綠色合成2—氯—4—氨基吡啶工藝研究

李全良　王筠　李書靜

摘要：以2-氯吡啶為原料，采用“一鍋法”經(jīng)N-氧化、綠色硝化、還原得2-氯-4-氨基吡啶。在硝化過程中，最佳的工藝條件為：濃硝酸和硝酸鉀為硝化劑，120 ℃條件下反應(yīng)3 h，產(chǎn)率為81.3%。通過熔點(diǎn)測(cè)試、紅外分析、MS、元素分析等手段對(duì)合成的化合物表征分析，結(jié)果表明所得的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。

關(guān)鍵詞：綠色硝化；中間體；2-氯-4-氨基吡啶；合成

中圖分類號(hào)：TQ451 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：0439-8114（2013）07-1571-03

吡啶類衍生物在醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、添加劑等產(chǎn)品的生產(chǎn)中是不可缺少的重要中間體[1，2]，其下游產(chǎn)品往往生物活性更高、毒性更低、持效期長(zhǎng)、在自然環(huán)境中容易降解、具有良好的環(huán)境相容性，符合農(nóng)藥的發(fā)展要求和趨勢(shì)。近年來，人們?cè)诟鞣N含吡啶基團(tuán)分子中引入其他基團(tuán)進(jìn)行衍生生產(chǎn)吡啶衍生物，或者用吡啶基團(tuán)替代已有分子結(jié)構(gòu)中含苯環(huán)或其他雜環(huán)的得到了廣泛研究，發(fā)展更加迅猛。含吡啶基團(tuán)的農(nóng)藥不僅有高效的殺蟲劑、除草劑，而且還開發(fā)出了高效殺菌劑，逐漸形成一大類特有的農(nóng)藥系列[3]。

2-氯-4-氨基吡啶可以用作醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體，它可以促進(jìn)合成植物生長(zhǎng)N-（2-氯-4-吡啶基）脲類調(diào)節(jié)劑；它也是合成KT-30[IUPAC名稱為1-（2-氯-4-吡啶基）-3-苯基脲]的關(guān)鍵物質(zhì)。合成2-氯-4-氨基吡啶方法很多[4]，這些方法都有自身的缺點(diǎn)：產(chǎn)率低、硝化產(chǎn)生的廢酸多、污染環(huán)境、產(chǎn)物難以分離、純度較差等，因此尋找一條高效的合成路線是研究的一個(gè)重點(diǎn)。本試驗(yàn)采取“一鍋法”思路，即以2-氯吡啶為原料，經(jīng)過N-氧化、綠色硝化、還原三步合成2-氯-4-氨基吡啶，并對(duì)每步工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化，得到了較合適的工藝條件，通過熔點(diǎn)測(cè)試、紅外、薄層色譜、元素分析、MS等手段對(duì)合成的中間產(chǎn)物以及最終化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。

1 材料與方法

1.1 合成路線

1.2 儀器與試劑

X-6A顯微熔點(diǎn)儀（上海精密儀器有限公司）；VarioEL Ⅲ型元素分析儀（德國(guó)Elementer 公司）；Thermo scientific ITQ 1100氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀；ZF-7三用紫外分析儀（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）。

2-氯吡啶（99%工業(yè)級(jí)）、30%H2O2、KNO3、95%發(fā)煙HNO3、丙酮、冰乙酸、CHCl3、Na2CO3、石油醚、鐵粉、無水MgSO4和苯均為化學(xué)純。

1.3 產(chǎn)物的合成

1.3.1 2-氯吡啶-N-氧化物（Ⅰ）的合成 在250 mL三頸瓶中加入5.7 g（0.05 mo1）2-氯吡啶、4.3 mL（0.075 mol）冰乙酸，加熱到80 ℃時(shí)緩慢滴加18.4 mL（0.175 mol）30%H2O2，滴畢后于80 ℃保溫?cái)嚢璺磻?yīng)3 h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，減壓蒸餾，得橙紅色產(chǎn)物Ⅰ6.25 g，產(chǎn)率為96.5%。產(chǎn)物無須純化，直接進(jìn)入下一步反應(yīng)。

1.3.2 2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物（Ⅱ）的合成 用冰浴將濃縮液冷至2～3 ℃，邊攪拌邊加入到20 mL硝酸鉀和硝酸混合液中，滴完之后，慢慢升溫至120 ℃，保溫?cái)嚢? h。薄層色譜（TLC）跟蹤至反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)混合物冷卻至10 ℃，倒入適量的冰水混合物中，用Na2CO3中和，過濾除去生成的鹽，濾液用CHCl3萃取，萃取液蒸干后，用酒精進(jìn)行重結(jié)晶，得淡黃色2-氯-4-硝基吡啶-N-氧化物產(chǎn)品7.05 g，產(chǎn)率81.3%，m.p 152～154 ℃[5]。

IR（KBr）v/cm：3 109、3 070、3 026、1 593、1 518、1 458、1 279、737；MS（ESn）m/z：176、160、145、130、114、78、63、50；元素分析：理論值，C-36.47、H-1.82、N-17.21；實(shí)測(cè)值，C-36.42、H-1.85、N-17.23。

1.3.3 2-氯-4-氨基吡啶（Ⅲ）的合成 在100 mL三頸瓶中加入1.75 g（0.01 mo1）Ⅱ、12.3 mL（0.21 mo1）冰乙酸，1.66 g（0.03 mo1）鐵粉，用水浴緩慢加熱至90 ℃，繼續(xù)反應(yīng)1 h，薄層色譜（TLC）跟蹤至反應(yīng)完成，冷卻，用Na2CO3溶液中和反應(yīng)至pH為7，然后用CHCl3萃取，合并有機(jī)相后，用無水MgSO4干燥，減壓回收CHCl3，得淺棕色粗產(chǎn)物，然后用氯仿-乙醇重結(jié)晶，得1.17 g淡黃色針狀晶體Ⅲ，產(chǎn)率86.7%，m.p 90～93 ℃[5]。

IR（KBr）v/cm-1：3 425、3 321、3 149、1 600、

1 417、1 254、1 279、737；MS（ESn）m/z：130、114、78、52；元素分析：理論值，C-46.69、H-3.89、N-21.88；實(shí)測(cè)值，C-46.38、H-3.81、N-21.93。

2 結(jié)果與分析

2.1 反應(yīng)溫度對(duì)Ⅰ轉(zhuǎn)化率的影響

在n（2-氯吡啶）∶n（30%H2O2）=1.0∶3.5的情況下，考察不同反應(yīng)溫度對(duì)氮氧化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。

由表1可知，原料轉(zhuǎn)化率隨著反應(yīng)溫度的不同會(huì)發(fā)生較大的變化。當(dāng)反應(yīng)溫度比較低時(shí)，氮氧化反應(yīng)很難激發(fā)，反應(yīng)幾乎不能進(jìn)行。隨著反應(yīng)溫度的升高，轉(zhuǎn)化率逐漸提高，當(dāng)溫度為80℃時(shí)，轉(zhuǎn)化率最大，達(dá)到99.5%。由于H2O2是一個(gè)熱敏性物質(zhì)，如果反應(yīng)溫度進(jìn)一步提升，H2O2就會(huì)加速分解，因此，收率隨著溫度進(jìn)一步升高而降低，并且反應(yīng)溫度過高時(shí)，反應(yīng)過于激烈，不利于反應(yīng)的控制，故反應(yīng)溫度選擇80 ℃為宜。

2.2 不同因素對(duì)化合物Ⅱ合成的影響

2.2.1 “一鍋法”對(duì)Ⅱ收率的影響 本試驗(yàn)中采用“一鍋法”合成產(chǎn)物Ⅱ，對(duì)第一步的產(chǎn)物不進(jìn)行進(jìn)一步分離和提純，直接進(jìn)入下一步硝化反應(yīng)，該過程可省去濃縮、萃取、鹽酸提取、再進(jìn)行硝化等中間處理過程，減少了在后處理過程中造成的中間產(chǎn)物損失，相對(duì)提高了收率。

2.2.2 硝化反應(yīng)溫度對(duì)Ⅱ收率的影響 硝化反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度較低時(shí)，硝解液所產(chǎn)生的硝酸根陽(yáng)離子NO2+濃度較低，硝化反應(yīng)難以有效進(jìn)行，致使反應(yīng)的產(chǎn)率過低。隨著反應(yīng)溫度的升高，溶液中產(chǎn)生的NO2+增多，硝化生成的產(chǎn)物Ⅱ增加。但在反應(yīng)過程中，溫度太高，硝酸分解速率加劇，溶液因硝酸的分解產(chǎn)生大量的水，導(dǎo)致硝酸的濃度降低，硝化能力下降；同時(shí)，由于反應(yīng)的溫度過高，易發(fā)生沖料現(xiàn)象，造成危險(xiǎn)。在硝酸鉀和硝酸作硝化劑的條件下、反應(yīng)時(shí)間3 h時(shí)，考察不同溫度對(duì)Ⅱ收率的影響，結(jié)果見表2。

由表2可知，硝化反應(yīng)溫度是影響產(chǎn)物收率的重要因素，反應(yīng)溫度在較低的情況下，反應(yīng)速度比較慢，原料反應(yīng)不完全，隨著溫度的上升，產(chǎn)率隨之上升，當(dāng)達(dá)到120 ℃時(shí)，產(chǎn)率達(dá)到最大，為81.3%，與參考文獻(xiàn)[5]接近，并且大大減少了廢酸的處理量，與原工藝相比更加環(huán)保、綠色。溫度繼續(xù)升高，收率下降，副產(chǎn)物升高。

2.3 不同因素對(duì)化合物Ⅲ合成的影響

2.3.1 電解質(zhì)種類對(duì)Ⅲ收率的影響 產(chǎn)物Ⅱ的還原可以采用多種方法，由于鐵粉還原具有較為廣泛的運(yùn)用性，反應(yīng)可以在不同的電解質(zhì)中進(jìn)行，如：氯化銨水溶液、稀鹽酸、甲酸和冰乙酸等介質(zhì)。從產(chǎn)品成本角度考慮，本試驗(yàn)選用鐵粉進(jìn)行還原，并以稀鹽酸、冰乙酸和氯化銨水溶液進(jìn)行了對(duì)比試驗(yàn)，結(jié)果見表3。

由表3可知，電解質(zhì)采用鹽酸時(shí)，雖然收率較高，但產(chǎn)品的熔程卻隨之變長(zhǎng)，純度下降；而采用氯化銨時(shí)，雖熔程較短，但收率低，綜合考慮選用冰乙酸為電解質(zhì)。

2.3.2 鐵粉用量對(duì)Ⅲ收率的影響 鐵粉在反應(yīng)中起還原作用，但是鐵粉的量要適當(dāng)，因?yàn)楫?dāng)鐵粉的量過多時(shí)在下一步處理的副產(chǎn)物很多，整個(gè)反應(yīng)不經(jīng)濟(jì)；鐵粉過少使反應(yīng)不完全，反應(yīng)產(chǎn)率降低。鐵粉還原中鐵粉與原料的理論比是2.25∶1.00，在此基礎(chǔ)上改變它們的比值，在1.75 g（0.01mol）Ⅱ、12.0 mL（0.21 mol）冰乙酸并回流，反應(yīng)時(shí)間為1 h的條件下，考察鐵粉用量對(duì)Ⅲ收率的影響，結(jié)果見表4。

由表4可見，當(dāng)n（Ⅱ）∶n（鐵粉）=1.00∶3.00時(shí)，收率最大，達(dá)86.7%，再增大鐵粉的用量，產(chǎn)率幾乎不再發(fā)生變化，從反應(yīng)的經(jīng)濟(jì)性考慮，應(yīng)選反應(yīng)物料比為n（Ⅱ）∶n（鐵粉）=1.00∶3.00。

3 小結(jié)與討論

以2-氯吡啶為起始原料，經(jīng)“一鍋法”制得2-氯吡啶-N-氧化物，再經(jīng)還原制得2-氯-4-氨基吡啶；利用硝酸和硝酸鉀作硝化劑，可以得到與原工藝接近的產(chǎn)率，并且廢酸處理量減少，更加環(huán)保、綠色；利用熔點(diǎn)測(cè)試、紅外分析、MS、元素分析等手段對(duì)合成的化合物表征，驗(yàn)證了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)正確。

參考文獻(xiàn)：

[1] 王艷紅，黃玉東，宋元軍，等.2，6-二氨基-3，5-二硝基吡啶的制備及表征[J].化學(xué)與粘合，2009，31（5）：4-6.

[2] 江鎮(zhèn)海.吡啶類化合物在農(nóng)藥中的應(yīng)用前景看好[J].精細(xì)化工原料及中間體，2011，12（7）：11-12.

[3] 方永勤，蔣彬峰.農(nóng)藥中間體2-溴-4-氨基吡啶的合成研究[J].安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，2009，37（11）：4861-4863.

[4] YAMAUCHI T，NISHIMURA F，AKAO K，et al. Beckmann rearrangement of 4-pyridyl ketone oximes[J]. Chem Express，1990，5（10）：737-740.

[5] 王亞樓，劉旭桃.2-氯-4-氨基吡啶的合成[J].江蘇化工，1994， 22（3）：15-16.