guān)鍵詞:浸潤性陽性細(xì)胞分級

    易紅,龍漢安,王艦梅,肖秀麗,葉入裴

    (西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院,四川瀘州 646000)

    目前,浸潤性乳腺癌的治療多采用手術(shù)、化療、內(nèi)分泌治療、放療及靶向治療等綜合治療方式,但其病死率仍居高不下。DOC2/DAB2相互作用蛋白(DAB2IP)是Ras-鳥苷三磷酸酶活性蛋白(Ras-GAP) 家族的成員之一,該蛋白可參與調(diào)控細(xì)胞凋亡、血管生成、腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移,并與放療耐受、化療抵抗有密切關(guān)系[1,]。DAB2IP在尿路上皮癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中均發(fā)揮重要作用[2]。目前DAB2IP在浸潤性乳腺癌組織中的表達(dá)及對患者化療效果的影響研究較少。我們觀察了浸潤性乳腺癌組織、癌旁正常組織、發(fā)生癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)組織DAB2IP的表達(dá)變化,分析DAB2IP表達(dá)與浸潤性乳腺癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系。

    1 資料與方法

    1.1 臨床資料 本院2017 年1 ~12月間診治的浸潤性乳腺癌患者124例,年齡32~74(49.7±11.2)歲;均行腫瘤切除術(shù),術(shù)中病理診斷為浸潤性乳腺癌,腫瘤直徑0.9~12(5.0±2.5)cm;WHO分級為I級3例,Ⅱ級77例,III級18例(接受新輔助化療病例不計(jì)入WHO分級);淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移40例;接受術(shù)前新輔助化療26例,治療后病理反應(yīng)評級Miller-Payne分級為1級+2級20例、3級+4級6例。術(shù)中保留患者浸潤性乳腺癌組織、癌旁正常組織、發(fā)生癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)組織標(biāo)本,備檢。本研究已取得患者及其家屬同意,且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過。

    1.2 主要試劑 兔抗人多克隆抗體DAB2IP 購自美國Abcam公司,1∶300 稀釋; 兔抗羊二抗、DAB 顯色劑購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

    1.3 浸潤性乳腺癌、癌旁正常、發(fā)生癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)組織DAB2IP檢測 采用免疫組化EnVision 兩步法。取浸潤性乳腺癌組織、癌旁正常組織、發(fā)生癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)組織標(biāo)本,經(jīng)10%中性甲醛溶液固定,常規(guī)脫水,石蠟包埋,高壓修復(fù)。加入非免疫山羊血清,室溫孵育10 min。滴加一抗,4 ℃孵育過夜,滴加二抗,室溫孵育30 min。 DAB顯色,顯微鏡下控制,自來水沖洗終止顯色。蘇木素復(fù)染2 min,0.1%稀鹽酸分化,飽和碳酸鋰反藍(lán)。脫水、透明、封片。以已知陽性標(biāo)本為陽性對照。DAB2IP 蛋白表達(dá)陽性判斷標(biāo)準(zhǔn):以乳腺癌細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕黃色至深棕色顆粒為陽性細(xì)胞。陽性細(xì)胞必須符合以下標(biāo)準(zhǔn):①細(xì)胞結(jié)構(gòu)清晰;②陽性顆粒定位準(zhǔn)確;③著色明顯高于背景,對比清楚。按顯色細(xì)胞數(shù)記分為陽性細(xì)胞數(shù)<1/3計(jì)1分, 陽性細(xì)胞數(shù)1 / 3~2/3計(jì)2分,陽性細(xì)胞數(shù)≥2/3計(jì)3分。按細(xì)胞顯色深淺記分為無陽性反應(yīng)細(xì)胞計(jì)0分,淺黃色計(jì)1分,棕黃色計(jì)2分,棕褐色計(jì)算3分。二者乘積為最終結(jié)果,0 判為-,1~2 判為+,3~4判為++,6~9判為+++。至少隨機(jī)觀察5 ~ 10 個(gè)高倍鏡視野(放大倍數(shù)為× 400)。-、+為低表達(dá)者,++、+++為高表達(dá)者。計(jì)算強(qiáng)陽性表達(dá)率,強(qiáng)陽性表達(dá)率=高表達(dá)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料以率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法;相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)分析法。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    浸潤性乳腺癌組織DAB2IP表達(dá)-、+、++、+++分別為56、23、18、27例,癌旁正常組織DAB2IP表達(dá)-、+、++、+++分別為8、16、32、68例,發(fā)生癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)組織DAB2IP表達(dá)-、+、++、+++分別為23、10、5、2例。浸潤性乳腺癌、癌旁正常、發(fā)生癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)組織DAB2IP強(qiáng)陽性表達(dá)率分別為21.8 %(27 / 124)、54.8 %(68 / 124)、5.0 %(2 / 40),兩兩比較,P均<0.05。

    浸潤性乳腺癌組織DAB2IP表達(dá)與浸潤性乳腺癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系見表1。浸潤性乳腺癌組織DAB2IP表達(dá)與浸潤性乳腺癌患者年齡、脈管侵犯、神經(jīng)侵犯、WHO分級均無關(guān)(P均>0.05),與腫瘤大小(P=0.008)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.03)、HER2(P=0.004)、ki67(P=0.013)、P53(P=0.014)有關(guān)。

    26例接受新輔助化療的患者中,浸潤性乳腺癌組織DAB2IP高表達(dá)6例、低表達(dá)20例。Miller-Payne分級為1級+2級者中DAB2IP高表達(dá)2例、低表達(dá)18例,3級+4級者中DAB2IP高表達(dá)4例、低表達(dá)2例。相關(guān)性分析結(jié)果顯示,浸潤性乳腺癌組織DAB2IP表達(dá)與浸潤性乳腺癌新輔助化療治療后Miller-Payne分級有關(guān)(P=0.013)。

    3 討論

    DAB2IP是新發(fā)現(xiàn)的Ras GTP酶活性蛋白家族的成員。DAB2IP是腫瘤細(xì)胞生長,轉(zhuǎn)移和癌癥進(jìn)展的抑制因子,涉及多種生物過程的調(diào)節(jié),包括增殖、細(xì)胞凋亡、上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、癌癥干細(xì)胞(CSC)、自噬等等。該蛋白是多個(gè)信號通路的重要分子開關(guān),參與細(xì)胞內(nèi)信號調(diào)控。在膀胱癌中,下調(diào)DAB2IP激活PI3K / Akt和Ras / ERK信號通路增強(qiáng)膀胱癌T24和5637細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力[3]。DAB2IP可同時(shí)調(diào)節(jié)PI3K-AKT和ASK1通路,影響前列腺癌細(xì)胞的存活和凋亡[4]。在結(jié)直腸癌中,轉(zhuǎn)錄復(fù)合物EZH2 / HDAC1 / Snail通過抑制DAB2IP啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄活性及表達(dá)促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[5]。DAB2IP還可抑制NF-κB誘導(dǎo)的EMT現(xiàn)象和腫瘤干細(xì)胞的功能,從而抑制結(jié)直腸癌進(jìn)展[6]。多項(xiàng)研究[7,8]表明,DAB2IP還在肝癌、膽囊癌、卵巢癌、腎細(xì)胞癌等惡性腫瘤中表達(dá)下調(diào)。在前列腺癌中,DAB2IP表達(dá)受啟動(dòng)子甲基化和組蛋白修飾的抑制。在乳腺癌中,DAB2IP表達(dá)可因DAB2IP啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化而降低,且DAB2IP表達(dá)降低與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),Ki-67表達(dá)升高與乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況呈正相關(guān)[9]。本研究結(jié)果顯示,DAB2IP在乳腺癌中的表達(dá)高于癌旁組織及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶,且與腫瘤大小、增殖指數(shù)Ki67及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān),提示DAB2IP低表達(dá)與乳腺癌的生長、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

    表1 浸潤性乳腺癌組織DAB2IP表達(dá)與浸潤性乳腺癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系(例)

    Valentino等[10]發(fā)現(xiàn),突變型P53通過結(jié)合并抑制細(xì)胞質(zhì)中的腫瘤抑制因子DAB2IP促進(jìn)胰島素介導(dǎo)的PI3K/AKT1的活化,同時(shí)胰島素可以與炎癥協(xié)同作用以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。抑制基因p53突變是人Her2陽性乳腺癌中最普遍的遺傳事件,突變型P53通過mutp53-HSF1-HER2正反饋環(huán)擴(kuò)增HER2信號傳導(dǎo)[15]。

    乳腺癌治療方法有多種,主要有手術(shù)切除、放射治療、化療、內(nèi)分泌和分子靶向治療等。其中,化療方法包括術(shù)前化療,即新輔助化療(NCT)和術(shù)后化療。因?yàn)榘┘?xì)胞最終會(huì)產(chǎn)生化學(xué)抗性,因此了解癌癥化療抵抗機(jī)制至關(guān)重要。在DAB2IP敲低后,前列腺癌KD細(xì)胞表現(xiàn)出對幾種化學(xué)治療藥物的抗性,增加DAB2IP可以恢復(fù)藥物敏感性,特別是增強(qiáng)前列腺癌(PCa)細(xì)胞對微管穩(wěn)定藥物(紫杉醇,多西紫杉醇)和Plk1抑制劑(BI2536)的敏感性[12]。DAB2IP通過調(diào)節(jié)Wnt / β-catenin和IGF-I,抑制早期生長應(yīng)答蛋白 1-分泌型簇集素(EGR1-sCLU) 基因的表達(dá),而 EGR1-sCLU 基因的表達(dá)與化療耐受性相關(guān)。當(dāng)敲除DAB2IP后,可增加膀胱癌細(xì)胞的集落形成,降低PARP和caspase-3的表達(dá),增加Bcl-2和Mcl-1的表達(dá),從而減少癌細(xì)胞的凋亡,誘導(dǎo)化療耐受[13]。另外,DAB2IP還通過與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子3(STAT3)的相互作用影響腫瘤的化療抗性。Wu等[14]發(fā)現(xiàn),DAB2IP通過STAT3/Twist1/P-糖蛋白信號通路,調(diào)控非肌肉浸潤性膀胱癌對吡柔比星的耐藥及腫瘤復(fù)發(fā)。此外,DAB2IP可能與抑制Slug的轉(zhuǎn)錄或激活、ABCC1等耐藥基因、CD133等干性基因的表達(dá),來抑制胰腺癌的生長、轉(zhuǎn)移和化療抗性,從而抑制化療藥物吉西他濱的抗性,促進(jìn)對新型化療藥物鹽霉素對胰腺癌細(xì)胞的敏感性作用。在本研究中,我們也發(fā)現(xiàn),低表達(dá)DAB2IP的組別,新輔助化療后的Miller-Payne分級低,可能與DAB2IP缺失后引起的化療抵抗相關(guān)。

    綜上所述,浸潤性乳腺癌組織DAB2IP表達(dá)降低;此外,DAB2IP的表達(dá)與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、HER2、ki67及P53的表達(dá)密切相關(guān),提示DAB2IP可能通過HER2的擴(kuò)增及過度表達(dá)、P53突變參與乳腺癌生長、轉(zhuǎn)移。值得注意的是,DAB2IP缺失對化療耐受的影響在新輔助化療中得以體現(xiàn),使得DAB2IP有望成為指導(dǎo)乳腺癌化療及判斷化療效果的新指標(biāo),針對DAB2IP相關(guān)靶向治療在乳腺癌的治療方面具有有重要意義。

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