系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并靜脈血栓栓塞癥臨床相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

韋曉雯, 徐立寧, 劉朝陽(yáng), 尹 彤, 高德偉*

（解放軍總醫(yī)院: 1南樓臨床部綜合外二科, 2老年心血管病研究所, 北京 100853）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）作為常見(jiàn)的一類自身免疫性疾病，其增加靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)被證實(shí)。一項(xiàng)大規(guī)模隨訪研究發(fā)現(xiàn)，診斷SLE后第一年靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生率（standardized incidence ratio，SIR）高達(dá)10.2%，10年后VTE的SIR是2.2%[1]。SLE患者合并VTE一旦形成肺血栓栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE），將嚴(yán)重危害患者健康，甚至導(dǎo)致猝死。不僅如此，VTE的發(fā)生具有隱匿性，且臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，故對(duì)SLE合并VTE的早期預(yù)警、早期診斷具有重要的臨床價(jià)值。

關(guān)于SLE合并VTE的臨床危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)報(bào)道相對(duì)少見(jiàn)，大部分研究探討了抗磷脂抗體綜合征與SLE合并VTE的關(guān)系，研究證實(shí)，SLE繼發(fā)抗磷脂抗體綜合征后，產(chǎn)生的抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies，aPL）能夠引起血栓形成。盡管如此，臨床研究還發(fā)現(xiàn)，VTE事件也可發(fā)生于aPL陰性的患者，且只有少數(shù)aPL陽(yáng)性患者發(fā)生血栓形成[3]。近期一項(xiàng)較大規(guī)模的SLE合并VTE前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，除了與血栓形成相關(guān)的環(huán)境因素外，SLE疾病的病程和活動(dòng)性、腎炎病史、以及治療情況均與血栓形成具有相關(guān)性[2,3]。據(jù)此我們推斷，與SLE疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有關(guān)的臨床特點(diǎn)，例如SLE相關(guān)并發(fā)癥及合并癥，也有可能使患者具有血栓形成傾向。

除此之外，近年來(lái)，血栓形成的炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)表明，炎癥性疾病與血栓形成的關(guān)系密切。炎癥反應(yīng)可通過(guò)上調(diào)數(shù)種促凝血物質(zhì)[4]，減少抗凝因子抑制纖溶系統(tǒng)活性及活化血小板調(diào)節(jié)機(jī)體的凝血功能[5]。因此，一些炎癥性疾病如炎癥性腸病[6]，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[7]、SLE[8]等與血栓形成密切相關(guān)。因此，炎癥相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)可能成為SLE合并血栓形成的早期診斷指標(biāo)。

鑒于此，本研究擬對(duì)SLE合并VTE的臨床相關(guān)危險(xiǎn)因素如血小板計(jì)數(shù)、免疫功能、補(bǔ)體、合并低蛋白血癥、狼瘡腎炎、蛋白尿、血尿、腎功能不全、腎病綜合征及腎性高血壓和炎癥相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）進(jìn)行回顧性分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 血栓組 連續(xù)收集2008年1月至2012年2月在解放軍總醫(yī)院住院1038例SLE中首次發(fā)生VTE的患者27例。納入標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)格按照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1997年制定的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[9]確診SLE，同時(shí)嚴(yán)格按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)組與呼吸病學(xué)會(huì)分會(huì)分別在2008年與2001年制定的我國(guó)深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）診斷及治療指南與PTE的診斷與治療指南（草案）首次診斷為DVT或PTE，且均經(jīng)血管造影/多普勒超聲、肺CT/肺通氣灌注掃描/CT肺動(dòng)脈造影證實(shí)為DVT或PTE的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有明顯血栓形成危險(xiǎn)因素如手術(shù)、創(chuàng)傷、骨折、惡性腫瘤、長(zhǎng)期制動(dòng)、長(zhǎng)途航空或乘車旅行、妊娠、充血性心力衰竭、中心靜脈置管等的VTE患者；（2）臨床資料不全患者。

1.1.2 對(duì)照組 同期解放軍總醫(yī)院SLE住院患者中未發(fā)生VTE的患者27例為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)格按照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1997年制定的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[9]確診SLE；（2）患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙、飲酒等方面與血栓組匹配。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)格按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)組與呼吸病學(xué)會(huì)分會(huì)分別在2008年與2001年制定的我國(guó)DVT診斷及治療指南與PTE的診斷與治療指南（草案）首次診斷為DVT或PTE，且均經(jīng)血管造影/多普勒超聲、肺CT/肺通氣灌注掃描/CT肺動(dòng)脈造影證實(shí)為DVT或PTE的患者；（2）臨床資料不全患者。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 血栓組血栓形成的臨床表現(xiàn)

血栓組中發(fā)生PTE者5例（18.52%），臨床表現(xiàn)胸痛者3例，呼吸困難者4例，無(wú)臨床表現(xiàn)者1例；血栓部位出現(xiàn)于下肢深靜脈者20例（74.07%），臨床表現(xiàn)為下肢疼痛者6例，下肢腫脹者7例，無(wú)臨床表現(xiàn)者9例；發(fā)生于下腔靜脈者1例（3.70%），表現(xiàn)為腹痛；發(fā)生于腎靜脈者1例（3.70%），表現(xiàn)為腰痛。

2.2 血栓組和對(duì)照組患者臨床相關(guān)因素的比較

血栓組與對(duì)照組患者的年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒等資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05；表1）。

2.3 單因素分析

經(jīng)t檢驗(yàn)證實(shí)，血小板計(jì)數(shù)、免疫功能、補(bǔ)體水平及合并蛋白尿、血尿在血栓組與對(duì)照組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05；表1）；經(jīng)卡方檢驗(yàn)證實(shí)低蛋白血癥、狼瘡腎炎、腎功能不全、腎病綜合征、腎性高血壓在血栓組與對(duì)照組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.003，0.000，0.000，0.027，0.029；表1）。

表1 SLE合并VTE的臨床環(huán)境危險(xiǎn)因素的比較分析Table 1 Comparison of clinical relative factors of VTE in SLE (n＝27)

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

激素治療前血栓組與對(duì)照組相比，CRP、D-二聚體水平顯著升高（P＜0.05；表2），白細(xì)胞計(jì)數(shù)、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、血漿凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05；表2）。

表2 治療前血栓形成相關(guān)實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)比較Table 2 Comparison of laboratory diagnosis indices of thrombosis before therapy (n＝27,±s)

表2 治療前血栓形成相關(guān)實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo)比較Table 2 Comparison of laboratory diagnosis indices of thrombosis before therapy (n＝27,±s)

注: CRP: C反應(yīng)蛋白; APTT: 活化部分凝血活酶時(shí)間; PT: 血漿凝血酶原時(shí)間; FIB: 血漿纖維蛋白原。與血栓組比較, *P＜0.05

項(xiàng) 目 血栓組 對(duì)照組白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L) 5.96±2.47 7.31±3.48 CRP(mg/L) 7.19±9.23 1.79±1.44*APTT(s) 40.37±11.57 36.86±9.53 PT(s) 13.51±0.87 13.23±0.64 D-二聚體(mg/L) 6.32±5.75 1.33±1.18*FIB(g/L) 3.74±1.65 3.29±1.02

3 討 論

VTE包括DVT及PTE，DVT的高發(fā)病率及PTE的高病死率，使其成為一類嚴(yán)重危害人類健康的疾病[10]。

本組資料顯示，5例合并PTE的患者，3例表現(xiàn)為胸痛，4例表現(xiàn)為呼吸困難，無(wú)1例發(fā)生咯血，1例無(wú)肺部表現(xiàn)；SLE合并下肢DVT時(shí)，部分患者表現(xiàn)為下肢疼痛及腫脹，出現(xiàn)臨床癥狀者僅占55%；1例合并下腔靜脈血栓栓塞，表現(xiàn)為腹痛；1例合并腎靜脈血栓栓塞，表現(xiàn)為腰痛?？梢?jiàn)，SLE合并VTE時(shí)臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，且易被原發(fā)疾病所掩蓋，故警惕SLE合并高危血栓形成危險(xiǎn)因素具有極為重要的臨床價(jià)值。

aPL的產(chǎn)生是SLE極易發(fā)生血栓形成的一個(gè)重要原因，但aPL高陽(yáng)性率與SLE伴發(fā)VTE相對(duì)較低的發(fā)生率表明，VTE也可發(fā)生于aPL陰性的患者，且只有少數(shù)aPL陽(yáng)性患者發(fā)生血栓形成[2]。研究發(fā)現(xiàn)，除aPL之外，患者自身狀態(tài)如老齡、生活方式如吸煙、疾病特征如病程短、疾病活動(dòng)性及腎炎病史、治療情況等與血栓形成具有相關(guān)性[2,3]。本研究從SLE的臨床特征上對(duì)比分析了血栓組及對(duì)照組的臨床獲得性血栓形成危險(xiǎn)因素，兩組患者年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒等匹配的情況下，發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)、免疫功能、補(bǔ)體及合并蛋白尿、血尿等方面在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。低蛋白血癥、腎病綜合征、腎功能不全已被證實(shí)是血栓形成獲得性危險(xiǎn)因素，本研究血栓組和對(duì)照組之間合并低蛋白血癥、腎病綜合征、腎功能不全的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與之前的研究結(jié)論一致。一項(xiàng)較大規(guī)模的SLE合并VTE前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，狼瘡腎炎是SLE合并VTE的危險(xiǎn)因素[3]，本研究結(jié)論與其觀點(diǎn)一致。有研究報(bào)道，動(dòng)脈高血壓是SLE繼發(fā)抗磷脂抗體綜合征患者合并動(dòng)脈血栓形成的危險(xiǎn)因素[11]，本研究發(fā)現(xiàn)腎性高血壓也是SLE合并VTE的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

炎癥反應(yīng)可通過(guò)上調(diào)數(shù)種凝血與抗凝血系統(tǒng)中促凝血物質(zhì)[4]，減少抗凝因子,抑制纖溶系統(tǒng)活性及血小板的凝血功能[5]。炎癥反應(yīng)部分受細(xì)胞因子的刺激和調(diào)節(jié)，血液中相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，促進(jìn)血栓形成[12]。Z?ller等[1]發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病患者入院后第1年合并肺栓塞SIR超過(guò)10，與之前的研究結(jié)果一致[13]，并且隨著時(shí)間的推移血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)逐漸下降，認(rèn)為原因可能是激素及抗血栓治療減少了血管的炎癥反應(yīng)。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)CRP升高與血栓形成具有相關(guān)性[14]。白細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，白細(xì)胞可作用于內(nèi)外源性凝血系統(tǒng)的一些環(huán)節(jié)而引起血栓形成[15]。本研究對(duì)比分析血栓組與對(duì)照組之間炎癥指標(biāo)CRP及白細(xì)胞計(jì)數(shù)發(fā)現(xiàn)，CRP在兩組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血栓組CRP平均（7.19±9.23）mg/L，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究還對(duì)比分析了其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如D-二聚體、APTT、PT、FIB等，其中D-二聚體差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而APTT、PT、FIB差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CRP及D-二聚體可能成為指導(dǎo)診斷SLE合并VTE的參考。

因本研究是回顧性分析，且臨床資料不全患者已排除，故納入的樣本量較小，尚需要大樣本前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證和篩查SLE合并血栓形成獨(dú)立危險(xiǎn)因素及有助于實(shí)驗(yàn)室診斷的指標(biāo)，通過(guò)與臨床因素相結(jié)合，可能有助于SLE合并血栓形成的早期預(yù)警及早期診斷。

[1]Z?ller B, Li X, Sundquist J,et al.Risk of pulmonary embolism in patients with autoimmune disorders: a nationwide follow-up study from Sweden[J].Lancet,2012, 379(9812): 244-249.

[2]Calvo-Alén J, Toloza SM, Fernández M,et al.Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort(LUMINA).XXV.Smoking, older age, disease activity,lupus anticoagulant, and glucocorticoid dose as risk factors for the occurrence of venous thrombosis in lupus patients[J].Arthritis Rheum, 2005, 52(7): 2060-2068.

[3]Kaiser R, Cleveland CM, Criswell LA,et al.Risk and protective factors for thrombosis in systemic lupus erythematosus: results from a large, multi-ethnic cohort[J].Ann Rheum Dis, 2009, 68(2): 238-241.

[4]Xu J, Lupu F, Esmon CT.Inflammation, innate immunity and blood coagulation[J].Hamostaseologie,2010, 30(1): 5-9.

[5]Wakefield TW, Myers DD, Henke PK,et al.Mechanisms of venous thrombosis and resolution[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008, 28(3): 387-391.

[6]Wang JY, Terdiman JP, Vittinghoff E,et al.Hospitalized ulcerative colitis patients have an elevated risk of thromboembolic events[J].World J Gastroenterol, 2009,15(8): 927-935.

[7]Matta F, Singala R, Yaekoub AY,et al.Risk of venous thromboembolism with rheumatoid arthritis[J].Thromb Haemost, 2009, 101(1): 134-138.

[8]Cervera R, Khamashta MA, Font J,et al.Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 10-year period: a comparison of early and late manifestations in a cohort of 1000 patients[J].Medicine,2003, 82(5): 299-308.

[9]Hochberg MC.Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum, 1997,40(9): 1725.

[10]White R.The Epidemiology of venous thromboembolism[J].Circulation, 2003, 107(23 Suppl 1): 14-18.

[11]Danowski A, de Azevedo MN, de Souza Papi JA.Determinants of risk for venous and arterial thrombosis in primary antiphospholipid syndrome and in antiphospholipid syndrome with systemic lupus erythematosus[J].J Rheumatol, 2009, 36(6): 1195-1199.

[12]Sullivan VV，Hawley AE，F(xiàn)arris DM,et al.Decrease in fibrin content of venous thrombi in selectin-deficient mice[J].J Surg Res, 2003, 109(1): 1-7.

[13]Ramagopalan SV, Wotton CJ, Handel AE,et al.Risk of thromboembolism in people admitted to hospital with selected immune-mediated diseases: record-linkage study[J].BMC Med, 2011, 9(1): 1-8.

[14]Folsom AR, Lutsey PL, Astor BC,et al.C-reactive protein and venous thromboembolism: a prospective investigation in the ARIC cohort[J].Thromb Haemost,2009, 102(4): 615-619.

[15]Fox EA, Kahn SR.The relationship between inflammation and venous thrombosis: a systematic review of clinical studies[J].Thromb Haemost, 2005, 94(2):362-365.