百草枯中毒致抽搐死亡5例臨床分析

黃昌保，張錫剛，江 云，田若晨，李 光，王浩春，湯雪萍

百草枯中毒致抽搐死亡5例臨床分析

黃昌保，張錫剛，江 云，田若晨，李 光，王浩春，湯雪萍

本文分析5例死于“癲癇”樣抽搐發(fā)作的百草枯中毒患者臨床病例，包括其發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及預(yù)后，旨在引起對該并發(fā)癥的重視并加以有效預(yù)防，提高救治成功率。

百草枯中毒；抽搐；并發(fā)癥

百草枯（paraquat，PQ）是一種觸殺性二氫吡啶類除草劑，對人類有劇毒，口服量＞20 mg/kg即可引起全身多器官功能衰竭，其中肺是主要靶器官[1]，重度中毒者早期出現(xiàn)呼吸衰竭，中度中毒者晚期發(fā)生嚴(yán)重肺纖維化，針對PQ中毒研究熱點主要集中在肺組織損傷的防治與修復(fù)方面，而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的研究相對較少，而且神經(jīng)系統(tǒng)損傷發(fā)病率也較低。自2007年1月—2010年12月解放軍307醫(yī)院全軍中毒救治中心收治686例PQ中毒患者，仍有5例發(fā)生“癲癇”樣抽搐發(fā)作，且全部死亡，提示PQ亦可導(dǎo)致嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。為積累經(jīng)驗，現(xiàn)將該5例患者的臨床表現(xiàn)及救治情況報道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 5例均為口服20%PQ溶液自殺的健康女性，既往無癲癇病史。經(jīng)外院初步處理（催吐、洗胃等）后轉(zhuǎn)來我院。來診時均神志清醒，呼吸平穩(wěn)，主要表現(xiàn)為全身乏力、惡心、頻繁嘔吐，伴有咽部、胸骨后及上腹部燒灼樣疼痛；年齡、服毒量、就診時間、血液和尿液PQ濃度（解放軍307醫(yī)院毒檢室）。見表1。實驗室檢查結(jié)果。見表2。

1.2 治療方法 （1）血液灌流：采用“愛爾-180”碳腎灌流器，持續(xù)2.5 h；（2）甲潑尼龍15 mg/kg×3 d，7.5 mg/kg×2 d，3.755 mg/kg×2 d（療程為7 d）；環(huán)孢素A 5 mg/kg，持續(xù)泵注8 h，7.5 mg/kg泵注28 h（療程為36 h）；（3）抗氧化：還原型谷胱甘肽3.6 g/d、維生素C 9 g/d靜滴；（4）對癥支持：保護臟器功能、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡、防治感染、促進黏膜修復(fù)等。

1.3 病情演變 （1）病例3于服毒后第5天出現(xiàn)胸悶、憋氣，血氣分析提示Ⅰ型呼吸衰竭；（2）5例分別于中毒后第44.5 h、37 h、130 h、57.5 h及56 h，平均（65.0±37.3）h突發(fā)意識不清，呼之不應(yīng)，全身強直樣抽搐，牙關(guān)緊閉，面色青紫，口唇發(fā)紺。予止驚、人工通氣等后，除病例1出現(xiàn)反復(fù)抽搐外，其余患者抽搐得到控制。病例3抽搐緩解后立即行頭顱CT檢查示：未見明顯異常；查胸部CT示：雙肺廣泛實變，縱隔、皮下、胸腔內(nèi)大面積積氣。5例意識未再恢復(fù)，最終死亡。

1.4 典型病例介紹（病例3） 患者，女，38歲，既往體健，無癲癇病史。因生氣自服20%PQ30 ml伴惡心、嘔吐、胸骨后燒灼感5 h，經(jīng)基層醫(yī)院洗胃后來診。入院查體：體溫37.1℃，脈搏116/min，呼吸22次/min，血壓124/65 mmHg。神志清楚，全身皮膚黏膜無黃染。咽紅充血，無破潰。雙肺呼吸音，未聞及啰音，神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征。實驗室檢查：血液中檢測到PQ濃度為0.5μg/ml；血液常規(guī)、肝腎功能結(jié)果。見表3。動脈血氣分析（FiO20.21）：PaO279.3 mmHg，PaCO236.3 mmHg，pH 7.412，BE-1.1 mmol/L，PaO2(A-a)17.5 mmHg。入院后行血液灌流一次、甲潑尼松龍聯(lián)合環(huán)孢素A沖擊治療、抗氧化及對癥支持治療（方法同上）。服毒第3天患者口腔、咽部疼痛加重，影響飲食。胸骨后及上腹部燒灼感較前加重，無胸悶、憋氣。復(fù)查血常規(guī)、生化示肝腎功能明顯異常；動脈血氣分析（FiO20.21）：PaO251.4mmHg，PaCO237.3mmHg，pH7.404，BE-1mmol/ L，PaO2（A-a）53.9 mmHg。胸部CT示兩下肺可見少許斑片狀、結(jié)節(jié)狀模糊影。至第5天患者出現(xiàn)胸悶、憋氣，肝腎功能進一步惡化。入院第6天，服毒后130 h突發(fā)神志不清，呼之不應(yīng)，全身抽搐，四肢及頸項肌呈屈曲樣強直，牙關(guān)緊閉，自主呼吸消失，心率快速下降，大動脈搏動消失。立即予氣管插管、心肺復(fù)蘇，分次靜推阿托品（共1 mg）及腎上腺素（共12 mg），10 min后心跳恢復(fù)，予多巴胺維持血壓、呼吸機輔助通氣，并行胸部CT。見圖1。頭顱CT檢查未見異常。服毒后134 h放棄治療，隨訪患者死亡。

圖1 病例3抽搐前后胸部CT變化

表1 5例百草枯中毒患者入院時一般情況

表2 5例百草枯中毒患者入院時實驗室檢查結(jié)果

2 討 論

百草枯中毒致抽搐發(fā)作較少被報道，主要原因可能為：一方面以往認(rèn)為PQ為帶電分子從而不能通過血腦屏障（BBB）進入顱內(nèi)，另一方面目前研究PQ中毒多集中在肺、肝、腎等外周器官的損害。Hughes等[2]通過尸檢發(fā)現(xiàn)1例PQ中毒死亡患者腦神經(jīng)元枯竭，髓鞘水腫、膠質(zhì)細(xì)胞增生。Bagetta等[3]對大鼠背側(cè)海馬部注射PQ可引起大鼠抽搐樣發(fā)作，而腦外注射PQ時，也可引起前肢陣攣且24 h后在梨狀皮質(zhì)區(qū)發(fā)現(xiàn)大量PQ。Corasaniti等[4]研究也發(fā)現(xiàn)，百草枯穿透BBB后似乎對大腦梨狀皮質(zhì)更易損害，提示PQ可以透過BBB并具有神經(jīng)毒性。

PQ引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的機制尚未完全明了，主要表現(xiàn)在PQ如何進入顱內(nèi)及進入顱內(nèi)后如何發(fā)生作用。首先PQ進入顱內(nèi)機制可能有以下兩種途徑：（1）近年來研究顯示，PQ可被特殊中性氨基酸轉(zhuǎn)運體（LAT-1）轉(zhuǎn)動至腦組織內(nèi)，從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損[5]。Shimizu等[6]研究發(fā)現(xiàn)，用中性氨基酸轉(zhuǎn)運體高親和力底物L(fēng)-纈氨酸預(yù)處理后，明顯發(fā)現(xiàn)PQ透過血腦屏障顯著減少，表明PQ可由LAT-1轉(zhuǎn)運通過BBB。（2）Langston等[7]發(fā)現(xiàn)接觸MPTP（1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氫化合物）可導(dǎo)致帕金森樣癥狀（PD），MPTP的活性產(chǎn)物MPP+與PQ具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)。見圖2。且研究顯示PQ是PD的危險因素[8]，而MPP+通過多巴胺轉(zhuǎn)運體（DAT）轉(zhuǎn)運至腦內(nèi)[9]，提示PQ中毒腦損害與DAT有關(guān)。但DAT是位于多巴胺能神經(jīng)元突觸前膜的一種膜蛋白，多分布于多巴胺神經(jīng)能較密集的黑質(zhì)紋狀體內(nèi)[10]，說明DAT可轉(zhuǎn)運PQ進入神經(jīng)元，特別是多巴胺能神經(jīng)元豐富的黑質(zhì)內(nèi)[5,11-12]。其次PQ進入顱內(nèi)后發(fā)生作用機制可能有以下3種：（1）PQ進入機體后可介導(dǎo)氧化-還原反應(yīng)，產(chǎn)生大量氧自由基及脂質(zhì)過氧化，而黑質(zhì)部位含大量不飽和脂肪酸，較易發(fā)生脂質(zhì)過氧化。任今鵬等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PQ中毒的PD樣小鼠黑質(zhì)部超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽過氧化物酶活性(GPx)明顯下降，說明在此部位發(fā)生氧化-還原反應(yīng)，損傷中樞神經(jīng)細(xì)胞。（2）一些學(xué)者認(rèn)為PQ與MPP+一樣，抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ，使多巴胺能神經(jīng)元枯竭、凋亡[14]。（3）但另一些研究發(fā)現(xiàn)PQ并不抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ[15-17]，而與Jun氨基末端激酶有關(guān)（JNK）。JNK也被稱為應(yīng)激活化蛋白激酶，與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。JNK通過氨基末端磷酸化被活化，JNK分為JNK1、JNK2、JNK3三個亞型，其中JNK3主要表達(dá)在紋狀體和黑質(zhì)神經(jīng)元中。Choi等[18]研究發(fā)現(xiàn)JNK3在多巴胺能神經(jīng)元凋亡中起重要作用。Ramachandiran等[15]研究顯示百草枯進入神經(jīng)元內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，活化JNK，最終作用于Caspase-3使細(xì)胞凋亡。

表3 病例3入院期間血常規(guī)及肝腎功能變化

圖2 PQ與MPP+化學(xué)結(jié)構(gòu)

我們收治了近700例百草枯中毒患者，僅5例發(fā)生“癲癇”樣抽搐發(fā)作，且很少能查閱到相關(guān)文獻，說明百草枯中毒致抽搐而病死率極低或在臨床上未引起足夠重視或認(rèn)識不夠。本文報告的5例中，只有病例3在抽搐后行頭顱CT檢查，從檢查結(jié)果上來看，腦組織大體結(jié)構(gòu)并未受損，這與毛錫金等[19]報道并不一致。遺憾的是，5例均未行尸體解剖，無法得知腦組織病理變化。5例入院時生化指標(biāo)均正常，僅伴有輕度代謝性酸中毒且發(fā)病均突然，說明臨床癥狀、生化及血氣分析指標(biāo)對早期預(yù)測腦損害并無幫助。5例入院時行血、尿（病例5未行尿毒檢）毒檢，有4例血中檢測到高濃度百草枯，3例尿中也可檢測到大量百草枯，提示重度百草枯中毒更易暴發(fā)“癲癇”樣抽搐發(fā)作。見表1。且抽搐發(fā)作較早，平均時間約在65 h左右，且一旦發(fā)生抽搐，患者很快發(fā)生呼吸、循環(huán)衰竭隨之進展至多器官功能障礙衰竭，最終死亡。值得注意的是，本文5例均為年輕女性（平均年齡29.8歲），是否提示PQ致抽搐樣發(fā)作有性別差異，有待進一步臨床與實驗室研究。

總之，PQ致抽搐樣發(fā)作，發(fā)病機制尚未明確，而且也未有任何預(yù)測指標(biāo)，但在臨床上應(yīng)予以重視和認(rèn)識。

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（收稿：2013-03-07 修回：2013-03-27 編校：齊 彤）

Paraquat-induced convulsion and death:a report of 5 cases

HUANG Chang-bao，ZHANG Xi-gang，JIANG Yun，TIAN Ruo-chen，LI Guang，WANG Hao-chun，TANG Xue-ping.Department of Emergency Medicine，The People′s Liberation Army 307 Hospital，Beijing 100071，China

ZHANG Xi-gang，E-mail：zhangxg803@yahoo.com.cn

5 cases of cinical datas with paraquat induced severe poisoning and died of epilepsy-like convulsion were analysized，including the pathogenesis，clinical manifestations and prognosis,in order to emphasize and prevent the complication and improve the successful rescue rate.

paraquat poisoning；convulsion；complications

R 996

A

2095-3496（2013）02-0083-04

100071 北京，解放軍307醫(yī)院全軍中毒救治中心（黃昌保，張錫剛，江 云，田若晨，李 光，王浩春，湯雪萍）

張錫剛，E-mail：Zhangxg803@yahoo.com.cn