“振興中醫(yī)”系列報道之六：科學(xué)認(rèn)識中藥毒性，制定標(biāo)準(zhǔn)迫在眉睫

人物介紹：

葉祖光

中藥藥理專家，首席研究員、博士生導(dǎo)師，政府特殊津貼專家。曾任中國中醫(yī)研究院中藥研究所中藥藥理室副主任、中藥復(fù)方新藥開發(fā)國家工程研究中心主任。現(xiàn)任中國中醫(yī)研究院中藥研究所首席研究員，兼任世界中醫(yī)藥聯(lián)合會中藥新型給藥系統(tǒng)專業(yè)委員會會長、藥品管理與中藥知識產(chǎn)權(quán)保護專業(yè)委員會主任委員、中國中醫(yī)藥信息雜志主編。幾十年來一直從事中藥藥理毒理學(xué)研究工作，其中包括國家發(fā)明二等獎的抗瘧新藥青蒿素的研發(fā)，以及中藥抗腫瘤、抗炎免疫、降血糖和心腦血管等藥效學(xué)研究工作。同時，多年來一直從事中藥新藥和保健品的研發(fā)工作。

胡素敏

北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院方藥系教授，碩士研究生導(dǎo)師，兼任中華中醫(yī)藥學(xué)會中藥基礎(chǔ)理論分會副秘書長，北京植物學(xué)會常務(wù)理事，中國空間科學(xué)學(xué)會空間生命專業(yè)委員會會員，國際骨礦協(xié)會會員。長期從事中藥基礎(chǔ)理論、臨床應(yīng)用、中藥藥理學(xué)等方面的教學(xué)、科研及臨床工作。2000年獲中國科學(xué)院王寬誠博士后獎勵基金，2006年入選教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計劃和北京市科技新星計劃（A）類。并受邀赴多個國家進行學(xué)術(shù)交流與訪問。

近年來，中藥因在境外頻頻被檢出重金屬超標(biāo)或含有毒成分，引發(fā)大眾不安；一些有著悠久歷史的中華老字號藥廠頻繁遭遇“質(zhì)量門”，中藥中的有毒物質(zhì)究竟是“治病”還是“致命”？中醫(yī)與西醫(yī)對藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)定有何不同？傳統(tǒng)中藥是否需要用西藥的標(biāo)準(zhǔn)評價？帶著這些問題，本刊記者采訪了中藥藥理專家、中國中醫(yī)研究院中藥研究所首席研究員葉祖光和北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授胡素敏。

釋毒，古今中醫(yī)各不同

“毒”有廣義狹義之分

境外市場發(fā)現(xiàn)超標(biāo)“毒”中藥近年來屢見不鮮，經(jīng)媒體報道后在國內(nèi)形成軒然大波。香港衛(wèi)生署發(fā)布公告稱，一批同仁堂健體五補丸被檢測出汞含量超標(biāo)，另外兩款產(chǎn)品牛黃千金散及小兒至寶丸的朱砂成分含量超標(biāo)；在此之前，華潤三九集團生產(chǎn)的治療偏頭疼的中藥正天丸，在英國被檢出其中的烏頭草可能對心臟或者神經(jīng)系統(tǒng)有毒性；漢森制藥旗下拳頭產(chǎn)品四磨湯被曝出含致癌物檳榔

按照國外的標(biāo)準(zhǔn)，這些中藥中的有毒物質(zhì)是否會對人體產(chǎn)生危害，是民眾普遍關(guān)心的問題。“所謂中藥的毒性，可以有三種不同的理解。”胡素敏向記者開門見山地說明。

其一，“毒”即藥：早在周代“毒”與“藥”不分，混稱“毒藥”。直至明代仍有一些醫(yī)家謂毒即藥。

其二，“毒”指藥物的偏性：泛指藥性的強弱、剛?cè)?、急緩。古人認(rèn)為，中藥之所以能夠治病，是利用中藥具有的偏性來祛邪扶正，糾正機體氣血陰陽之偏頗，以使之恢復(fù)平衡，從而達到治愈疾病的目的。

其三，“毒”專指毒副作用：有些藥物性質(zhì)強烈，作用峻猛，使用后容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，以致造成對人體的不良影響和損害。與前者廣義之“毒”相對而言，這種不良反應(yīng)屬狹義的“毒”性?，F(xiàn)行2010年版《中華人民共和國藥典》（簡稱《中國藥典》）（一部）收載中藥材616個品種，其所記載的有毒中藥分級仍然依據(jù)歷代本草經(jīng)驗，分為有大毒、有毒、有小毒3個層次，共計80多種。

現(xiàn)代中醫(yī)藥學(xué)理論認(rèn)為，毒性是藥物對機體所產(chǎn)生的嚴(yán)重不良影響及損害，是用以反映藥物安全性的一種性能。毒性反應(yīng)會造成臟腑組織損傷，引起功能障礙，使機體發(fā)生病理變化，甚至死亡。現(xiàn)普遍認(rèn)為：毒藥是指毒性及藥理作用強、安全范圍?。ㄖ委熈颗c中毒量或致死量接近）、應(yīng)用不當(dāng)甚至正常用法用量情況下容易發(fā)生毒性反應(yīng)的中藥?，F(xiàn)代中藥毒性完整的概念還應(yīng)包括急性、亞急性毒性、慢性毒性和特殊毒性如致癌、致突變、致畸胎、成癮等。

藥與毒對立統(tǒng)一

“藥”與“毒”是對立統(tǒng)一的。毒藥既有對人體不利的一面，也有治療疾病的一面。現(xiàn)代藥理研究表明，中藥的有毒物質(zhì)可分為兩種情況：一是有毒成分為非有效成分，如半夏、白果、蒼耳子等都含有無治療作用的有毒成分，把它們?nèi)サ艨梢苑乐怪卸?；二是有毒成分便是有效成分，即以其毒性來治療疾病，如川烏、草烏、雪上一枝蒿等烏頭類藥物，其烏頭類生物堿有劇毒；馬錢子的番木鱉堿、巴豆中的巴豆油等既是有毒成分，也是有效成分，如將其去掉則藥效喪失，若使用生藥又會引起中毒，只有降低其有毒物質(zhì)的含量以減少毒性，保持一定的藥效。

解毒，中藥的毒性是可控的

事實上，只要是藥品都存在著不良反應(yīng)，當(dāng)然中藥不良反應(yīng)率遠低于西藥。2012年，國家食品藥品監(jiān)督管理局統(tǒng)計顯示，西藥不良反應(yīng)率為81.6%，而中藥不良反應(yīng)率僅為17.1%。

中藥的毒性是相對的、整體的，比西藥更可控些。從中藥的應(yīng)用途徑上來看，品種、炮制、制劑、配伍、辨證用藥等都可以控制藥物的毒性。

炮制和復(fù)方配伍可以解毒

“在解毒的方法上，我國中醫(yī)藥的先賢們?yōu)榇俗鞒隽撕艽蟮呢暙I，這對世界的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)來說也是一筆寶貴的財富，直到今天，我們還在沿用很多傳統(tǒng)中醫(yī)藥的減毒理論和方法。”作為一名研究幾十年中藥的專家來說，葉祖光對博大精深的傳統(tǒng)中醫(yī)理論深感自豪。

“平時我們?nèi)メt(yī)院開的飲片，都是按照中醫(yī)理論炮制加工過的。其中目的之一就是為了使中藥藥材毒性降低或緩和些，例如半夏是我國中藥寶庫中的一種重要藥材，有良好的化痰止吐作用，但生半夏毒品性較大，對口腔、喉頭、消化道粘膜均可引起強烈的刺激作用，經(jīng)過炮制后形成的姜半夏，其毒性就大幅度下降，而功效不減，所以通過炮制可以達到減毒的目的?！?/p>

此外，我國中藥通常是復(fù)方使用，一方面通過君臣佐使（出處《神農(nóng)本草經(jīng)》，原指君主、臣僚、僚佐、使者四種人分別起著不同的作用，后指中藥處方中的各味藥的不同作用）的配伍，使藥方達到最佳治療效果，另一方面通過七情配伍（出處《神農(nóng)本草經(jīng)》，其序例云“藥有單行者，有相須者，有相使者，有相畏者，有相惡者，有相反者，有相殺者。凡此七情，合和視之”）中的相殺相畏降低配方中某些藥物的毒性。例如附子，其有效成分烏頭堿具有強心、抗炎鎮(zhèn)痛等作用，可用來治療骨性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾患，但這些烏頭堿毒性較強，中醫(yī)臨床在使用該藥時，一般都是要通過炮制方法制備成飲片，從而達到減毒的目的；此外在處方中常常配伍甘草、黃芪等中藥，進一步拮抗附子的毒性，且不破壞其強心、抗炎鎮(zhèn)痛等藥效學(xué)的作用，達到配伍減毒存效的目的?！?/p>

辨證用藥防止中毒

中藥和西藥一樣，作為藥品必然存在毒副作用和不良反應(yīng)。為什么西藥毒性問題更多，而中藥毒性近年來卻常常弄得滿城風(fēng)雨呢？有一種原因是人們普遍認(rèn)為中藥是純天然的、無毒或者是毒性小的。這其實是對中醫(yī)藥的一種誤解。

明朝《景岳全書》中有云：“熱者有熱毒，寒者有寒毒，若用之不當(dāng)，凡能病患者，無非毒也。即如家常茶飯，本皆養(yǎng)人之正味，其或過用誤用，亦能毒人，而況以偏味偏性之藥乎？但毒有大小，用有權(quán)宜，此不可不察耳。” 此外中藥古訓(xùn)“是藥三分毒”，“有病，病受之，無病，體受之”，“中病即止”，這些理論都在強調(diào)中藥要對癥下藥，辨證施治。

胡素敏對因亂用藥物引發(fā)的中毒事件而使中藥本身遭受不白之冤頗感遺憾。上個世紀(jì)90年代至本世紀(jì)初，由于外國人不懂中醫(yī)藥、不按中醫(yī)理論辨證施治，一些人服用含廣防己的減肥丸導(dǎo)致嚴(yán)重腎病，還有因服用含關(guān)木通的草藥茶治療濕疹導(dǎo)致晚期腎衰竭。而廣防己、關(guān)木通含有共同的致病成分馬兜鈴酸。一些西方國家媒體借機大肆炒作，最終多達70余種中藥材遭到株連，釀成了“馬兜鈴酸腎病事件”，一度將“誤用中草藥致人死亡”的輿論推向高潮。在我國也有些患者把含關(guān)木通的龍膽瀉肝丸當(dāng)成日常的保健品，一上火就吃上幾個月，結(jié)果也出現(xiàn)了不可逆的腎衰。為此，2003年4月，國家藥品監(jiān)督管理局取消了關(guān)木通的藥用標(biāo)準(zhǔn)，用不含馬兜鈴酸的木通科木通替換關(guān)木通。

“很多人因為抱著中藥是無毒的理念，看到各種各樣養(yǎng)生的欄目，認(rèn)為自己就是半個醫(yī)生了，自己給自己開藥。對于患者，即便是非處方藥（OTC）的中成藥，也應(yīng)該在醫(yī)師指導(dǎo)下應(yīng)用。目前的藥店嚴(yán)格來說也應(yīng)該有專業(yè)的藥劑師指導(dǎo)患者服藥?！睂τ谝蚬芾眢w制上造成使用中藥中毒的疏漏，胡素敏提出建議。

研毒，毒性研究需更深入

結(jié)合中藥特點研究毒性

自“九五”至今，國家有關(guān)部門非常重視和支持中藥安全性方面的評價研究，國家科技部、國家中醫(yī)藥管理局、國家自然科學(xué)基金委等部門還把中藥毒性的評價以及相關(guān)研究作為重點項目支持，解決了一些困擾臨床合理安全用藥等問題。

“國家在這方面花費了大量的人力、物力和財力，例如為了確保中藥安全性評價研究工作中檢測實驗出來的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠，穩(wěn)定、具有權(quán)威性，中藥新藥臨床前安全性評價研究工作都要求在國家認(rèn)證的GLP中心進行?！比~祖光從事過多年中藥毒理研究，對此深有體會。隨著研究的深入，我國對中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也會越來越高，越來越科學(xué)，而且更加符合中醫(yī)藥特點。

當(dāng)然，對我國藥典收載的80余種有毒中藥，目前我們還沒有進行全面系統(tǒng)的研究。葉祖光解釋說，這是我們今后努力研究的方向。但與絕大多數(shù)西藥為單一化合物組成不同，中藥制劑常是由多種中藥組成的復(fù)方，即使單味中藥，也是由多種成分組成，其有效成分和毒性成分可能是完全不同的兩種化合物。中藥實質(zhì)上是多種成分共同起作用，聯(lián)合作用于多個靶器官和“靶點”。這一特點使中藥安全性評價研究工作及其結(jié)果的分析，既有特殊性，又有較大的難度。

對于這一個點，胡素敏提議：“充分利用國際通用的毒性研究方法和技術(shù)平臺，結(jié)合中藥特點和中醫(yī)理論，建立符合中藥自身特點的中藥毒性研究基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫和技術(shù)平臺顯得尤為重要?！?/p>

不良反應(yīng)需明確

中藥毒性是中藥某些成分在機體外因素（如炮制、配伍等）和特定機體狀態(tài)下產(chǎn)生的藥效作用之外的其他效應(yīng)，因此研究應(yīng)建立特定條件下的毒性評價，并以此為依據(jù)進行增效減毒研究，最大限度地發(fā)揮中藥在特定條件下的藥效，減少毒性發(fā)生，進而提高中藥使用的安全性。

“比如說，現(xiàn)在我們已經(jīng)明確朱砂具有清心安神的作用，最適合心火亢盛，但若使用不當(dāng)，如煎、煅、烹、熏，使其游離汞、氧化汞析出，經(jīng)胃腸道、呼吸道和皮膚吸收，或超量、或長期使用則可造成汞中毒。但在什么情況下能降到什么程度、適用哪些病癥和人群，如果再做更深入細(xì)致的研究可能更有說服力；而在發(fā)育不完全的小孩子的感冒藥中，如果不加這味藥或服用其他藥物是否也可以康復(fù)，都是值得研究的，盡管其含量并沒有超出《中國藥典》之規(guī)定。此外，對于某一種中成藥的含量，每一種成分的有效性，公眾并不明確，目前中藥說明書中不良反應(yīng)僅以‘尚不明確四字帶過的中藥的確不在少數(shù)，而‘不能久服的久到底是多久？如果能夠提高藥物不良反應(yīng)透明度，將可能出現(xiàn)的情況一一列明，反而會讓醫(yī)患以及市場對該產(chǎn)品更有信心。因此，需要通過實驗和臨床研究，進行收益與風(fēng)險的評估，再來進行藥物的配伍?！焙孛翎槍τ浾咛岢龅闹兴幷f明書的含糊問題解釋說。但據(jù)記者了解，要更改藥品說明書上的文字并非易事，涉及眾多部門，單靠一方難以改變這種現(xiàn)狀。

產(chǎn)學(xué)研三方需合力

對于中藥安全性問題，葉祖光提出，首先應(yīng)該是相關(guān)管理部門、科研人員和企業(yè)三股力量，相互溝通，互相支持，形成合力。此外，還應(yīng)加強與媒體溝通，通過媒體讓公眾對中醫(yī)藥形成科學(xué)客觀的認(rèn)識。第二，不能把中醫(yī)藥安全性研究搞成“爛尾工程”，相關(guān)管理部門應(yīng)多組織攻關(guān)，把安全性問題逐個說清楚，得出一個明確結(jié)論。最后，針對目前國際上提倡的“毒性的早期發(fā)現(xiàn)”，建議企業(yè)和科研人員做到產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合，重視研發(fā)新藥的同時，注重中藥安全性研究，以降低給患者帶來的用藥風(fēng)險。

標(biāo)準(zhǔn)，是否要按西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)來評價？

在中醫(yī)理論下建立中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究對象主要是藥材和成方制劑。而近年來，重金屬超標(biāo)已成為出口藥物存在較多的問題之一。可是通常經(jīng)過國內(nèi)檢測，重金屬并未超標(biāo)。其中重要的一點是中西藥的檢測標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一造成的，那么中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，特別是含毒成分是否一定要按西藥安全標(biāo)準(zhǔn)來評價呢？

對于中藥中的重金屬超標(biāo)問題，葉祖光說，一般來講有以下幾個原因：一是外源性污染，它是生產(chǎn)環(huán)境造成以及中藥材種植環(huán)境和土壤等外界因素所引起的重金屬超標(biāo)，國內(nèi)外制定的相關(guān)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)是非常嚴(yán)格的；第二是制劑的重金屬來源于藥物本身，換言之，制劑中的重金屬是治療成分而不是外界的污染物，不加區(qū)別地將外源性重金屬和用于治療目的的重金屬混為一談，對我們來說顯然是不公平的；第三是檢測方法不同導(dǎo)致的評價標(biāo)準(zhǔn)的差異，很多國家和地區(qū)，包括香港、東南亞國家、日本在內(nèi)，對于中藥重金屬的限量標(biāo)準(zhǔn)，采用的是食品標(biāo)準(zhǔn)，特別是在歐美國家，并不承認(rèn)中藥是藥。比如說朱砂里含有的通常是硫化汞，通過實驗證實，這種形態(tài)的汞絕大多數(shù)會隨著人體的糞便排出體外，只要嚴(yán)格按照《中國藥典》規(guī)定科學(xué)使用，就可揚長避短，趨利避害。而國外對中藥采取溶解消化法，將上述不溶于水且不被胃腸道吸收的硫化汞統(tǒng)統(tǒng)都進行檢測，這樣就夸大了朱砂中的重金屬含量。中藥應(yīng)當(dāng)由有資格的中醫(yī)醫(yī)生，按照中醫(yī)藥理論指導(dǎo)患者服用。

“不能單純孤立地來看中藥的毒性。中藥的毒性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如果脫離了中醫(yī)整體的理論框架，就會走進死胡同?！焙孛粽J(rèn)為，“標(biāo)準(zhǔn)就意味著市場，與世界接軌就是用人家的標(biāo)準(zhǔn)來約束自己。按西藥標(biāo)準(zhǔn)和思路來研究發(fā)展中藥，將南轅北轍，這對于中藥也可能是一場災(zāi)難。在基因工程藥物標(biāo)準(zhǔn)已呈多樣性，強調(diào)藥物作用同工及個體化治療的今天，我們難道還要拾化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)成分單一之牙慧？中國是中藥大國，種植、出產(chǎn)的中藥量最多，又有如此豐富的理論體系和臨床經(jīng)驗，應(yīng)當(dāng)依據(jù)中醫(yī)藥的理論體系重點研究建立適合中藥特點的安全性評價方法及其質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。”

中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要吸取現(xiàn)代科學(xué)研究方法

中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)既要體現(xiàn)中醫(yī)特色，同時也要積極引進毒理學(xué)先進技術(shù)和手段。“中藥成分復(fù)雜不應(yīng)成為中藥標(biāo)準(zhǔn)不可操作的理由，有效成分不應(yīng)成為中藥唯一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?！焙孛敉瑫r強調(diào)。

英、美等國的做法體現(xiàn)的是他們對藥物的謹(jǐn)慎態(tài)度，無可指責(zé)。中藥是應(yīng)該有自己的標(biāo)準(zhǔn)，但是不承認(rèn)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)也是不可取的。實際上，藥監(jiān)部門在審批中成藥的時候，都要求作有效化學(xué)成分和指標(biāo)成分的鑒定和檢測。

“考察一切藥物價值歸根結(jié)底是療效和安全性，是效益和風(fēng)險的評價和平衡，例如，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院張亭棟教授了解到在黑龍江林甸縣民主公社有民間醫(yī)生用含有砒霜、輕粉、蟾蜍等毒物配制驗方治療癌癥，效果不錯。經(jīng)進一步研究，他和科研人員發(fā)明的用三氧化二砷注射液治療急性早幼白血病取得了治愈率超過90%的療效。盡管砒霜是有名的毒性藥物，而且毒性很大，卻能給白血病患者帶來福音，它給患者帶來的益處遠遠大于其所造成的風(fēng)險。張亭棟因而獲得葛蘭素史克（GSK）中國研發(fā)中心生命科學(xué)杰出成就獎，美國也于2000年正式批準(zhǔn)了治療白血病的砷制劑上市銷售。這說明只要你的科學(xué)實證足夠嚴(yán)謹(jǐn)，國內(nèi)外都會認(rèn)可的?！比~祖光對中藥提出了更高的要求：在目前西藥標(biāo)準(zhǔn)占據(jù)主流的情況下，中藥想進入國際市場，除了有自己的標(biāo)準(zhǔn)，還必須考慮符合輸入國的標(biāo)準(zhǔn)。如果科學(xué)性很強、實驗依據(jù)充足，就應(yīng)該能夠經(jīng)得起各種各樣的“檢驗”。

“毒理學(xué)研究需要大量驗證工作，所需投入的資金巨大，大多數(shù)企業(yè)負(fù)擔(dān)不起。當(dāng)然，隨著我國國力的提高，綜合實力的加強，以及在中醫(yī)藥方面更科學(xué)的研究，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)今后也許會成為世界上具有話語權(quán)的標(biāo)準(zhǔn)，盡管道路還很漫長?！焙孛魧Υ思挠韬裢?。