潛陽解毒通絡(luò)飲通過PPAR-γ途徑抑制炎癥因子表達(dá)從而對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠炎癥機(jī)制干預(yù)的研究

靳取 鄧悅 常立萍

近期研究發(fā)現(xiàn)，炎癥在高血壓的發(fā)生中扮演了一個(gè)重要的角色［1］。Toll 樣受體4 可參與人體中多種炎癥過程［2］，促進(jìn)人體血清中超敏C 反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，HS-CRP)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor -a，TNF-a)、白介素1β(interleukin-lβ，IL-1β)等炎癥因子的過多表達(dá)，引發(fā)炎癥反應(yīng)［3］，最終導(dǎo)致高血壓病的發(fā)生。比格列酮是噻唑烷二酮類藥物(thiazo-lid inediones，TZD)，為一類新型的人工合成的過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferators activated receptors，PPAR-γ)激動(dòng)劑，除了通過改善胰島素抵抗(insulin resistance，IR)而發(fā)揮降糖作用以外，更可以降低血壓［4］。本實(shí)驗(yàn)從中醫(yī)角度入手，采用潛陽解毒通絡(luò)飲對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)進(jìn)行治療觀察，與陽性藥纈沙坦和比格列酮作對(duì)比，通過ELISA 法和RTPCR 等方法檢測(cè)大鼠血清和心臟組織中炎癥因子的表達(dá)，來驗(yàn)證潛陽解毒通絡(luò)飲在治療高血壓病中醫(yī)證候中“風(fēng)痰瘀絡(luò)”證型的作用與療效。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

健康雄性12 周齡原發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats，SHR)71 只，魏-凱二世大鼠(Wistar-Kyoto rats，WKY)10 只(北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，許可證號(hào):SCXK(京)2012-0001)。潛陽組后因打斗死亡3 只。

1.2 主要試劑與藥物

大鼠血清因子HS-CRP、TNF-a、IL-1β 的ELISA試劑盒，購(gòu)于安迪(上海)生物科技有限公司［R＆D Systems (Minneapolis，MN，USA)］。

潛陽解毒通絡(luò)飲:夏枯草25 g、石決明25 g、萊菔子15 g、黃連15 g、丹皮25 g、澤瀉15 g、丹參15 g、地龍15 g、牛膝25 g(0.389 g/ml)。潛陽組藥物:夏枯草25 g、石決明25 g、地龍15 g(0.144 g/ml)。解毒組藥物:萊菔子15 g、澤瀉15 g、丹參15 g、黃連15 g(0.133 g/ml)。通絡(luò)組藥物:丹皮25 g、丹參15 g、地龍15 g、牛膝25 g(0.178 g/ml)。纈沙坦:80 mg/粒(0.4 g/ml)。吡咯列酮:30 mg/粒(0.3 g/ml)。

將上藥用清水浸泡30 分鐘，6～8 倍水煮2 次，每次煎1.5 小時(shí)，待將至常溫后取汁，4℃冷藏。

1.3 主要儀器和設(shè)備

酶標(biāo)儀(美國(guó)寶特Bio-Tek ELX800 全自動(dòng)酶標(biāo)儀)，大鼠尾動(dòng)脈無創(chuàng)測(cè)量?jī)xCoda20208(美國(guó)Kent scientific corporation)，RT-PCR 儀(GT9612)(北京百泰克生物技術(shù)有限公司)，紫外分析儀(ZF1-II)(上海嘉鵬科技有限公司)，凝膠成像儀［伯樂生命醫(yī)學(xué)產(chǎn)品(上海)有限公司，Bio-Rad Laboratiories，USA］。

1.4 動(dòng)物分組

將SHR 隨機(jī)分為潛陽組、解毒組、通絡(luò)組、全方組、纈沙坦組、吡格列酮組、SHR 空白對(duì)照組及正常血壓對(duì)照組，適應(yīng)性喂養(yǎng)1 周，自由飲水，室溫(20 ±2)℃，高脂飼料。生藥量分別為:潛陽組0.22 g/kg(0.8 ml/天)、解毒組0.15 g/kg(0.65 ml/天)、通絡(luò)組0.27 g/kg(0.9 ml/天)、全方組0.58 g/kg(1.95 ml/天)、纈沙坦組0.00027 g/kg(0.16 ml/天)、吡格列酮組0.0001 g/kg(0.1 ml/天)，SHR 對(duì)照組及空白對(duì)照組每日給予生理鹽水，計(jì)量與全方組相同0.58 g/kg(1.95 ml/天)。分別于藥前及給藥后2、4、6、8 周時(shí)采用大鼠尾動(dòng)脈無創(chuàng)血壓測(cè)量?jī)xCoda20208測(cè)量大鼠安靜清醒狀態(tài)下尾動(dòng)脈收縮壓(SBP)，測(cè)量時(shí)間固定于測(cè)量日早上9∶00～12∶00。每只鼠連續(xù)測(cè)量SBP 3 次，間隔1～2 分鐘，取平均值。

1.5 標(biāo)本采集

喂養(yǎng)8 周后，給予25%的烏拉坦腹腔注射，麻醉后經(jīng)腹主動(dòng)脈取血4 ml，加入無任何處理的試管中，4℃，3000 r/min 離心10 分鐘，取血清-80℃保存，用于炎性因子水平的檢測(cè);經(jīng)腹主動(dòng)脈取血后，立即打開胸腔，迅速取出心臟，冰生理鹽水沖洗后，垂直于左心室長(zhǎng)軸切取左室中部組織，經(jīng)液氮速凍后置-80℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

采用大鼠血清因子ELISA 試劑盒測(cè)各組標(biāo)本血清中HS-CRP、TNF-a、IL-1β 的濃度。

RT-PCR 法監(jiān)測(cè)大鼠心肌組織中TNF-a、TLR4及PPAR-γ 的mRNA 的表達(dá)。全方組、解毒組、潛陽組、通絡(luò)組、沙坦組、列酮組、SHR 組及Control 組在高脂飼料喂養(yǎng)8 周后處死，取心肌組織，用SimplyP總RNA 提取試劑盒提取上述組織的總RNA，測(cè)定純度并定量后采用BioRT cDNA 第一鏈合成試劑盒使用說明書合成第一鏈cDNA，于(北京百泰克生物技術(shù)有限公司GT9612)PCR 儀行RT-PCR 反應(yīng)。目的基因TNF-a，F(xiàn)orward Primer:5‘-TCTCAAAACTCGAGTGACAAG-3'，Reverse Primer:5'-AGTTGGTTGTCTTTGAGATCC-3'，產(chǎn)物長(zhǎng)度446 bp;TLR4 Forward Primer:5'-ATTTCTTGGCTTGATCAGTC-3'，Reverse Primer:5'-GGATGTCTCTATGCGATTG-3'，產(chǎn)物長(zhǎng)度280 bp;PPAR-γ Forward Primer:5'-TCAGGTTTGGGCGAATG-3'，Reverse Primer:5'-TTTGGTCAGCGGGAAGG-3'，擴(kuò)增產(chǎn)物長(zhǎng)度152 bp;β-actin內(nèi)參照物，F(xiàn)orward Primer:5'-CCCATCTATGAGGGTTAC-3'，Reverse Primer:5'-TCACGCACGATTTCC-3'，特異性擴(kuò)增片段為143 bp。反應(yīng)條件為:94℃預(yù)變性3 分鐘;94℃變性30 秒，52℃退火30 秒，72℃延伸60 秒，72℃最后延伸5 分鐘，共30 個(gè)循環(huán)。反應(yīng)結(jié)束，由凝膠成像儀(Bio-Rad Laboratiories，USA)進(jìn)行拍照后，用Alpha VIEW SA 分析軟件進(jìn)行分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。各組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以表示，采用單因素方差分析(one-way ANOVAS)，以P ＜0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以P ＜0.01 有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 大鼠尾動(dòng)脈收縮壓

治療前，各治療組間大鼠尾動(dòng)脈收縮壓經(jīng)單因素方差分析，F(xiàn)=1.024，P =0.422，P ＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療第8 周，各治療組間大鼠尾動(dòng)脈收縮壓經(jīng)單因素方差分析，F(xiàn)=2.352，P=0.032，P ＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)兩兩比較后發(fā)現(xiàn)，全方組與正常血壓對(duì)照組血壓差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。見表1。

表1 治療前、治療第8 周各組大鼠的尾動(dòng)脈收縮壓(±s)

表1 治療前、治療第8 周各組大鼠的尾動(dòng)脈收縮壓(±s)

注:與正常血壓對(duì)照組相比，aP ＜0.05，bP ＜0.01

組別n第1 周血壓(mmHg) 第8 周血壓(mmHg)全方組11179.0 ±11.84135.7 ±23.80 b解毒組10181.7 ±18.05147.2 ±22.12a潛陽組7182.6 ±20.64142.0 ±13.96a通絡(luò)組10177.4 ±11.95135.6 ±31.25b沙坦組10174.9 ±12.19136.1 ±8.57b列酮組10182.4 ±14.59142.7 ±13.32b SHR 空白對(duì)照組 10183.7 ±13.01165.3 ±7.48正常血壓對(duì)照組 1094.2 ±14.6188.7 ±13.22 b

2.2 ELISA 法測(cè)各組大鼠血清中hs-CRP、IL-1β、TNF-a 的濃度

經(jīng)全方組治療的大鼠，血清中IL-1β 濃度低于其他治療組，經(jīng)單因素方差分析，F(xiàn) =10.051，P =0.001，P ＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)兩兩比較后發(fā)現(xiàn)，全方組與正常血壓對(duì)照組有的IL-1β 濃度有顯著性差異(P ＜0.05);TNF-a 濃度低于其他治療組，經(jīng)單因素方差分析，F(xiàn) =3.569，P =0.017，P ＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)兩兩比較后發(fā)現(xiàn)，全方組與正常血壓對(duì)照組有的TNF-a 濃度有極顯著性差異(P ＜0.01);hs-CRP 濃度低于其他治療組和對(duì)照組，經(jīng)單因素方差分析，F(xiàn)=2.381，P =0.071，P ＞0.05，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全方組在與普通組相比，有不同程度的顯著性降低 hs-CRP、TNF-a 及 IL-1β 的表達(dá)(P ＜0.05，P ＜0.01)，見表2。

表2 各組大鼠血清中hs-CRP、TNF-a、IL-1β 的濃度(±s)

表2 各組大鼠血清中hs-CRP、TNF-a、IL-1β 的濃度(±s)

注:與普通組相比，aP ＜0.05，bP ＜0.01

組別nhs-CRP(ng/ml)TNF-a(ng/ml)IL-1β(pg/ml)全方組113.58 ×10 -4 ±0.095 ×10 -9 b77.81 ×10 -4 ±4.564 ×10 -9 b0.54 ×10 -4 ±0.023 ×10-12 a解毒組104.32 ×10 -4 ±0.076 ×10 -985.72 ×10 -4 ±4.479 ×10 -9 b0.45 ×10 -4 ±0.055 ×10 -12 a潛陽組74.08 ×10 -4 ±0.163 ×10 -9126.45 ×10 -4 ±11.049 ×10 -9 b0.49 ×10 -4 ±0.036 ×10 -12 b通絡(luò)組104.40 ×10 -4 ±0.289 ×10 -9 a121.79 ×10 -4 ±2.650 ×10 -90.64 ×10 -4 ±0.047 ×10 -12沙坦組104.19 ×10 -4 ±0.142 ×10 -980.85 ×10 -4 ±4.481 ×10 -90.55 ×10 -4 ±0.011 ×10 -12列酮組104.24 ×10 -4 ±0.101 ×10 -993.42 ×10 -4 ±3.060 ×10 -9 b1.01 ×10 -4 ±0.192 ×10 -12 SHR 空白對(duì)照組104.40 ×10 -4 ±0.169 ×10 -9 a120.17 ×10 -4 ±11.410 ×10 -9 b0.91 ×10 -4 ±0.311 ×10 -12正常血壓對(duì)照組104.07 ×10 -4 ±0.243 ×10 -954.62 ×10 -4 ±15.843 ×10 -90.38 ×10 -4 ±0.050 ×10-12

2.3 RT-PCR 法測(cè)PPAR-γ、TNF-a 及TLR4 的mRNA 在大鼠心肌細(xì)胞中的表達(dá)

經(jīng)全方組治療的大鼠，與SHR 空白對(duì)照組及正常血壓對(duì)照組對(duì)比，可顯著降低TNF-a 及TLR4 在大鼠心肌組織中的表達(dá)(P ＜0.05)，增加PPAR-γ 在大鼠心肌組織中的表達(dá)(P ＜0.05)。在計(jì)算TNF-a 時(shí)，經(jīng)單因素方差分析，F(xiàn)=1.068，P=0.426，P ＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)兩兩比較后發(fā)現(xiàn)，全方組與正常血壓對(duì)照組有的TNF-a 濃度有極顯著性差異(P ＜0.01);在計(jì)算TLR4 時(shí)，經(jīng)單因素方差分析，F(xiàn) =2.157，P=0.096，P ＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)兩兩比較后發(fā)現(xiàn)，全方組與正常血壓對(duì)照組有的TLR4 濃度有顯著性差異(P ＜0.05);在計(jì)算PPAR-γ 時(shí)，經(jīng)單因素方差分析，F(xiàn)=1.339，P=0.296，P ＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)兩兩比較后發(fā)現(xiàn)，全方組與正常血壓對(duì)照組有的PPAR-γ濃度有極顯著性差異(P ＜0.01);見表3，圖1～3。

圖1 各組藥物對(duì)大鼠心肌細(xì)胞中PPAR-γmRNA表達(dá)的比較

圖2 各組藥物對(duì)大鼠心肌細(xì)胞中TNF-a mRNA表達(dá)的比較

圖3 各組藥物對(duì)大鼠心肌細(xì)胞中TRL4 mRNA表達(dá)的比較

表3 各組藥物對(duì)大鼠心肌細(xì)胞中PPAR-γ、TNF-a、TLR4 的mRNA 表達(dá)的比較(±s)

表3 各組藥物對(duì)大鼠心肌細(xì)胞中PPAR-γ、TNF-a、TLR4 的mRNA 表達(dá)的比較(±s)

注:與普通組組比，aP ＜0.05，bP ＜0.01

組別nPPAR-γ(u/ml)TNF-a(u/ml)TLR4(u/ml)全方組11122.38 ×10 -4 ±9.878 ×10 -4 b82.04 ×10 -4 ±13.751 ×10 -4 a123.99 ×10 -4 ±9.438 ×10-4 b解毒組1079.63 ×10 -4 ±6.609 ×10 -4 b121.59 ×10 -4 ±22.618 ×10 -4 b126.16 ×10 -4 ±25.352 ×10 -4 b潛陽組784.78 ×10 -4 ±5.186 ×10 -4 b89.04 ×10 -4 ±16.696 ×10 -4 b74.38 ×10 -4 ±4.993 ×10 -4 a通絡(luò)組1069.00 ×10 -4 ±7.034 ×10 -4 b113.90 ×10 -4 ±28.187 ×10 -4 b99.68 ×10 -4 ±2.283 ×10 -4 b沙坦組1076.50 ×10 -4 ±1.432 ×10 -4 b157.92 ×10 -4 ±18.089 ×10 -4 b136.90 ×10 -4 ±8.216 ×10 -4 b列酮組1071.69 ×10 -4 ±7.072 ×10 -4 b107.69 ×10 -4 ±14.737 ×10 -4 b70.30 ×10 -4 ±6.168 ×10 -4 b SHR 空白對(duì)照組1056.98 ×10 -4 ±6.243 ×10 -4141.64 ×10 -4 ±15.708 ×10 -4 b123.04 ×10 -4 ±11.059 ×10 -4正常血壓對(duì)照組1049.32 ×10 -4 ±8.756 ×10 -446.32 ×10 -4 ±4.209 ×10 -4 b102.81 ×10 -4 ±15.947 ×10-4

3 討論

高血壓病是危害人類健康的主要?dú)⑹?，糖尿病、心臟病、腦卒中都與血壓長(zhǎng)期升高有密切關(guān)系［5］。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子在高血壓的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中占有重要的作用［6］。而各類炎癥因子的上游基因TLR4 如何介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，現(xiàn)已成為研究熱點(diǎn)。已有研究表明，TLRs 與心血管疾病發(fā)生與發(fā)展有著緊密的聯(lián)系［7-8］。從TLRs 信號(hào)傳導(dǎo)通路入手，找出其重要節(jié)點(diǎn)加以阻斷，將成為控制炎癥反應(yīng)的重要手段，從而對(duì)由TLRs 信號(hào)通路激活導(dǎo)致的高血壓、心肌肥厚等疾病進(jìn)行有效的治療。近年來對(duì)TLRs 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究顯示:NF-κB 是TLR4 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)MyD88 途徑中重要的級(jí)聯(lián)信號(hào)因子之一。TLR4/NF-κB 被激活后，各種激活誘導(dǎo)物(如細(xì)胞因子TNF-α，IL-1β)作用于NF-κB，使得其表達(dá)增加，導(dǎo)致IL-1β、TNF-α 及hs-CRP 等炎癥因子表達(dá)增加，發(fā)生炎癥反應(yīng)，同時(shí)這些炎癥因子再作用于NF-κB，形成一個(gè)炎癥循環(huán)［9］?？梢哉f，致炎癥因子TNF-α、IL-1β 既是TLR4/NF-κB 信號(hào)通路活化的上游因素，又是TLR4/NF-κB 信號(hào)通路活化的產(chǎn)物，兩者相互作用，互為因果，形成炎癥因子網(wǎng)絡(luò)，使得高血壓病得以發(fā)生及發(fā)展。現(xiàn)已證實(shí)，吡格列酮作為人工合成的是噻唑烷二酮(TZD)藥物，可通過抗炎作用逆轉(zhuǎn)原發(fā)性高血壓左心室肥厚，可在臨床廣泛應(yīng)用于糖尿病合并高血壓患者。這給今后臨床在治療高血壓病提供了一個(gè)新的思路和選擇。

基于現(xiàn)代高血壓病的研究，各種機(jī)制導(dǎo)致的全身小動(dòng)脈血管收縮為引起高血壓的主要表現(xiàn)，中醫(yī)理論認(rèn)為高血壓屬絡(luò)?。?0-11］，屬本虛標(biāo)實(shí)，或虛實(shí)夾雜之病證。不同原因?qū)е碌拿}絡(luò)絀急(“陽亢”—絡(luò)風(fēng)內(nèi)動(dòng))為高血壓發(fā)病的基礎(chǔ)和主要機(jī)制，與現(xiàn)代生活方式不良密切相關(guān)，飲食不節(jié)，醇甘厚味(咸能入血)，滋生“痰濁”、“瘀血”為主要致病因素和病理變化，痰瘀互結(jié)，絡(luò)脈受損，氣血運(yùn)行受阻，致太過不及，“陽亢”而絡(luò)風(fēng)內(nèi)動(dòng)，而有“痰瘀阻絡(luò)，脈絡(luò)絀急”為主要致病機(jī)制。瘀血痰濁，郁腐成毒，熱毒化風(fēng)，日久導(dǎo)致“毒損心絡(luò)”，從而導(dǎo)致心臟發(fā)生肥厚重塑及心力衰竭。潛陽解毒通絡(luò)飲是基于“痰濁、血瘀、陽亢”的高血壓病理變化和“痰瘀阻絡(luò)、脈絡(luò)絀急、毒損心絡(luò)”的高血壓心肌肥厚病理機(jī)制而設(shè)，顯示出平穩(wěn)的降壓作用，與郭宇光［12］等研究結(jié)果基本相同。

本實(shí)驗(yàn)采用潛陽解毒通絡(luò)飲對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠進(jìn)行治療觀察，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn):(1)潛陽解毒通絡(luò)飲能夠有效降低原發(fā)性高血壓大鼠(SHR)的血壓，降壓趨勢(shì)與陽性對(duì)照組相類似，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。(2)潛陽解毒通絡(luò)飲能夠有效抑制SHR 大鼠血清中IL-1β、TNF-α 及hs-CRP 炎癥因子的表達(dá)(P ＜0.05)。提示潛陽解毒通絡(luò)飲可以從炎癥角度對(duì)高血壓進(jìn)行干預(yù)。(3)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，潛陽解毒通絡(luò)飲能夠顯著增加PPAR-γ 在原發(fā)性高血壓大鼠(SHR)心肌組織中的表達(dá)，同時(shí)抑制TLR4及TNF-α 在心肌組織中的表達(dá)(P ＜0.05)。中藥干預(yù)原發(fā)性高血壓大鼠(SHR)心肌組織中TLR4 及NF-κB 上游物質(zhì)TNF-α 的基因表達(dá)明顯降低，提示潛陽解毒通絡(luò)飲抑制了炎癥反應(yīng)中TLR4 及TNF-α的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制。

綜上，實(shí)驗(yàn)證明中藥潛陽解毒通絡(luò)飲通過作用于PPAR-γ 途徑介導(dǎo)抑制炎癥因子表達(dá)，是其主要作用機(jī)制之一。其詳細(xì)作用機(jī)制，尚待進(jìn)一步研究。

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