亞低溫技術在心臟驟停后綜合征腦保護治療中的應用

秦克秀??王天辰??張泓

[摘要] 心臟驟停患者自主循環(huán)恢復后易產生廣泛的組織器官損傷，亞低溫（32～34℃）治療能改善預后和使患者獲益。臨床上可以選用降溫毯、冷液體快速靜脈輸注、自粘型水凝膠包被、血管內冷卻降溫、冰敷冰帽等多種措施使體溫降低。一般認為在心肺復蘇后0.5～0.6 h內開始降溫是一個合適的“亞低溫治療時間窗”，低溫時間l2～24 h，然后緩慢（0.25～0.5℃/h）復溫到36.5℃。寒戰(zhàn)、肺部感染、低血壓、心律失常、血小板減少是低溫治療過程中常見的不良反應。

[關鍵詞] 心臟驟停后綜合征；亞低溫技術；應用；不良反應

[中圖分類號] R541.7+8 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）08-52-03

[Key words] Post-cardiac arrest syndrome； Mild hypothermia； Application； Adverse reactions

心搏驟停后的低溫治療已經成為復蘇后的最重要治療措施之一。自20世紀50年代末現(xiàn)代心肺復蘇學開創(chuàng)以來，心臟驟停經心肺復蘇后約30%～40%自主循環(huán)恢復，然而，由于心臟驟停而導致全身長時間的完全性缺血，機體在自主循環(huán)（return of spontaneous circulation，ROSC）后又進入更為復雜的新的病理生理過程。全身性缺血與再灌注的影響，在自主循環(huán)恢復后極易產生廣泛的組織、器官損傷。既往將這種狀態(tài)命名為“復蘇后病”（postresuscitation disease）或“復蘇后綜合征”（postresuscitation syndrome，PRS）[1]。新近國際復蘇聯(lián)盟及美國心臟協(xié)會把這種情況稱為心臟驟停后綜合征（post-cardiac arrest syndrome，PCAS）[2]。

心臟停搏恢復自主循環(huán)后的患者約80%昏迷時間超過1 h。神經功能預后良好的僅為11%～48%，而剩下的患者多死于住院期間或是保持植物人狀態(tài)。1961年美國匹茲堡會議，腦復蘇首次被加入到心肺復蘇（CPR）體系中，CPR就演變?yōu)樾姆文X復蘇（CPCR）。低溫有明確而顯著的對腦組織的保護作用[3-6]。低溫治療是心臟驟停后標準治療策略的重要部分，且被指南推薦[7-8]。

1 心臟驟停后的腦損傷

研究表明[9]，心臟驟停患者ROSC成功恢復后，會發(fā)生進一步的腦部等神經損傷，而腦損傷是心臟驟停后患者死亡與神經致殘的常見原因。腦組織對缺氧耐受性差，腦血流突然停止15 s即可昏迷；1 min腦干功能即停止（終末期呼吸、瞳孔固定）；2～4 min無氧代謝停止、不再有ATP產生；4～6 min ATP消耗殆盡，所有需能反應（鈉泵、新陳代謝、生命活動）停止，損傷不可逆。

持續(xù)較長時間的心臟驟停在ROSC后，一方面，腦部灌注壓的升高與腦血管自身調節(jié)的障礙通常會引起腦部再灌注性充血，由此導致腦水腫與再灌注損傷；另一方面，仍可見腦部微循環(huán)障礙，導致腦組織持續(xù)性缺血、灶性梗死。心臟驟停后的腦損害表現(xiàn)為昏迷、抽搐、肌陣攣、認知功能障礙、腦卒中、持續(xù)性植物狀態(tài)、繼發(fā)性帕金森病、皮質中風、脊髓中風、腦死亡等。

2 低溫治療對神經系統(tǒng)的保護作用

體溫是影響心臟驟停后腦損傷恢復的重要影響因素，研究表明心臟驟停后體溫>37℃明顯增加不良預后風險，體溫>39℃腦死亡明顯增加[2]。體溫每下降1℃，腦代謝率下降7%、腦脊液下降5.5%。然而中低溫或深低溫極易誘發(fā)室性心律失常等嚴重并發(fā)癥，限制了臨床應用。亞低溫不僅能降低機體代謝，在心臟停搏后，還可以通過多種機制減輕缺血再灌注或創(chuàng)傷后的繼發(fā)性損傷。2010年關國心臟學會（AHA）心肺復蘇指南明確推薦心臟驟停ROSC后仍昏迷的患者使用治療性低溫即12～24 h內維持中心體溫32～34℃[7]。

低溫不僅有助于儲存ATP，降低氧需、氧耗，抑制葡萄糖和脂肪降解，改善腦組織代謝的供需關系，減少腦血流量和腦組織容積，降低顱內壓；還可以抑制內源性毒物產生對腦細胞的損害作用如腦內谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸等興奮性神經遞質的釋放及其對神經元受體介導的興奮性毒作用；抑制再灌流氧自由基介導的脂質過氧化反應及其損傷；抑制花生四烯酸經環(huán)氧化酶途徑的代謝及血栓素A2（TXA2）的產生，調整腦內前列環(huán)素和TXA2間的平衡，改善腦再灌流微循環(huán)；抑制鈣離子超載及其激活的破壞性酶反應，阻斷鈣對神經元的毒性，減少神經細胞凋亡；促進腦再灌流期內蛋白合成和神經元存活，減少細胞結構蛋白質破壞，保護血腦屏障功能，促進腦細胞結構和功能恢復。最近研究還發(fā)現(xiàn)，亞低溫治療能顯著減少腦外傷后彌漫性軸索損傷的程度等。多個隨機臨床研究和薈萃分析都顯示，對于心臟驟停后恢復自主循環(huán)的患者進行亞低溫治療能改善預后和使患者獲益[10-13]。

3 亞低溫技術的實施方法

3.1 亞低溫療法的目標溫度

國際上將低溫分為輕度（33～35℃）、中度（28～32℃）、深度（17～27℃）和超深度（≤16℃）低溫四種，其中輕中度低溫（28～35℃稱為亞低溫，機體在亞低溫狀態(tài)下對心腦等重要臟器有明顯的保護作用，由于28℃以下低溫易引起低血壓、心律失常等并發(fā)癥，國內外臨床多廣泛采用32～34℃的亞低溫用于各種疾病的治療，取得了很好的效果[14]。

3.2 亞低溫技術

3.2.1 降溫毯 依靠毯內循環(huán)的冷水來降溫，水溫可根據(jù)設定要求由機器自動調控。降溫毯臨床應用廣泛，但降溫效率不高。因為患者與冰毯之間只有背部接觸，而背部受患者自身體重壓迫降低熱傳遞效果。如將降溫毯蓋在患者身上或同時使用可達到更好的降溫效果。

3.2.2 冷液體快速靜脈輸注 大量臨床應用表明，4℃、 30 mL/kg生理鹽水或林格液30 min靜脈加壓輸注是一種快速、價廉、有效可行的降溫方法[15]，而且院前、轉運過程中及院內均可實施，一般用于降溫，維持低溫不宜采用，需要加用其它維持低溫的措施[14-15]。Kory等[15]采用4℃、0.9%的氯化鈉40 mL/kg快速靜脈注射誘導低溫，同時給予蒸發(fā)冷卻（濕毛巾包裹全身，風扇持續(xù)從頭向腳吹向患者）和冷水胃灌洗（500 mL冷水胃管注入、保留5 min，抽出后再重復）維持低溫，結果所有患者均能有效降溫，平均降溫速度為每小時2.5℃，并能穩(wěn)定維持治療性低溫及控制性復溫中。

3.2.3 自粘型水凝膠包被 包被能很好地包裹患者軀干、大腿及頸部，達到降低全身及頭部溫度的目的。包被里水溫4～42℃可調，因此也可用于升高體溫。使用時只需設定目標體溫，機器可根據(jù)患者的中心體溫自動調節(jié)水溫。國外應用表明該方法是安全、簡單、有效的降溫方法[16]。國內尚沒有應用報道。

3.2.4 血管內冷卻降溫 血管內降溫系統(tǒng)，其工作原理主要是將生理鹽水在體外的機器中冷卻到預設溫度，然后由一個動力泵將已經冷卻的生理鹽水注入到置于下腔靜脈內的封閉式熱交換導管中，冷卻的鹽水在封閉式管路中自循環(huán)，不注入到患者體內，也不讓患者的體液流失?；颊唧w溫的降低主要是血液循環(huán)流經冷卻的熱交換導管球囊表面而達到目的。當患者體溫達到預定目標，機器通過測定膀胱內溫度或直腸內溫度來與設定的目標體溫進行對比而選擇繼續(xù)降溫或停止工作，體溫上升后才又開始降溫處理。通過這樣的方式達到溫度的精確控制，減少甚至杜絕低溫并發(fā)癥的出現(xiàn)。在院前或進行血管內亞低溫治療開始之前進行快速輸注大量低溫液體，再聯(lián)合血管內亞低溫治療技術的應用也是安全可靠的[17]。

3.2.5 冰敷、冰帽 是臨床上常用的降溫方法，可以達到降溫的效果，但降溫速度較慢，而且溫度不好控制。需要注意的是耳廓、指趾、會陰等勿和冰塊接觸，以免凍傷。對頭部而言，冰帽或低溫治療頭盔是一種有效的頭部低溫治療方法。近年來溫度可調的冷氣或冷水循環(huán)頭部降溫墊能很好地包裹患者的頭部，而且不影響頭部引流管的引流，受到臨床的青睞，并且常常配合上述全身降溫方法同時使用[18]。

此外，降低室溫、濕毛巾風扇、酒精擦浴、冰袋敷蓋等也可用于體表降溫。還有配合使用冬眠藥物等方法也可達到全身降溫目的。

3.3 亞低溫的管理

亞低溫的實施可以分為降溫、維持和復溫3個階段。

對于何時開始實施降溫到現(xiàn)在為止仍然不是完全確定的，試驗證明在心肺復蘇期間或自主循環(huán)開始恢復后15 min內開始降溫是有益的[19]。動物研究和臨床觀察均認為在心肺復蘇后0.5～6 h內開始降溫是一個合適的“亞低溫治療時間窗”，而且低溫治療開始的時間越早越好。亞低溫治療需要將核心體溫在短時間內（0.5～1 h）降至32～34℃，并維持一段有效的低溫時間l2～24 h，也有人認為更長的低溫維持時間可能對患者仍然有益。但最近已有研究顯示溫度33～34℃的低溫治療可能對患者更加有益[20]。

誘導低溫治療結束后患者應緩慢復溫到36.5℃，目前最理想的復溫速率還不明確，比較一致的觀點是0.25～0.5℃/h。一般來說凡是用于降溫的方法都可用來復溫，只需要將溫度調高。復溫過程同樣要處理寒戰(zhàn)。此外復溫后收縮血管復張，可能導致低血壓的發(fā)生，應注意血壓的監(jiān)測與處理，而且復溫后應避免患者發(fā)熱[21]。

4 亞低溫不良反應

臨床實踐都充分表明亞低溫治療系統(tǒng)在臨床上是安全的。寒戰(zhàn)、肺部感染、低血壓、心律失常、血小板減少是低溫治療過程中常見的不良反應。由于皮膚作為人體的溫度感受器，皮膚上有冷熱感覺神經，冷感覺神經末梢數(shù)目多于熱感覺神經末梢10倍。這些表面溫度傳感器是寒戰(zhàn)的強烈激發(fā)物，患者通過寒戰(zhàn)對抗皮膚溫度的降低，從而影響了低溫治療的效果，寒戰(zhàn)是最常見的不良反應特別是采用體表降溫方式。更多的臨床觀察也發(fā)現(xiàn)血管內亞低溫治療系統(tǒng)并不會產生明確的嚴重不良反應，諸如肺部感染等情況的發(fā)生同亞低溫治療之間的潛在相關性并不確切。

一項專門觀察血管內降溫系統(tǒng)的可行性和安全性的研究表明，呃逆是所觀察到的與裝置相關的惟一并發(fā)癥，與沒有采用低溫治療的對照組相比，除心動過速的發(fā)生率較高外，其他并發(fā)癥的發(fā)生率并沒有顯著差異。

5 前景與展望

亞低溫治療被認為是目前惟一可能明顯改善心肺復蘇長期預后的一個措施，并在國內外眾多臨床試驗中取得了明顯的療效[22]；亞低溫治療不僅僅局限在心臟驟停后綜合征的治療方面，亞低溫應用于缺血性腦血管病、頸椎外傷后高位截癱及高熱的患者[23]，并取得了很好的療效，可能成為今后的研究方向。然而對于亞低溫治療中的很多問題仍然沒有得到一致的意見，比如最佳治療時間窗、最佳目標溫度、低溫維持時間、降溫和復溫的速率等，這些都是目前和今后的研究熱點[24]。

[參考文獻]

[1] Negovsky VA，Gurvitch AM.Post-resuscitation disease a new nosological entity.Its reality and significance[J].Resuscitation，1995，30（1）：23-27.

[2] Nolan JP，Neumar RW，Adrie C，et al.Post-cardiac arrest， syndrome： epidemiology， pathophysiology， treatment， and prognostication. A scientific statement from the international liaison committee on resuscitation；the american heart association emergency cardiovascular care committee；the council on cardiovascular surgery and anesthesia； the council on cardiopulmonary，perioperative， and critical care， the council on clinical cardiology； the council on stroke[J].Resuscitation，2008，79（3）：350-379.

[3] Soar J，Nolan JP. Mild hypothermia for post cardiac arrest syndrome[J].BMJ，2007，335（7618）：459-460.

[4] 李道海，林錦繡，梁子敬，等.亞體溫對院內心臟停搏患者神經功能和預后的影響[J].中國醫(yī)藥指南，2010，10（1）：5-7.

[5] 王慧賢，余厚友，尹文，等.亞低溫對急性脊髓損傷后腫瘤壞死因子表達及運動功能恢復的影響[J]. 中國急救醫(yī)學，2012，32（3）：223-226.

[6] 李娜，李世英，夏靜.亞低溫對局灶性腦缺血再灌注大鼠腦皮質神經元凋亡及存活素、腦源性神經營養(yǎng)因子表達的影響[J].中風與神經疾病雜，2012，29（3）：239-242.

[7] 2010 American heart association guideline for CPR and ECC.Part 12 postresuscitation support[J]. Circulation，2010，122：s640-656.

[8] American association of neurological surgeons. Congress of neurological surgeons. guidelines for the management of severe traumatic brain injury[J].J Neurotrauma，2007，24（Suppl 1）：S1-106.

[9]張新超.心臟驟停后綜合征[J].中國心血管雜志，2010，15（5）：340-342.

[10] Jamum H，Knutsson L，Rundgren M，et a1. Difusion and perfusion MRI of the brain in comatose patients treated with mild hypothermia after cardiac arrest： a prospective observational study[J].Resuscitation，2009，80（4）：425-430.

[11] Polderman KH.Mechanisms of action，physiological effects， and complications of hypothermia [J].Crit Care Med，2009，377（Supp1）：s186-202.

[12] Castrejon S，Cortes M，Salto ML，et a1.Improved prognosis after using mild hypothermia to treat cardiorespiratory arrest due to a cardiac cause：comparison with a control group[J].Rev Esp Cardiol，2009，62（7）：733-741.

[13] 王煜.亞低溫治療對心搏驟停心肺復蘇患者預后的影響[J].中華急診醫(yī)學雜志，2010，19（11）：1209-1211.

[14] 劉潔，于學忠，郭樹彬.血管內亞低溫治療在復蘇后綜合征中的應用[J].中國急救醫(yī)學，2010，30（6）：555-559.

[15] Kory P，Weiner J，Mathew JP，et a1.A rapid， safe， and low-cost technique for the induction of mild therapeutic hypothermia in post-cardiac arrest patients[J].Resuscitation，2011，82：15-20.

[16] Kennon JH，Mary AP，Michael RS，et al. Arandomized controlled trial comparing the Arctic Sun to standard cooling for induction of hypothermia after cardiac arrest[J].Resuscitation， 2010， 81（1）：9-14.

[17] Kim F，Olsufka M，Nichol G，et al.The use of pre-hospital mild hypothermia after resuscitation from out-of-hospital cardiac arrest[J].J Neurotrauma，2009，26（3）：359-363.

[18] Skulec R，Truhlar A，Ostadal P，et al.Current cooling methods for induction of mild hypothermia in cardiac arrest survivors[J].Vnitr Lek，2009，55（11）：1060-1069.

[19] Behringer W，Arrich J，Holzer M，et al.Out-of-hospital therapeutic hypothermia in cardiac arrest victims[J].Scand J Trauma Resusc Emerg Med，2009，17（1）：52.

[20] Kim JJ，Yang HJ，Lim YS，et al.Effectiveness of each target body temperature during therapeutic hypothermia after cardiac arrest[J].Am J Emerg Med，2011，29（2）：148-154.

[21] Lavinio A， Timofeev I， Nortje J， et a1.Cerebrovascular reactivity during hypothermia and rewarming[J]. Br J Anaesth，2007，99（2）：237-244.

[22] Mc Kean S.Induced moderate hypothermia after cardiac arrest[J].AACN Adv Crit Care，2009，20（4）：342-355.

[23] 王國興，劉鳳奎，楊立沛.亞低溫治療的臨床應用[J].中國醫(yī)刊，2010，45（1）：6-8.

[24] Nolan JP，Sour J. Mild therapeutic hypothermia after cardiac arrest：keep on chilling[J].Crit Care Med， 2011，39（1）：206-3207.

（收稿日期：2013-03-20）