miRNA與腫瘤

翟曉曉

[摘要]miRNA是一族非編碼小RNA，具有極為重要的基因調(diào)控作用。miRNA 在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有癌基因和抑癌基因的功能，并且在不同的腫瘤當(dāng)中具有特異性的表達(dá)譜。下面就miRNA 的形成、與腫瘤的關(guān)系等作一綜述。

[關(guān)鍵詞] miRNA； 腫瘤

miRNA（microRNA）是存在于真核細(xì)胞當(dāng)中具有進(jìn)化保守性的一族非編碼小片段 RNA，為 18～24 bp 大小，通過與靶基因 mRNA 的堿基互補(bǔ)配對(duì)來影響mRNA 的穩(wěn)定性或抑制其翻譯，實(shí)現(xiàn)對(duì)蛋白表達(dá)的調(diào)控。mi RNA 是極為重要的一種基因調(diào)控物質(zhì)，調(diào)控大約 30%的人類基因的轉(zhuǎn)錄，控制著細(xì)胞的分化、增殖和程序性細(xì)胞死亡等多種重要生理過程。與多種疾病，特別是腫瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系[1]。

1 miRNA 的概述

當(dāng)前研究表明， miRNA基因由RNA聚合酶Ⅱ或聚合酶Ⅲ， 在細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄成初級(jí)轉(zhuǎn)錄物（pri-miRNA），后經(jīng)Drosha酶剪切形成約70nt的miRNA前體（pre-miRNA），在核輸出蛋白-5（exprotin-5）的作用下轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)中， 最后在切酶（dicer）作用下產(chǎn)生成熟的miRNA。成熟的miRNA與RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物（RNA induced silencing complex， RISC）結(jié)合， 通過與靶mRNA的特定序列互補(bǔ)或不完全互補(bǔ)結(jié)合，誘導(dǎo)靶mRNA剪切或者阻止其翻譯。miRNA基因具有前體折疊形成莖環(huán)或類似莖環(huán)的二級(jí)結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，以單拷貝、多拷貝或基因簇等多種形式存在于基因組中，而且絕大部分定位于基因間隔區(qū)，其轉(zhuǎn)錄獨(dú)立于其他基因，并不翻譯成蛋白質(zhì)，且在相近或多物種中具有保守性[2]。

2 微小 RNA 與腫瘤的關(guān)系

2.1與腫瘤相關(guān)的miRNA

miRNA的表達(dá)失調(diào)與多種腫瘤有關(guān)，目前認(rèn)為miRNA既可充當(dāng)腫瘤抑制基因又可作為致癌基因。近來一項(xiàng)研究顯示約有50%以上已闡明的人類miRNA位于腫瘤相關(guān)的染色體區(qū)域，包括染色體組脆性位點(diǎn)、染色體擴(kuò)增區(qū)、缺失區(qū)等，這表明miRNA可能參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。例如線蟲Iin-4的同系物mir-125b-1定位于染色體11q24的脆性位點(diǎn)，在乳腺癌、肺癌、卵巢癌和子宮頸癌的細(xì)胞亞群中表達(dá)缺失。Calin等的報(bào)道首次顯示miRNA可充當(dāng)腫瘤抑制基因，B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的患者常出現(xiàn)兩簇miRNA基因mir-15a和mir-16-1的表達(dá)缺失或下調(diào)。65%以上的CLL患者、50%的套細(xì)胞淋巴瘤患者、！16%一40%的多發(fā)性骨髓瘤和60%的前列腺癌患者均出現(xiàn)13ql4部位的缺失。另外有研究顯示，miRNA表達(dá)下調(diào)與腫瘤形成關(guān)系密切。例如結(jié)腸癌中miR-143和miR-145的表達(dá)水平顯著降低。然而，miR-143和miR-145作為腫瘤抑制基因的作用并非專屬于結(jié)腸組織，在乳腺癌、前列腺癌、子宮癌、淋巴瘤等多種腫瘤細(xì)胞系中其表達(dá)量也明顯下調(diào)。要證明此類miRNA是對(duì)腫瘤形成產(chǎn)生直接作用還是僅僅在腫瘤中的表達(dá)受到特定的調(diào)節(jié)尚需更深入的研究[3]。

2.2 miRNA表達(dá)譜有助于腫瘤的診斷

Northern印跡分析和miRNA微陣列可用來確定人類miRNA基因表達(dá)的組織特異性"在特定器官中觀察到的獨(dú)特的miRNA表達(dá)譜，證明了發(fā)育過程中miRNA對(duì)干細(xì)胞維持和指導(dǎo)細(xì)胞分化具有重要作用。研究人員現(xiàn)開始使用miRNA表達(dá)譜對(duì)腫瘤進(jìn)行分子分類，并且確定可預(yù)測(cè)預(yù)后良好的miRNA分子靶標(biāo)。由于miRNA芯片技術(shù)日益成熟且具有高通量、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)，2004年起被廣泛地應(yīng)用于miRNA表達(dá)水平的檢測(cè)"，Lu等研究發(fā)現(xiàn)，只包括200個(gè)左右miRNA的表達(dá)譜就可以對(duì)人類腫瘤進(jìn)行準(zhǔn)確的分類[4]。

2.3未來的miRNA療法

miRNA具有重要的腫瘤抑制基因功能，因此可能對(duì)腫瘤的基因治療產(chǎn)生重大影響。通過對(duì)腫瘤與正常組織的miRNA表達(dá)水平進(jìn)行比較，進(jìn)行大規(guī)模的miRNA表達(dá)掃描，有助于鑒定新的腫瘤相關(guān)miRNA"采用與cheng等類似的實(shí)驗(yàn)方法對(duì)miRNA進(jìn)行功能掃描，以確定那些能特異性調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡的miRNA基因。不久的將來，針對(duì)致癌性miRNA的合成型反義寡聚核營(yíng)酸，即抗miRNA寡聚核普酸（AMO）有望用于臨床，從而有效地滅活具有促癌作用的miRNA的臨床上可以通過持續(xù)地給予2-O-甲基化或者閉鎖性核普酸等修飾的反義寡聚核昔酸使miRNA失活，這些修飾使得寡核普酸更穩(wěn)定，毒性更低，體內(nèi)半衰期更長(zhǎng)[5]。

3 展望

同一個(gè)miRNA分子在不同的組織中可能發(fā)揮截然不同的作用， miRNA的表達(dá)水平及活性受到多種因素的影響，從miRNA分子的合成、剪切、出核，到發(fā)揮作用時(shí)的其他輔助因子，以及RNA的二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)等。所以，miRNA對(duì)基因的調(diào)節(jié)作用是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。在細(xì)胞整體水平研究miRNA的功能，以及由miRNA表達(dá)水平變化引起的總的基因表達(dá)譜的變化，要比研究單一的miRNA與其作用的靶基因之間的線性關(guān)系更為重要。需要學(xué)者們提出新的研究思路，從而使miRNA更好的應(yīng)用于研究腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及治療的研究。

參考文獻(xiàn)

[1]康春生，尤永平，蒲佩玉.miRNA在惡性腫瘤診斷與治療中的進(jìn)展[s].中國(guó)神經(jīng)腫瘤雜志，2007，5（2）：138一141.

[2]王謹(jǐn)，楊慧玲.微小RNA與腫瘤[s].國(guó)際內(nèi)科學(xué)雜志，2007，34（3）：131一134.

[3]高寧.微小RNA與腫瘤[J].國(guó)際口腔醫(yī)學(xué)雜志，2008， 35（5）；562-564.

[4]陳樺，王小琦，梁瓊.微小RNA與癌癥的診斷、治療及轉(zhuǎn)移[J].蘭州大學(xué)學(xué)報(bào)2009， 35（4）；82-86.

[5]趙曉鴻，赫婕.微小RNA與腫瘤[J].中華腫瘤防治雜志2010，17（7）：547-550.