抗凝血?dú)⑹笏庝鍞陈≈卸?6例臨床病例分析

袁凱鋒，景 莉，黃 莉，唐君玲，韓麗英

抗凝血?dú)⑹笏庝鍞陈≈卸?6例臨床病例分析

袁凱鋒，景 莉，黃 莉，唐君玲，韓麗英

目的：探討抗凝血?dú)⑹笏庝鍞陈≈卸镜呐R床特點(diǎn)和治療措施。方法：對(duì)2011年1月—2012年12月入住我科符合納入標(biāo)準(zhǔn)的56例溴敵隆中毒患者進(jìn)行回顧性研究，分析抗凝血?dú)⑹笏庝鍞陈≈卸景l(fā)病時(shí)間，維生素K依賴凝血因子活性動(dòng)態(tài)變化，以及血漿置換對(duì)糾正反復(fù)凝血功能異常的療效。結(jié)果：口服溴敵隆后出現(xiàn)嚴(yán)重出血時(shí)間為（9.4±2.3）天。入院第1天凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅳ、Ⅹ活性分別為（1.10±0.91）%、（2.84±1.58）%、（4.19±1.74）%和（10.71±5.66）%，經(jīng)維生素K1治療后第5天凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅳ、Ⅹ活性分別為（76.69±15.07）%、（66.28±13.56）%、（56.17±19.25）%和（74.04±13.70）%，差異非常顯著（P＜0.01）。血漿置換組反復(fù)凝血功能障礙持續(xù)時(shí)間為（13.05±2.94）周，非血漿置換組為（26.12±5.68）周，差異非常顯著（P＜0.01）。結(jié)論：維生素K1可迅速糾正抗凝血?dú)⑹笏幰种频木S生素K依賴凝血因子活性。血漿置換明顯縮短中毒后反復(fù)凝血功能異常的持續(xù)時(shí)間。

抗凝血?dú)⑹笏?；溴敵?。恢卸?；凝血因子；血漿置換

香豆素類殺鼠藥屬于抗凝血?dú)⑹笏?，由于其具有適口性好、緩效、不宜被鼠拒食等特點(diǎn)，滅鼠效果顯著，被世界各國推薦使用，因而抗凝血?dú)⑹笏幰殉蔀槟壳皯?yīng)用最廣的殺鼠藥[1]。溴敵隆屬于第二代香素豆類殺鼠藥，毒性遠(yuǎn)比敵鼠鈉鹽、殺鼠迷等第一代香豆素類殺鼠藥強(qiáng)?？诜鍞陈『罂沙霈F(xiàn)腹痛、背痛、惡心、嘔吐、鼻腔出血、牙齦出血、皮下出血、血尿、便血、腹腔出血等，嚴(yán)重者因全身廣泛出血不止而導(dǎo)致死亡；同時(shí)，口服溴敵隆后不會(huì)立即發(fā)病，往往需要經(jīng)歷數(shù)天或數(shù)十天后出現(xiàn)明顯出血表現(xiàn)，因此容易被口服者忽視而延誤病情。臨床上在救治溴敵隆中毒患者過程中發(fā)現(xiàn)，該類患者出血癥狀控制后易復(fù)發(fā)，導(dǎo)致患者反復(fù)治療，造成經(jīng)濟(jì)和精神上的壓力。為了探討溴敵隆中毒的臨床特點(diǎn)以及治療策略，現(xiàn)將我科救治該類患者的臨床總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 對(duì)2011年1月—2012年12月因嚴(yán)重出血入住我科，經(jīng)詢問病史承認(rèn)口服溴敵隆抗凝血鼠藥的患者進(jìn)行回顧性分析，排除肝功能異常、混合中毒和失訪的患者，共納入56例，其中男19例，占33.9%，女37例，占66.1%。平均年齡（31.6±11.9）歲。

1.2 救治方案 給予維生素K140～80 mg/d，出血嚴(yán)重患者補(bǔ)充新鮮冰凍血漿400～600 ml/d止血處理，至凝血功能完全恢復(fù)、出血徹底停止后，改為維生素K120 mg/d維持2個(gè)月停藥，每2周復(fù)查凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）檢測(cè)。如再次延長(zhǎng)，提示復(fù)發(fā)，再次給予維生素K120 mg/d維持1個(gè)月停藥，每2周復(fù)查PT，APTT，重復(fù)上述處理，直至患者凝血時(shí)間正常并持續(xù)8周。其中18例入院后及時(shí)進(jìn)行血漿置換一次，余處理同前。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，行方差分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差表示，P＜0.05差異顯著，P＜0.01差異非常顯著。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本情況 56例溴敵隆中毒患者中，主動(dòng)承認(rèn)口服21例，占37.5%。經(jīng)追問后承認(rèn)口服35例，占62.5%?？诜鍞陈『蟪霈F(xiàn)嚴(yán)重出血時(shí)間為（9.4±2.3）天。同意進(jìn)行血漿置換一次有18例。

2.2 維生素K依賴凝血因子活性、PT和APTT動(dòng)態(tài)變化 維生素K1治療溴敵隆中毒后第1天和第5天的維生素K依賴凝血因子活性差異非常顯著（P＜0.01）。89.3%患者PT入院無法測(cè)出，最小值為82.1 s；73.2%患者APPT入院無法測(cè)出，最小值為104.2 s。見表1。

2.3 血漿置換組與非血漿置換組反復(fù)凝血功能障礙持續(xù)時(shí)間比較 血漿置換組反復(fù)凝血功能障礙持續(xù)時(shí)間為（13.05±2.94）周，非血漿置換組為（26.12±5.68）周，兩組反復(fù)凝血功能障礙持續(xù)時(shí)間差異非常顯著（F值=44.578，P＜0.01）。

3 討 論

抗凝血?dú)⑹笏幇椿瘜W(xué)結(jié)構(gòu)可分為香豆素類和茚滿二酮類，這兩類藥物中，香豆素急性單劑量毒力比茚滿二酮小，人類誤服茚滿二酮后中毒發(fā)生快，癥狀重，常來不及搶救，所以目前香豆素抗凝血?jiǎng)┑膽?yīng)用相對(duì)更廣泛。雙香豆素殺鼠藥按出現(xiàn)時(shí)間先后可分為第一代抗凝血?dú)⑹笏幒偷诙鼓獨(dú)⑹笏帯５谝淮鼓獨(dú)⑹笏帲ㄈA法林、殺鼠迷、氯滅鼠靈、敵鼠、氯鼠酮、殺鼠酮）在食用數(shù)天后起作用，并需反復(fù)多次給藥；而第二代抗凝血?dú)⑹笏帲ㄤ鍞陈?、大隆、硫敵隆、殺它仗、鼠得克）單次服用后即可發(fā)揮毒性作用；目前我國市場(chǎng)上以大隆、溴敵隆殺鼠劑最常見[2]。抗凝血?dú)⑹笏幹卸緳C(jī)制主要是通過影響維生素K依賴因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性，引起凝血功能障礙，導(dǎo)致廣泛出血。維生素K在肝細(xì)胞微粒體環(huán)氧化酶作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)氧葉綠醌，而在微粒體還原酶的作用下又還原為維生素K，該氧化還原過程有助于凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅳ、Ⅹ的前體羧基化為γ-羧基谷氨酸，進(jìn)而形成有抗凝活性的蛋白因子?？鼓?dú)⑹笏幓瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與維生素K相類似，當(dāng)其進(jìn)入機(jī)體后，可影響維生素K在肝細(xì)胞內(nèi)氧化還原過程，從而抑制了維生素K依賴凝血因子的合成。但抗凝血?dú)⑹笏幉荒茏柚挂鸦罨哪蜃影l(fā)揮作用，只有當(dāng)體內(nèi)的維生素K依賴凝血因子耗竭后，才導(dǎo)致凝血功能障礙[3]，因此人類口服后并不會(huì)立即發(fā)病，帶有一定迷惑性。本研究顯示，患者口服溴敵隆后出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)間為（9.4±2.3）天，因嚴(yán)重出血入院能夠主動(dòng)告知口服溴敵隆僅占37.5%，多數(shù)患者經(jīng)追問才承認(rèn)，其中33.9%患者因當(dāng)時(shí)沒有發(fā)病故認(rèn)為是假藥，甚至16.1%患者發(fā)病后因忘記口服溴敵隆而未主動(dòng)提供病史。因此臨床上對(duì)出血伴不明原因PT、APTT延長(zhǎng)的患者應(yīng)當(dāng)注意是否為抗凝血?dú)⑹笏幹卸?，必要時(shí)進(jìn)行毒物檢測(cè)，以免誤診、漏診而延誤患者治療。

第二代抗凝血?dú)⑹笏幈Ａ袅说谝淮鷼⑹笏幍?-羥基香豆素母核，但增加的側(cè)鏈有很高的親脂性，使半衰期和毒性增加。Sarin S等[4]研究報(bào)道顯示，小鼠被給予0.2 mg/kg溴敵隆口服攝入后，肝臟中溴敵隆濃度在第1天和第30天無顯著差異。這一結(jié)果提示高親脂的特性明顯增強(qiáng)了第二代抗凝血?dú)⑹笏幵诟闻K的蓄積時(shí)間，延長(zhǎng)了凝血功能障礙持續(xù)的時(shí)間，增強(qiáng)了毒性。發(fā)生抗凝血?dú)⑹笏幹卸净颊?，體內(nèi)已活化的維生素K依賴凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ仍能發(fā)揮作用，而他們的半衰期分別是60～70 h、6～8 h、12～24 h、48～72 h[5-6]。本研究顯示，因服用溴敵隆發(fā)生嚴(yán)重出血患者入院時(shí)維生素K依賴凝血因子活性明顯降低，PT、APTT顯著延長(zhǎng)，凝血因子Ⅱ半衰期最長(zhǎng)但活性降低最為明顯，提示抗凝血?dú)⑹笏帉?duì)維生素K依賴凝血因子活性影響與相應(yīng)凝血因子半衰期無顯著相關(guān)性；經(jīng)過維生素K1治療第5天后維生素K依賴凝血因子活性基本恢復(fù)正?；蚪咏＃@示維生素K1糾正抗凝血?dú)⑹笏幰种频木S生素K依賴凝血因子活性療效迅速。但本研究同時(shí)顯示，第二代抗凝血?dú)⑹笏庝鍞陈∧軌蛞鹬卸净颊叻磸?fù)凝血功能異常，常規(guī)方法治療后反復(fù)凝血功能異常持續(xù)時(shí)間為（26.12±5.68）周，導(dǎo)致患者反復(fù)住院，造成經(jīng)濟(jì)和精神上的壓力；經(jīng)過血漿置換排毒處理后，患者反復(fù)凝血功能異常持續(xù)時(shí)間為（13.05±2.94）周，兩組間差異非常顯著，提示血漿置換能夠有效排除中毒患者體內(nèi)抗凝血?dú)⑹笏帲黠@縮短抗凝血?dú)⑹笏幹卸净颊叻磸?fù)凝血功能異常持續(xù)時(shí)間，減輕患者經(jīng)濟(jì)和精神壓力，值得臨床進(jìn)一步探討和推廣。

表1 56例溴敵隆中毒患者維生素K依賴凝血因子活性、PT和APTT情況

表1 56例溴敵隆中毒患者維生素K依賴凝血因子活性、PT和APTT情況

項(xiàng)目入院第1天入院第5天F值P值Ⅱ因子（%）1.10±0.91 76.69±15.07 1.690E3 0.000Ⅶ因子（%）2.84±1.58 66.28±13.56 1.190E3 0.000Ⅸ因子（%）4.19±1.74 56.17±19.25 407.898 0.000Ⅹ因子（%）10.71±5.66 74.04±13.70 853.998 0.000 PT（s）＞80 14.73±1.62 APTT（s）＞100 33.47±6.96

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（收稿：2013-02-05 修回：2013-03-22 編校：齊 彤）

Clinical analysis of 56 cases of anticoagulant rodenticides bromadiolone poisoning

YUAN Kai-feng,JING Li,HUANG Li,TANG Jun-ling,HAN Li-ying.Department of Hematology，Luzhou Medical College，Sichuan Luzhou 646000,China

Objective：To discuss clinical characteristics and treatment methods of second-generation anticoagulant rodenticides.Methods：We retrospectively studied 56 cases of bromadiolone poisoning which met the test standard and observed the poisoning onset time,changes of vitamin K-dependent coagulation factor activity,and effect of plasmapheresis on correcting repeated coagulation abnormalities.Results：The serious bleeding time after oral bromadiolone was(9.4±2.3)days.The coagulation factorsⅡ,Ⅶ,ⅣandⅩactivity were respectively(1.10±0.91)%,(2.84±1.58)%,(4.19±1.74)%and(10.71±5.66)%on the first day;After vitamin K1therapy,the factors activity were respectively(76.69±15.07)%、(66.28±13.56)%、(56.17±19.25)%and(74.04± 13.70)%on the fifth day of hospitalization,there was a significant difference between two groups(P＜0.01).The repeated coagulation disorders duration were（13.05±2.94）weeks in plasmapheresis group,and（26.12±5.68）weeks in no-plasmapheresis group, there was a significant difference between two groups(P＜0.01).Conclusion：Vitamin K1may quickly improved activity of vitamin K-dependent coagulation factor inhibited by bromadiolone poisoning.Plasmapheresis could effectively shorten the repeated coagulation disorder duration time after poisoning.

anticoagulant rodenticides；bromadiolone；poisoning；coagulation factor；plasmapheresis

R 446.111

A

2095-3496（2013）02-0087-03

646000 四川瀘州，瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科（袁凱鋒，景 莉，黃 莉，唐君玲，韓麗英）