艾司西酞普蘭治療精神分裂癥后抑郁癥的臨床效果和安全性的Meta分析

康書森　史詠鑫

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價艾司西酞普蘭治療精神分裂癥后抑郁癥的臨床效果和安全性，為臨床用藥提供指導(dǎo)。 方法 利用網(wǎng)絡(luò)檢索中國知網(wǎng)（China national knowledge infrastructure）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane圖書館，搜集通過艾司西酞普蘭治療精神分裂癥后抑郁癥的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT），提取符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床資料，用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊 5.0版偏倚風(fēng)險評價工具進行評價，采用 Rev Man 5.3 統(tǒng)計軟件進行 Meta 分析。 結(jié)果 共納入17項RCT，合計1253例患者。Meta分析結(jié)果顯示，艾司西酞普蘭治療精神分裂癥后抑郁與傳統(tǒng)治療效果相比，不能提升治療效果有效率[OR=1.44，95%CI（0.87，2.40），P=0.16]。但相較傳統(tǒng)治療效果，艾司西酞普蘭患者HAMD評分下降更為明顯。 結(jié)論 數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果表明艾司西酞普蘭治療精神分裂癥后抑郁癥的臨床效果和安全性均較好，但與傳統(tǒng)治療方式相比沒有顯著提升。

[關(guān)鍵詞] 艾司西酞普蘭;精神分裂癥后抑郁癥;系統(tǒng)評價;隨機對照試驗;安全性

[中圖分類號] R749.3;R749.4? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）28-0016-06

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of escitalopram in the treatment of post-schizophrenia depression， and to provide guidance for clinical use. Methods Controlled clinical trials（RCT） of escitalopramin treating post-schizophrenia depression were collected by using the Internet to search China National Knowledge Infrastructure， Weipu Chinese Science and Technology Journal Database， WanFang， China Biomedical Literature Database， PubMed， Cochrane Library. Clinical data that met the criteriawere extracted. The Cochrane System Evaluator's Manual Version 5.0 bias risk assessment tool was used for evaluation. And Meta-analysis was performed by Rev Man 5.3 statistical software. Results A total of 17 RCTs were included， totaling 1253 patients. Meta-analysis showed that Aspirin's treatment of post-schizophrenia depression is not as effective as traditional treatment [OR=1.44， 95%CI（0.87， 2.40）， P=0.16]. However， compared with the traditional treatment effect， the reduction of HAMD score in patients with escitalopramwas more obvious. Conclusion The statistical results show that escitalopram in the treatment of post-schizophrenia depression has good clinical efficacy and safety， but it has no significant improvement compared with the traditional treatment.

[Key words] Escitalopram; Post-schizophrenia depression; Systematic review; Randomized controlled trial; Safety

在過去的三十年中，世界范圍內(nèi)抑郁癥發(fā)病率劇增，但我國對抑郁癥的防治還處于落后階段，地級市以上的較大型醫(yī)院對抑郁癥的識別率尚不足20%[1];與此同時，抑郁癥的發(fā)病逐漸出現(xiàn)低齡化趨勢，波及大學(xué)生、中學(xué)生甚至是小學(xué)生群體。而精神分裂癥的諸多環(huán)節(jié)均可能成為抑郁癥的危險因素，如長期使用精神類藥物、反復(fù)發(fā)作的病癥對患者帶來的心理影響以及社會心理壓力等。美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第四版（DSW-Ⅳ）將這種情況命名為精神分裂癥的精神病后抑郁障礙。這類患者殘留精神分裂癥的部分癥狀，同時表現(xiàn)出抑郁癥狀，如情緒低落、郁悶、傷感、不開心、自卑、悲觀、絕望，并具有更高的自傷自殺傾向，抑郁造成精神分裂癥患者自殺高于普通人群20倍，幾乎1/10的精神分裂癥患者能自殺成功[2]，因此這類患者需要及早發(fā)現(xiàn)并予以積極干預(yù)。本文基于系統(tǒng)分析的方法對藥物艾司西酞普蘭治療精神分裂癥后抑郁癥的臨床效果進行Meta分析，以為臨床用藥提供有效的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻的檢索與錄入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 錄入研究的實驗方法? 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）。

1.1.2 錄入研究的實驗對象? 所研究的患者診斷符合《國際疾病分類第10版》（ICD-10）或者《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（CCMD-3），并且經(jīng)精神科醫(yī)生評估，精神分裂癥狀已基本消失、自我認知能力基本恢復(fù)，并已出現(xiàn)了輕度或以上的抑郁癥狀，漢密爾頓抑郁量表（HAMD）17項評分均大于17分，無用藥禁忌證，不限定性別和年齡。

1.1.3 干預(yù)措施? 對照組患者采取常規(guī)精神分裂癥后抑郁癥治療方案（包含利培酮治療、杜洛西汀治療、馬普提林治療、帕羅西汀治療等方案），實驗組在對照組患者基礎(chǔ)上加以艾司西酞普蘭治療或單純使用艾司西酞普蘭治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)? 有效率：以漢密爾頓抑郁量表（HAMD）17項、PANSS量表以及BPRS量表的指標(biāo)對對照組與實驗組患者的治療效果進行評價，臨床療效以HAMD減分率分為4 級：≥75%為痊愈，50%～74%為顯著進步，25%～49%為進步，<25%為無效。

1.1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)? 與本項研究主題不相符的文獻;被不同數(shù)據(jù)庫收錄的重復(fù)文獻;綜述類文獻;基礎(chǔ)科學(xué)類文獻;指南。

1.2檢索方案

檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、China Biology Medicinedisc（CBMdisc）、PubMed醫(yī)學(xué)文獻檢索系統(tǒng)、Cochrane臨床對照試驗數(shù)據(jù)庫。文獻刊登時間均設(shè)定為從建庫至2019年4月25日。檢索語種設(shè)定為中文、英文。中文檢索詞包括“艾司西酞普蘭”“精神分裂癥后抑郁”。英文檢索詞包括“Escitalopram”“Schizophrenic”“Depression”。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

要求兩位研究者獨立地進行資料提取過程，出現(xiàn)不一致情況由兩位研究者討論直至達成一致結(jié)果，對文獻質(zhì)量的評價參考Jadad量表評分。

1.4偏倚性分析

研究者使用Review Manager 5.3統(tǒng)計軟件生成漏斗圖，以所生成的漏斗圖對稱性為評價是否存在發(fā)表偏倚的指標(biāo)，并對其原因進行分析。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

研究者使用Review Manage 5.3 軟件對所提取的數(shù)據(jù)進行Meta分析。以O(shè)R值或MD值（95%CI）作為連續(xù)變量或分類變量的合并效應(yīng)量。采用χ2檢驗結(jié)合I2對納入研究進行異質(zhì)性檢驗。若研究同質(zhì)（P>0.1，I2<50%），說明各項研究之間異質(zhì)性較低，可采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并;若研究異質(zhì)（P<0.1，I2>50%），可采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的文獻基本信息

篩選文獻的過程：首次檢索共發(fā)現(xiàn)文獻112篇，經(jīng)剔除重復(fù)文獻后剩余61篇，剔除不相關(guān)文獻后剩余26篇，最后經(jīng)全文閱讀共納入文獻17篇[3-19]。文獻篩選流程見圖1，所納入文獻的基本信息見表1。

2.2 納入文獻質(zhì)量評價結(jié)果

在本項研究所納入的17篇文獻中，有3篇文獻[8，16，19]使用隨機數(shù)字表法進行隨機分組，1篇文獻[9]采用區(qū)域隨機化分組，1篇文獻[4]按照治療方法分組，剩余文獻僅提及隨機分組，未具體闡述隨機分組方法。17篇文獻的結(jié)局指標(biāo)均完整，但均未對分配隱藏、盲法進行明確闡述。研究者采用Jadad量表進行評分，見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率? 11項研究報道艾司西酞普蘭治療精神分裂癥后抑郁的有效率[4-7，10-14，17，19]，根據(jù)干預(yù)措施類型，分為亞組A[10，12-14，17]、亞組B[4-7，11，19]。

其中亞組A中各項研究的實驗組干預(yù)措施均是在對照組治療措施基礎(chǔ)上加以艾司西酞普蘭，各項研究之間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)較?。↖2=21%），固定效應(yīng)模型分析顯示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.50，95%CI（1.47， 4.26），P=0.0007]。見圖2。說明艾司西酞普蘭與利培酮以及奧氮平等傳統(tǒng)藥物合用時，有提升治療效應(yīng)的作用。

其中亞組B中各項研究的實驗組干預(yù)措施均為獨立于對照組的治療措施，各項研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.98，I2=0%），固定效應(yīng)模型分析提示差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.44，95%CI（0.87，2.40），P=0.16]。見圖3。說明與基礎(chǔ)治療方式、杜洛西汀治療、馬普替林治療、帕羅西汀治療、弗西汀等傳統(tǒng)治療方式相比，艾司西酞普蘭不具有更優(yōu)的治療效果。

2.3.2 HAMD評分? 16項研究（除李斌2014外）均對患者進行了HAMD 17項評分，同樣根據(jù)干預(yù)措施類型分為亞組C[10，12，14，17，18]以及亞組D[3-9，11，14，15，19]。

在亞組C中，但各組之間異質(zhì)性較高（I2=90%），故采取隨機效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MDⅣ=-3.74，95%CI（-5.60，-1.88），P<0.0001]。見圖4。說明艾斯西酞普蘭與利培酮以及奧氮平等傳統(tǒng)藥物合用時，有提升治療效應(yīng)的作用。

在亞組D中，但各組之間異質(zhì)性較低（I2=24%），故采取固定效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MDⅣ=-0.61，95%CI（-0.96，-0.26），P=0.0006]。見圖5。說明與基礎(chǔ)治療方式、杜洛西汀治療、馬普替林治療、西酞普蘭治療、帕羅西汀治療等傳統(tǒng)治療方式相比，艾司西酞普蘭具有更優(yōu)的治療效果。

2.4 偏倚分析

合并效應(yīng)量包含有效率、HAMD評分，使用Review Manager 5.3統(tǒng)計軟件對各項研究發(fā)表偏倚進行定性診斷，通過漏斗圖的對稱性對各試驗的發(fā)表性偏倚進行分析[20]?？梢奙eta分析漏斗圖對稱性較低，發(fā)表偏倚較高。見圖6～9。

3 討論

抑郁是精神分裂癥患者常見的伴發(fā)癥狀之一，經(jīng)相關(guān)醫(yī)學(xué)證實，高達25%的急性期精神分裂癥患者會繼發(fā)抑郁癥，尤其是多次因精神分裂癥住院的患者患病率更高[21]。近年來，臨床上針對伴抑郁癥狀的精神分裂患者的治療主要還是采用利培酮、奧氮平、齊拉西酮、艾司西酞普蘭等藥物治療[22]。且精神分裂癥后抑郁的治療要求抗精神病類藥物與抗抑郁藥物同用，這就要求所用藥物間的相互作用小、互不影響在體內(nèi)的代謝過程。而艾司西酞普蘭能夠滿足上述需求。

抑郁癥的發(fā)生可能與體內(nèi)5-羥色胺（5-HT）再攝取有關(guān)，SSRIs類藥物能夠增強5-HT遞質(zhì)傳遞、阻斷5-HT再攝取泵、使5-HT受體脫敏增加，通過增強5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)來有效抑制5-HT的再攝取，以達到抗抑郁癥的目的。艾司西酞普蘭是西酞普蘭的S型對映體，是SSRIs類藥物中抑制性最高的種類。

作為一種新型的抗精神病藥物，艾司西酞普蘭能夠有效抑制轉(zhuǎn)運體對5-羥色胺的轉(zhuǎn)運能力，通過減少中樞神經(jīng)元細胞突觸前膜對5-羥色胺的再攝取，提高突觸間隙5-羥色胺的濃度，可增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺的神經(jīng)功能，進而改善患者意志減退、焦慮、抑郁等癥狀，使精神分裂癥的陰性癥狀得到明顯改善。已有研究表明，對精神分裂癥伴抑郁癥狀患者采取齊拉西酮聯(lián)合艾司西酞普蘭治療的臨床效果較佳，可改善患者的陰性癥狀。

本研究系統(tǒng)評價17篇文獻，總計患者1253例，Meta分析結(jié)果顯示艾司西酞普蘭治療精神分裂癥后抑郁障礙有一定療效，與部分傳統(tǒng)藥物聯(lián)用能起到更好的治療效果，雖相比傳統(tǒng)藥物，艾司西酞普蘭治療結(jié)果HAMD評分更低，說明其療效略優(yōu)于部分傳統(tǒng)治療方式，其中包含基礎(chǔ)治療方式、杜洛西汀治療、馬普替林治療、西酞普蘭治療、帕羅西汀治療等，但評分提高程度并未改善有效率。

本研究的局限性為納入文獻均為中文文獻，且所納入文獻質(zhì)量均低，在納入的17篇文獻中僅有6篇對具體的分配方法進行說明，剩余的11篇文獻均未對所用的分配方法進行說明，所納入17篇文獻均未對實驗干預(yù)措施實施細節(jié)進行說明。這要求我們展開具有更加嚴(yán)謹(jǐn)精確、應(yīng)用正確的分組方法、分配隱藏、雙盲等特征的高質(zhì)量隨機對照試驗。綜上所述，艾司西酞普蘭能夠有效治療精神分裂癥后抑郁障礙，可改善精神分裂癥后抑郁患者的抑郁狀態(tài)，不良反應(yīng)輕微，具有較高的安全性。

綜上，在臨床指導(dǎo)方面，可選用艾司西酞普蘭作為精神分裂癥后抑郁患者在服用其他抗抑郁藥物出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)不能繼續(xù)服藥或治療效果不佳時的代替用藥，亦可與其他治療精神分裂癥后抑郁的藥物聯(lián)合用藥以提升治療效果。

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（收稿日期：2019-05-23）