葡萄糖與極化液對經皮冠狀動脈介入治療術后心肌損傷的隨機對照研究

楊士偉, 周玉杰, 楊 清, 劉宇揚, 趙迎新, 張建維, 賈德安, 胡 賓, 韓紅亞,馬 茜, 高 霏, 申 華

（首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院心內科, 北京市心肺血管疾病研究所, 教育部心血管重構相關疾病重點實驗室, 北京 100029）

經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術后心肌損傷是其常見的并發(fā)癥之一，定義為心肌標記物肌酸磷酸激酶同工酶（creatine phosphokinase isoenzyme MB，CK-MB）和肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）升高，具有較高的發(fā)生率[1-4]。多項長期隨訪研究表明，心肌標記物升高，顯著增加患者PCI術后心血管事件的發(fā)生率[1-4]。如何減少PCI術后心肌損傷是近年來心血管研究領域極為關注的熱點問題。1962年，Sodi-Pallares等首次提出，葡萄糖-胰島素-鉀（glucose-insulin-potassium，GIK）溶液，即極化液，可用于治療缺血損傷的心肌細胞。1970年，Opie等進一步闡釋了其心肌保護作用的機制，提出了代謝治療的概念，即促進受損心肌細胞糖酵解并抑制對血清游離脂肪酸的攝取和利用。但隨著近年來大量基礎和臨床研究，對GIK有了新的認識，整體而言人們對其療效仍存在爭議，機制也不明確[5,6]。我們的前期研究表明，高血糖和輕-中度低血糖同樣增加急性心肌梗死患者的全因死亡率[7-9]。GIK導致嚴重低血糖的現象屢有報道[10-13]，因此，我們認為這是導致GIK療效不確切的可能機制之一。本研究擬比較葡萄糖與極化液對減少PCI術后心肌損傷的不同作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2012年10月1日～2012年11月30日在北京安貞醫(yī)院住院接受PCI治療的冠心病患者100例，按照隨機數字表分為試驗組和對照組，每組各50例。入選標準：（1）經冠狀動脈造影證實至少1支主要血管狹窄程度≥75%；（2）符合PCI治療指征[14]；（3）既往無糖尿病史，無降糖藥物應用史；（4）PCI術前檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）＜6.5%，空腹血糖＜7.0mmol/L[15]；（5）病情平穩(wěn)：意識清醒，血壓控制在90～140/60～90mmHg（1mmHg＝0.133kPa），竇性心律，且心率60～100次/min，紐約心功能分級Ⅰ～Ⅱ級；（6）患者本人及法定監(jiān)護人同意接受PCI及應用葡萄糖或極化液治療，并簽署知情同意書。排除標準：（1）急性或亞急性心肌梗死患者；（2）PCI術前CK-MB或cTnI異常升高者；（3）合并其他嚴重器質性疾病如腫瘤、臟器功能不全、嚴重貧血或感染等；（4）合并有嚴重的精神疾病或意識障礙；（5）合并有影響抗凝治療的疾病如出凝血障礙、活動性潰瘍、半年內發(fā)生的缺血性或出血性腦卒中、外傷等。

1.2 方法

除常規(guī)檢查外，所有患者PCI術前均需要進行血清心肌損傷標記物檢測，包括CK-MB和cTnI?；颊咝g前均接受指南推薦的冠心病二級預防藥物治療，包括阿司匹林、氯吡格雷、他汀、β-受體阻滯劑等。試驗組患者在常規(guī)治療的基礎上于PCI術前2～4h給予10%葡萄糖溶液500ml靜脈滴注至手術開始，對照組則于PCI術前2～4h給予GIK（10%葡萄糖溶液500ml+10%氯化鉀溶液10ml+胰島素12U）靜脈滴注至手術開始。PCI術均由具有介入資質、經驗豐富的高年資醫(yī)師完成。所有患者PCI術前與術后即刻測定快速血糖水平，術后次日清晨空腹檢測血糖、CK-MB和cTnI。記錄患者的基線資料，如年齡、性別、伴隨疾病及基線用藥等；PCI手術前后心肌損傷標記物的變化。

1.3 統計學處理

使用SPSS17.0統計軟件，正態(tài)分布計量資料以±s表示，非正態(tài)分布計量資料以中位數表示，計數資料以百分率表示，計量資料方差齊且正態(tài)分布者采用獨立樣本t檢驗，方差不齊或非正態(tài)分布者采用秩和檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料

全部100例患者的平均年齡為（59.3±11.6）歲，男性55例（55.0%），既往明確診斷為陳舊性心肌梗死、陳舊性腦卒中、高血壓及高脂血癥的患者依次為16例（16.0%）、4例（4.0%）、61例（61.0%）和15例（15.0%）。入院后首次檢測的低密度脂蛋白膽固醇為（2.9±0.9）mmol/L，空腹血糖（5.2±0.7）mmol/L，HbA1c（5.6±1.4）%，血肌酐（71.3±22.5）μmol/L，左室射血分數（60.5±10.7）%。所有患者中11.0%屬于A型病變，49.0%屬于B型病變，40.0%屬于C型病變。試驗組和對照組基線臨床資料和冠狀動脈造影結果差異均無統計學意義（均P＞0.05；表1）。

表1 試驗組和對照組基線臨床資料及冠狀動脈造影結果比較Table 1 Clinical baseline data and coronary angiography of all subjects (n＝50)

2.2 試驗組和對照組PCI手術前后血糖水平的比較

如表2所示，兩組患者入院后首日空腹血糖水平與PCI術后次日空腹血糖水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。而試驗組PCI術前快速血糖水平顯著高于對照組[（11.9±3.6）vs（5.3±3.7）mmol/L，P＜0.001]；試驗組PCI術后快速血糖水平亦顯著高于對照組[（8.8±4.2）vs（5.1±3.9）mmol/L，P＜0.001]。進一步分析，試驗組患者PCI術前快速血糖水平無1例≤5.0mmol/L，而對照組患者有7例（14.0%）出現快速血糖水平≤5.0mmol/L，但兩組患者均未出現嚴重低血糖現象（≤3.3mmol/L）。

表2 試驗組和對照組PCI手術前后血糖水平的比較Table 2 Blood glucose level before and after PCI(n＝50, mmol/L,±s)

表2 試驗組和對照組PCI手術前后血糖水平的比較Table 2 Blood glucose level before and after PCI(n＝50, mmol/L,±s)

注: 與對照組比較, **P＜0.001

項 目 試驗組 對照組入院首日空腹血糖 5.2±0.2 5.3±0.4 PCI術后次日空腹血糖 5.4±0.8 5.4±1.1 PCI術前快速血糖 11.9±3.6** 5.3±3.7 PCI術后快速血糖 8.8±4.2** 5.1±3.9

2.3 試驗組和對照組PCI手術前后CK-MB和cTnI水平的比較

兩組患者PCI術前CK-MB及cTnI差異均無統計學意義（P＞0.05）。與PCI術前比較，兩組患者PCI術后CK-MB和cTnI均顯著升高，且對照組CK-MB和cTnI升高幅度較試驗組更顯著（P＜0.05；表3）。

表3 試驗組和對照組PCI手術前后CK-MB及cTnI水平的比較Table 3 CK-MB and cTnI levels before and after PCI in two groups (n＝50,±s)

表3 試驗組和對照組PCI手術前后CK-MB及cTnI水平的比較Table 3 CK-MB and cTnI levels before and after PCI in two groups (n＝50,±s)

注: 與術前比較, *P＜0.05; 與試驗組比較, #P＜0.01

CK-MB(U/L) cTnI(μg/L)組別 術前 術后 術前 術后試驗組 16.2±10.5 50.8±31.9* 0.03±0.02 0.21±0.19*對照組 17.4±12.8 62.4±37.3*# 0.03±0.02 0.29±0.16*#

2.4 試驗組和對照組PCI術前、后CK-MB和cTnI升高比例的比較

與試驗組比較，對照組PCI術后CK-MB和cTnI升高1～3倍者及＞3倍者的比例更高（P＜0.05；表4）。

表4 試驗組和對照組PCI術后CK-MB和cTnI升高情況的比較Table 4 Increase of CK-MB and cTnI after PCI in two groups (n＝50, %)

3 討 論

無論CK-MB還是cTnI升高，均為PCI術后預后不良的預測指標，且升高幅度與預后顯著相關[1-4]。Chen等[16]觀察了2812例擇期PCI患者，術后24h內每6h采血測定CK-MB。結果發(fā)現，術后CK-MB升高的患者與對照組相比住院期間的心血管事件的發(fā)生率相同，然而在平均隨訪4年后，CK-MB升高的患者心血管死亡病死率顯著高于對照組。Abdelmeguid等[17]對8409例成功行PCI的急性心肌梗死患者進行了研究，平均隨訪（38±25）個月。結果發(fā)現，CK-MB升高＞5倍組、1～5倍組及正常組病死率分別為8.9%，1.9%和1.2%。Fuchs等[18]研究了1129例接受PCI的患者，他們認為cTnI＞0.45μg/L及cTnI和CK-MB同時增高均是住院期間并發(fā)癥的獨立預測因素。Gruberg等[19]認為PCI術后cTnI的增高是慢性腎功能衰竭患者長期（12個月）預后不良的獨立預測因素，尤其是cTnI升高大于3倍的患者預后更為不佳。PCI術后心肌損傷可能通過以下機制影響心血管事件的發(fā)生率：（1）PCI造成心肌壞死，從而削弱左室功能，或形成疤痕，造成室內小折返環(huán)路，引起室性心律失常；（2）術后心肌損傷標記物的增高可能為彌漫性冠狀動脈粥樣硬化病變的標記物；（3）血管及心肌細胞本身在PCI術中易造成心肌損傷標記物釋放的性質與后期事件有關。心肌細胞由于供血血管血流欠佳易造成損傷，或由于心肌細胞內部在分子水平對缺血狀態(tài)不能進行良好調整是后期事件發(fā)生的可能原因。

1962年，Sodi-pallares等首次提出GIK可用于治療缺血損傷的心肌細胞。1970年，Opie等進一步闡釋了其心肌保護作用的機制，提出了代謝治療的概念，即促進受損心肌細胞糖酵解并抑制對血清游離脂肪酸的攝取和利用。早期應用GIK主要是基于以下兩個理論基礎：（1）給缺血心肌提供更多能量，并用胰島素促進心肌細胞攝取和利用葡萄糖，最終促進缺血心肌的功能恢復；（2）胰島素刺激心肌細胞Na+- K+-ATP酶，促進心肌細胞攝取K+，從而穩(wěn)定細胞膜的極化狀態(tài)，減少心律失常的發(fā)生[5,6]。但隨著近年來大量基礎和臨床研究，對GIK有了新的認識，整體而言人們對其療效仍存在爭議，機制也不明確。

冠心病患者無論是否合并糖尿病，入院時血糖升高均是心血管預后的強、獨立預測因子，低血糖的危害尚存在爭議[20]。Svensson等[21]發(fā)現，入院時空腹血糖≤3.0mmol/L的不穩(wěn)定型心絞痛和非Q波心肌梗死患者2年死亡率顯著高于血糖正常的患者，但低血糖與預后之間的因果關系不顯著。Kosiborod等[22]證明了自發(fā)性低血糖（＜3.3mmol/L）與不良預后之間存在顯著的因果關系，但對于醫(yī)源性低血糖患者，這種關系并不明確。Goyal等[23]發(fā)現只有入院前存在的低血糖（≤3.8mmol/L）可以預測30d的死亡率，而入院后發(fā)生的低血糖則不能預測死亡。實際上，符合上述研究中定義的低血糖標準（＜3.0～3.8mmol/L）的冠心病患者并不常見，因此血糖降低在臨床實踐中并未受到充分關注。北京老年心肌梗死治療現狀與預后研究（Beijing Elderly Acute Myocardial Infarction Study，BEAMIS）是由我們主持完成的一項多中心注冊研究[7-9]。結果表明，不僅血糖升高（空腹血糖≥7.1mmol/L）的患者近期和遠期死亡率增加，血糖輕-中度降低（空腹血糖≤5.0mmol/L）的患者死亡率同樣升高，而空腹血糖5.1～7.0mmol/L的患者死亡率最低，空腹血糖與死亡危險之間的關系呈U型曲線。這一現象不僅存在于非糖尿病患者，也存在于糖尿病患者，不同治療方式（單純藥物治療、介入治療和冠狀動脈旁路移植術）的患者同樣表現出這一規(guī)律。該研究結果提示我們，不僅需要關注高血糖，也要關注低血糖，甚至是輕-中度血糖下降（≤5.0mmol/L）也有可能導致預后惡化。GIK導致嚴重低血糖的現象屢有報道[10-13]。本研究表明，應用GIK雖然未導致嚴重低血糖，但有14.0%的對照組患者血糖水平≤5.0mmol/L，而單純應用葡萄糖的患者未出現類似現象。因此我們提出如下假說：低血糖是導致GIK療效不確切的可能機制之一。由于本研究樣本量較小，結果可能有一定的偏倚等不足，尚不能得出確切結論，有待大規(guī)模隨機對照試驗進一步證實。

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