腎病綜合征的抗凝治療

韓香等

腎小球疾病因免疫炎癥損傷或代謝異常，常常導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷、活化，進(jìn)而引起血小板活化和凝血-纖溶平衡紊亂。而腎病綜合征狀態(tài)下，伴隨大量尿蛋白導(dǎo)致的抗凝因子丟失，以及低蛋白血癥刺激肝臟凝血因子增多，都將加重凝血-纖溶平衡紊亂，產(chǎn)生凝血亢進(jìn)狀態(tài)，不僅引發(fā)血栓、栓塞性疾病，加重腎臟組織缺血，而且凝血酶可直接促進(jìn)腎臟細(xì)胞增殖，上調(diào)炎癥因子的表達(dá)，參與腎臟生理病理變化。因此，抗凝治療作為腎病綜合征的重要輔助治療，不但可以防治腎病綜合征患者的血栓栓塞性疾病，而且更重要的是可以減輕腎臟病變，降低蛋白尿，保護(hù)腎臟。血栓是腎病綜合征最常見的并發(fā)癥。常見于靜脈血栓栓塞癥（VTE）、深靜脈血栓（DVP）、肺栓塞（PE）。其中50%DVP患者有無癥狀PE，而80%PE患者有DVP。NS合并腎靜脈血栓（RVT）21.4%，肺栓塞14%，膜性腎病并發(fā)RVT 30%～45%。

腎變病綜合征是指由多種病因引起的，以腎小球基膜通透性增加伴腎小球濾過率降低等腎小球病變?yōu)橹鞯囊唤M綜合征臨床具有四大特點(diǎn)：①大量蛋白尿超過3.5g/日，可有脂質(zhì)尿；②低白蛋白血癥血清白蛋白<30g/L；③高脂血癥；④水腫根據(jù)不同病因和病理將本征分為3類：即原發(fā)性腎病綜合征先天性腎病綜合征、繼發(fā)性腎病綜合征。腎病綜合征典型表現(xiàn)為大量蛋白尿、水腫伴或不伴有高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為大量蛋白尿和低蛋白血癥。大量蛋白尿是腎小球疾病的特征，在腎血管疾病或腎小管間質(zhì)疾病中出現(xiàn)如此大量的蛋白尿較為少見。由于低蛋白血癥、高脂血癥和水腫都是大量蛋白尿的后果，因此認(rèn)為，診斷的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)以大量蛋白尿為主。

腎病綜合征患者凝血亢進(jìn)的機(jī)制

免疫炎癥損傷或代謝異常引起腎組織病變的同時誘發(fā)凝血活化。免疫炎癥引起補(bǔ)體活化，內(nèi)皮細(xì)胞損傷或剝離，導(dǎo)致腎小球基底膜破壞，膠原暴露，結(jié)合、激活凝血因子Ⅻ，啟動內(nèi)源性凝血途徑，而且免疫炎癥引起的腎小球內(nèi)T淋巴細(xì)胞浸潤，可活化單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、釋放凝血活化因子，啟動外源性凝血途徑。損傷的內(nèi)皮細(xì)胞一方面主導(dǎo)炎癥細(xì)胞向組織損傷和感染部位聚集，加重炎癥反應(yīng)，另一方面分泌血小板活化因子，促進(jìn)血小板黏附和聚集，抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，使內(nèi)皮細(xì)胞脫落喪失抗凝作用，分泌PAI-1抑制纖溶系統(tǒng)活化，從而導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)。

腎病綜合征狀態(tài)加重凝血狀態(tài)：腎病綜合征狀態(tài)下，伴隨大量尿蛋白丟失，抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和蛋白S等抗凝因子喪失，低蛋白血癥刺激肝臟合成脂蛋白，纖維蛋白和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ等凝血因子的增多，加重腎病綜合征患者凝血過程活化，加重凝血亢進(jìn)過程。

腎病綜合征患者常用抗凝藥物的作用機(jī)制

華法林為香豆素類口服抗凝藥，它可阻斷維生素K環(huán)氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)檩p醌形式，致使這些凝血因子的羧化作用產(chǎn)生障礙，導(dǎo)致產(chǎn)生無凝血活性的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子前體，從而抑制血液凝固。用藥期間應(yīng)定時測定凝血酶原時間保持25～30秒。

潘生丁具有抗血栓形成作用，它可抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集，高濃度時（50μg/ml）可抑制血小板的釋放反應(yīng)，并能增強(qiáng)前列腺E1的抗血栓作用，但往往因較嚴(yán)重的頭暈頭痛，使患者在未用到足量藥前就不得不減量或停藥。因此，有人提議為避免上述不良反應(yīng)，潘生丁的初劑量25～50mg，以后逐漸增加75～100mg。

肝素作為抗凝血酶Ⅲ的的輔助因子，能增強(qiáng)凝血酶Ⅲ與凝血酶，活化型凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa和激肽釋放酶結(jié)合，抑制其活性，在肝素的存在下，凝血酶Ⅲ和Ⅶa結(jié)合，抑制組織因子/Ⅶa復(fù)合物的形成，低分子肝素僅具有抗凝血酶Ⅲ的結(jié)合點(diǎn)，抑制凝血因子Ⅹa活性，從而阻斷凝血酶的生成，阻斷凝血過程，但不具有凝血酶的結(jié)合點(diǎn)，不能增強(qiáng)凝血酶Ⅲ對凝血酶直接抑制作用，使用后者出血的風(fēng)險較普通肝素明顯減少。

肝素和低分子肝素除具有抗凝作用外，還具有抗炎作用、抑制免疫復(fù)合物介導(dǎo)疾病的作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、擴(kuò)張血管和降低血壓、影響脂質(zhì)代謝；此外還具有補(bǔ)充腎小球基底膜陰離子電荷，減少尿蛋白以及利尿作用，對腎病綜合征有治療作用。

腎病綜合征抗凝治療的目的和時機(jī)

腎病綜合征抗凝治療的目的：①抑制腎病綜合征患者凝血活化，減輕凝血酶引發(fā)的細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腎組織損傷、纖維化；②補(bǔ)充腎小球基底膜陰離子電荷，減少尿蛋白；③抑制腎小球微血栓形成，改善腎組織缺血；④抑制深靜脈血栓形成，減輕腎小球內(nèi)壓；⑤防止肺栓塞等血栓性疾病。

腎病綜合征抗凝治療的適應(yīng)證：①活動期腎病綜合征，特別是合并急性腎衰的患者；②病理診斷為急進(jìn)性腎小球腎炎、膜增生性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球腎炎、IgA腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化、狼瘡性腎炎、溶血尿毒綜合征、妊娠高血壓綜合征；③腎臟病理診斷中出現(xiàn)新月體形成、腎小球囊粘連、毛細(xì)血管內(nèi)微血栓形成的患者；④實(shí)驗室檢查：低補(bǔ)體血癥、活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值縮短，或尿，血D-二聚體水平升高的患者。

腎病綜合征抗凝治療的時機(jī)：①凝血亢進(jìn)是伴隨腎病綜合征發(fā)病就出現(xiàn)病理生理過程，加重腎組織損傷，促進(jìn)疾病的進(jìn)展，因此抗凝治療在腎臟損傷時就應(yīng)該開始實(shí)施。②血清白蛋白≤20g/L狀態(tài)下，提示腎病綜合征病情嚴(yán)重，尿蛋白大量丟失，凝血酶Ⅲ抗凝因子喪失過多，血中纖維蛋白原和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ等凝血因子明顯增多，具有較強(qiáng)血栓栓塞性疾病發(fā)生的風(fēng)險，此時抗凝治療對于腎組織損傷，已經(jīng)為時已晚。③無論是肝素還是低分子肝素的抗凝作用都依賴凝血酶Ⅲ的存在，只有血清凝血酶Ⅲ≥50%時肝素或低分子肝素才有較強(qiáng)的抗凝作用。當(dāng)血清白蛋白≤20g/L，說明血清白蛋白丟失過多，血清濃度降低50%，而凝血酶Ⅲ的分子量和血清相似，說明凝血酶Ⅲ也降至50%，此時，肝素或低分子肝素的抗凝作用都將明顯下降，達(dá)不到有效的抗凝療效。

因此，基于以上原因腎病綜合征患者的抗凝治療應(yīng)早期實(shí)施。此外，因腎病綜合征患者個體狀態(tài)差異，應(yīng)制定個體化的抗凝治療方案。