增生性瘢痕治療靶點(diǎn)的回顧性分析

劉英琦　曹莫

瘢痕是創(chuàng)傷愈合留下的痕跡，是高等哺乳動(dòng)物組織修復(fù)過(guò)程中特有的愈合形式，增生性瘢痕（hypertrophic scar，HS）是皮膚組織損傷后過(guò)度修復(fù)和異常增生的結(jié)果，主要繼發(fā)于累及真皮層的損傷，如：燒傷、外傷、外科手術(shù)等，其實(shí)質(zhì)是成纖維細(xì)胞（fibroblast，F(xiàn)B）的過(guò)度分裂增殖并合成大量排列紊亂的膠原纖維以及細(xì)胞外基質(zhì)（EMC）的過(guò)度沉積。臨床表現(xiàn)為瘢痕明顯高于周?chē)Ｆつw，但一般與正常組織有較明顯的界限；局部增厚變硬，但與深部組織粘連不緊，可推動(dòng)。增生性瘢痕不但影響外觀，還伴有痛、癢等自覺(jué)癥狀，若發(fā)生在功能部位則可能在不同程度上導(dǎo)致組織和器官功能障礙，對(duì)患者還會(huì)造成身心上的困擾，因而成為影響人類(lèi)生活質(zhì)量的重大問(wèn)題。然而病理性瘢痕的發(fā)生機(jī)制很復(fù)雜，針對(duì)治療增生性瘢痕的研究正在逐步深入，現(xiàn)就成纖維細(xì)胞、血管增生、基因?yàn)橹委煱悬c(diǎn)，對(duì)近年來(lái)增生性瘢痕治療方面的研究綜述如下。

1 增生性瘢痕成纖維細(xì)胞（HSFB）

FB是創(chuàng)傷修復(fù)的重要功能細(xì)胞，其生物學(xué)特性與瘢痕的形成密切相關(guān)。干預(yù)FB的異常生物學(xué)活動(dòng)成為控制HS生長(zhǎng)的重要手段。

1.1 改變成纖維細(xì)胞數(shù)目：抑制成纖維細(xì)胞增殖及活化可顯著降低FB數(shù)目。陳鑫等[1]發(fā)現(xiàn)將具有抗纖維增生作用的類(lèi)固醇激素曲安奈德局部注射于兔耳HS能使FB數(shù)目明顯減少，同時(shí)發(fā)現(xiàn)治療組氧自由基水平較對(duì)照組進(jìn)一步升高，其機(jī)制可能為活性氧的雙向作用，即活性氧增多可刺激成纖維細(xì)胞增殖，然而當(dāng)其過(guò)度產(chǎn)生也可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而加強(qiáng)對(duì)HS抑制作用。Xiao，Zhang等[2-4]在體外培養(yǎng)的FB的培養(yǎng)基中加入A型肉毒毒素后，活化的FB數(shù)明顯減少，膠原沉積量也較對(duì)照組減少，其機(jī)制可能與減少了瘢痕組織中刺激FB活化[5]的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的生成有關(guān)。褪黑激素是一種主要由松果體合成分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，皮膚是褪黑激素的靶器官，該激素在皮膚結(jié)構(gòu)和功能中起重要作用。謝有富等[6]認(rèn)為褪黑激素是一種具有抗HS能力的藥物，它能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和促進(jìn)凋亡基因高表達(dá)來(lái)抑制FB增殖。染料木素是一種強(qiáng)效的酪氨酸蛋白激酶，它對(duì)腫瘤細(xì)胞和增生性疾病的抑制作用已得到公認(rèn)，染料木素可通過(guò)多重信號(hào)調(diào)節(jié)途徑使HSFB數(shù)目顯著降低，而不抑制正常皮膚中的FB，這可能意味著它有很好的特異性[7]。提煉自當(dāng)歸、川芎的精油用于保守治療HS時(shí)發(fā)現(xiàn)，該物質(zhì)可通過(guò)使線粒體失活而明顯抑制FB的活力，同時(shí)在這一過(guò)程中積累過(guò)量的活性氧還可誘發(fā)細(xì)胞凋亡[8]。近年來(lái)，光動(dòng)力療法治療增生性瘢痕取得了較好的療效，以血卟啉單甲醚為光敏劑的光動(dòng)力學(xué)療法能夠延緩FB由G1期進(jìn)入S期，有效控制其過(guò)度增殖[9]。

1.2 改變成纖維細(xì)胞的功能：HS的形成，主要是由于膠原蛋白的合成代謝速度大大超過(guò)其分解代謝的速度，積聚了大量的膠原纖維所致，那么，抑制FB分泌膠原，減少膠原蛋白的合成；促進(jìn)膠原蛋白酶的產(chǎn)生，加速膠原蛋白降解成為治療HS的重要途徑。我國(guó)礦物藥砷劑的治療史源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，李平等[10]研究發(fā)現(xiàn)，其主要成分三氧化二砷可以干擾細(xì)胞中對(duì)其最為敏感的細(xì)胞器-線粒體的能量代謝[11]，促進(jìn)線粒體ATP消耗，從而呈劑量、時(shí)間依賴性地降低FB合成膠原蛋白的能力。關(guān)于水蛭素對(duì)HS治療的相關(guān)研究結(jié)果顯示水蛭素溶液可抑制HSFB的增殖并通過(guò)直接抑制Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA的表達(dá)來(lái)減少膠原的合成[12]。另有報(bào)道，水蛭素還能促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶（膠原及基質(zhì)降解的關(guān)鍵酶）的表達(dá)，加速細(xì)胞外基質(zhì)降解，減少沉積，緩解瘢痕的過(guò)度增生[13]。

2 膠原纖維

HS外觀形狀不規(guī)則，高低不平，質(zhì)地實(shí)韌，病理染色顯示膠原纖維增多，致密，排列十分紊亂，呈漩渦狀[14]。Ⅰ、Ⅲ型膠原為細(xì)胞外間質(zhì)的主要成分，起著支撐組織結(jié)構(gòu)的重要作用，兩者的構(gòu)型和存在比例不同將導(dǎo)致瘢痕形態(tài)、質(zhì)地的改變，及功能的異常。Ⅰ型膠原是早期創(chuàng)面瘢痕愈合的主要膠原類(lèi)物質(zhì)，抗張力性很強(qiáng)，其含量與組織僵硬度成正比。Ⅲ型膠原是正常皮膚組織中網(wǎng)狀纖維的主要組成成分，較前者伸展性和柔軟度好[15-16]。Ⅰ型/Ⅲ型膠原比值變化可改變組織順應(yīng)性，是維持組織正常結(jié)構(gòu)和功能的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。因此，促進(jìn)膠原纖維有序地重排，改善Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維的含量及比例成為了針對(duì)HS的又一治療熱點(diǎn)。自有學(xué)者提出針刀療法對(duì)瘢痕有治療作用的學(xué)說(shuō)后，李楓等[17]經(jīng)進(jìn)一步研究，得出小針刀療法治療HS，組織中Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白量均減少，但是否對(duì)兩者比例有影響還需進(jìn)一步研究。劉燕等[18]將已得到公認(rèn)的對(duì)離體培養(yǎng)的FB有抑制作用的中藥紅花液，局部注射于兔耳HS內(nèi)，結(jié)果顯示，高濃度紅花液可促使HS變軟變薄，病理切片可見(jiàn)FB密度降低并且Ⅰ/Ⅲ型膠原比值下調(diào)。2004年，哈佛大學(xué)的激光醫(yī)學(xué)專(zhuān)家Rox Anderson在選擇性光熱作用的基礎(chǔ)上提出點(diǎn)陣式光熱分解作用（fractional photothermolysis）理論，其靶色基-組織中的水分子吸收點(diǎn)陣激光的能量后，引起周?chē)M織產(chǎn)生創(chuàng)傷愈合反應(yīng)，刺激真皮膠原蛋白再生，再生的膠原纖維排列有序；提高III型膠原纖維比例，使瘢痕變平軟順應(yīng)性增強(qiáng)[19]。而其特有的微剝脫性具有利于創(chuàng)傷迅速修復(fù)且并發(fā)癥少的顯著優(yōu)勢(shì)。這一原理已經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)，點(diǎn)陣激光首先在治療萎縮性瘢痕方面取得了良好的療效[20]，繼而開(kāi)始用于治療HS，臨床效果顯著，已投入使用，但目前還缺少相關(guān)方面的詳細(xì)報(bào)道，但點(diǎn)陣激光已成為治療瘢痕的手段之一。

3 微血管

近年來(lái)人們發(fā)現(xiàn)大量的微血管及持續(xù)高于正常皮膚的微循環(huán)血流量在病理性瘢痕形成中發(fā)揮了重要作用，微血管增生還直接導(dǎo)致了瘢痕顏色鮮紅，質(zhì)地脆，不耐磨，易出血。因此，基于以封閉瘢痕內(nèi)微血管為方向的治療研究進(jìn)一步展開(kāi)。

有學(xué)者將臨床上廣泛用于治療血管性疾病的激光治療法用于HS的治療，已證實(shí)療效是確實(shí)可信的，其中以脈沖染料激光的療效尤為顯著，以血紅蛋白為主要吸收基團(tuán)的585nm脈沖染料激光，選擇性地攻擊病理性瘢痕的靶器官-微血管，使靶血管萎縮或閉塞，而且治療后的瘢痕增生、紅斑、瘙癢均有所減輕。長(zhǎng)脈沖1064nm激光治療先天性血管性疾病及獲得性血管疾病也取得明顯療效，將其用于治療免耳HS后，可見(jiàn)瘢痕組織血管密度降低，F(xiàn)B數(shù)量減少，肉眼觀瘢痕明顯變薄，顏色變淺[21]。局部封閉加壓使局部血管閉合，抑制微血管再生，可使局部組織缺氧，抑制FB生長(zhǎng)。有文獻(xiàn)報(bào)道，壓迫療法和硅凝膠表面敷貼法是防治HS最有效的保守治療方法，并且Oliver等[22]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)兔耳增生性瘢痕表面貼附五層硅膠半透膜可比貼附一層瘢痕增生指數(shù)減少近80%，可以看出，對(duì)瘢痕的封閉程度越高，其療效越明顯。因瘢痕增生期是小血管再生的高峰期，在傷后早期即應(yīng)開(kāi)始?jí)浩燃肮枘z膜表面封閉治療。靶向血管治療是近30年來(lái)迅速發(fā)展起來(lái)的通過(guò)抑制血管新生來(lái)治療腫瘤的新型療法，岳毅剛等[23]將血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抗體靶向血管治療的方法用于HS動(dòng)物模型后，各治療組瘢痕體積變小，血管明顯減少。此外，應(yīng)用重組血管生成抑制劑Ad-METH-1進(jìn)行血管靶向治療后，兔耳HS微血管生成、微循環(huán)血流灌注也受到明顯抑制[24]。提示靶向血管治療具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

4 細(xì)胞因子

細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)一致認(rèn)為，細(xì)胞因子是細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間重要的信號(hào)傳遞物質(zhì)，參與瘢痕的形成。針對(duì)各種細(xì)胞因子的不同作用進(jìn)行干預(yù)，可以達(dá)到防治瘢痕的目的。

4.1 抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）的表達(dá)：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β是目前已知的與HS形成關(guān)系最為密切的細(xì)胞因子， 是一種強(qiáng)有力的趨化因子和刺激劑，廣泛存在于各種正常細(xì)胞及轉(zhuǎn)化細(xì)胞中，具有刺激HSFB增殖，并促使其向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變的作用，進(jìn)而加重瘢痕的增生。他莫昔芬是一種常用于治療某些乳腺癌和卵巢癌的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，趙京玉等[25]發(fā)現(xiàn)外用他莫昔芬可使TGF-β含量明顯下降，繼而減少成纖維細(xì)胞數(shù)目，引起瘢痕萎縮。曾海峰等[26]發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑他克莫司，可使TGF-β表達(dá)在用藥后各時(shí)間點(diǎn)均減少，可以證實(shí)早期應(yīng)用免疫抑制劑，可通過(guò)抑制TGF-β的表達(dá)有效預(yù)防瘢痕增生。此外，抑制腫瘤細(xì)胞的中藥制劑，如蛇床子素也曾被報(bào)道可通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β的表達(dá)來(lái)控制瘢痕的生長(zhǎng)[27]。

4.2 腫瘤壞死因子α（TNF-α）：腫瘤壞死因子α（TNF-α）主要由激活的單核、巨噬細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，目前認(rèn)為，TNF-α對(duì)成纖維細(xì)胞具有雙向作用：低濃度刺激FB增殖，高濃度時(shí)則抑制其增殖。Messadi等[28]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，瘢痕疙瘩使用TNF -α治療后，其成纖維細(xì)胞的凋亡基因表達(dá)活性持續(xù)升高，成功誘導(dǎo)了成纖維細(xì)胞的凋亡。在傳統(tǒng)的β射線敷貼照射治療過(guò)程中，低劑量的β射線可激活T淋巴細(xì)胞，使其分泌的TNF-α濃度增加，抑制FB的增殖、膠原的合成及促進(jìn)膠原的降解，控制HS的發(fā)展[29]。

4.3 干擾素（IFN）：干擾素是一種具有抗纖維化作用的細(xì)胞因子。其主要機(jī)制可能是通過(guò)誘導(dǎo)FB凋亡而抑制其增殖，增強(qiáng)膠原酶活性。干擾素（IFN）最早應(yīng)用于臨床，且具有良好的療效。人重組干擾素2α（rhIFN2α）是FB的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，對(duì)其生長(zhǎng)趨勢(shì)及增殖活性有明顯抑制作用從而起到抑制瘢痕生長(zhǎng)的作用[30]。

4.4 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，是一種高度特異性的血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂素，是誘導(dǎo)血管形成最有力的推動(dòng)者。目前針對(duì)該因子的治療被稱為抗血管新生療法。VEGF須與其受體結(jié)合后才能完成血管新生，自此，中和VEGF；封閉其受體，阻斷信號(hào)級(jí)聯(lián)傳遞成為其抑制瘢痕血管形成的兩個(gè)主要途徑。Wang等向兔耳HS中注射重組人血管內(nèi)皮抑制素后，HS體積明顯變小，免疫組化微血管標(biāo)記物CD34明顯減少；于體外培養(yǎng)HS血管內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)基中加入該藥，也可見(jiàn)細(xì)胞數(shù)目減少，證實(shí)了重組人血管內(nèi)皮抑制素對(duì)HS是有治療作用的。貝伐單抗是第一個(gè)通過(guò)美國(guó)食品和藥品管理局的血管生成抑制劑，與VEGF結(jié)合后可抑制VEGF的活性，抗瘢痕血管新生[31]。

5 基因表達(dá)

基因療法在惡性腫瘤的治療取得了顯著的療效，因此越來(lái)越多的學(xué)者將病理性瘢痕的治療方法聚焦到了基因療法上。

5.1 導(dǎo)入相關(guān)的細(xì)胞增殖-凋亡調(diào)控基因：病理性瘢痕中存在著細(xì)胞增殖和凋亡的異常。原癌基因的激活和抑癌基因的功能和結(jié)構(gòu)異?？梢鹪錾择：鄣男纬?。p53基因是最著名的抑癌基因，是細(xì)胞凋亡通路上的最重要的一種轉(zhuǎn)錄因子。近來(lái)的研究證明p53基因在增生性瘢痕中的表達(dá)水平要高于正常皮膚，可加速肌成纖維細(xì)胞的凋亡[32]，肖志波等[33]已證實(shí)野生型p53基因能使瘢痕疙瘩的FB的增殖被明顯抑制。分泌型卷曲相關(guān)蛋白2（SFRP2）于2011年作為一種抗凋亡基因首次被提出來(lái)[34]，在HS中的處于高表達(dá)的狀態(tài)，該基因具有抗FB凋亡并促其分化的作用，短發(fā)夾RNA（shRNA）被證實(shí)可抑制SFRP2的表達(dá)，促FB凋亡而不影響正常細(xì)胞的增殖，因此，針對(duì)SFRP2的shRNA治療可有效預(yù)防和控制HS。

5.2 導(dǎo)入自殺基因：自殺基因是利用轉(zhuǎn)基因方法將前藥轉(zhuǎn)化酶基因轉(zhuǎn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，其表達(dá)產(chǎn)物可將無(wú)毒性的藥物前體轉(zhuǎn)化為有毒性的物質(zhì)，阻斷DNA的合成，從而殺死細(xì)胞。目前已被證實(shí)對(duì)瘢痕疙瘩的FB有殺傷作用的自殺基因有TK基因、CD基因、CD-TK雙自殺基因。

6 小結(jié)

綜上所述，根據(jù)學(xué)者們目前的研究，總結(jié)出瘢痕治療的幾個(gè)重要方向：抑制瘢痕組織內(nèi)微血管及成纖維細(xì)胞增生、損傷已增生的多余微血管、抑制膠原蛋白合成并加速分解，刺激真皮膠原再生與重塑及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等，為臨床治療提供了理論依據(jù)。相信隨著醫(yī)學(xué)與科技的不斷進(jìn)步，在增生性瘢痕的治療方面還將取得更大的突破，為廣大患者帶來(lái)福音。

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[收稿日期]2013-04-23 [修回日期]2013-05-21

編輯/李陽(yáng)利