產后大出血、急性腎損傷

病史摘要

26歲女性患者，因“血壓升高1.5月，無尿伴血清肌酐(SCr)升高半月余”入院。

現(xiàn)病史患者2012年11月妊娠36周體檢時發(fā)現(xiàn)血壓升高(具體不詳)，未予重視。2012-12-24在當?shù)剜l(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院自然分娩，娩出第一胎時過程順利，娩出第二胎時羊水紅染大出血，伴腹痛、惡心、嘔吐，同時有黑朦、四肢發(fā)涼，無意識喪失，予止血、輸血等治療(具體輸血量不詳)，并轉至當?shù)乜h醫(yī)院。入院后患者尿量逐漸減少至無尿，伴咳嗽、咳痰，SCr升高(具體不詳)，行右側頸內靜脈置管血液透析(HD)治療2次后拔管。12月28日急診查血紅蛋白(Hb)75 g/L，血小板(PLT)正常，C反應蛋白(CRP) 170 mg/L，血清白蛋白(Alb) 25 g/L，乳酸脫氫酶(LDH) 1 641 U/L，SCr 522 μmol/L，淀粉酶 219 U/L，脂肪酶1 437 U/L，予頭孢西丁抗感染及利尿、護胃等對癥治療。12月29日經左股靜脈置管并行連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)治療，加用莫西沙星抗感染。12月30日血淀粉酶、脂肪酶進一步升高，腹部CT提示“胰頭、小網膜囊內滲液，胰腺腫脹”，考慮“急性胰腺炎”，予留置胃管、禁食，并再次行CRRT治療，同時加用烏司他汀、奧曲肽及白蛋白靜脈滴注擴容治療，無尿狀態(tài)持續(xù)，遂收入院。

婚育史已婚，配偶體健，妊娠2次，育有1子2女，第一次妊娠分娩過程順利，妊娠及分娩時血壓正常。

既往史、個人史、家族史無特殊。

體格檢查血壓126/90 mmHg，心率82次/min，急性病容，貧血貌，鼻胃管在位，引流少許墨綠色液體，左側股靜脈置管在位，敷料干燥，心臟查體未見異常，雙下肺呼吸音低，無干濕性啰音，腹部膨隆，腹壁皮膚大片淤斑，全腹輕壓痛，伴反跳痛，肝脾未捫及，宮底臍下2 cm，有壓痛，雙下肢無水腫，陰道內少許暗紅色血性分泌物。

輔助檢查

尿液 尿沉渣紅細胞計數(shù)140萬/ml(均一型)，白細胞0～1/HP；尿蛋白定量0.21 g/24h(尿量50 ml)，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)133.6 U/(g·cr)，視黃醇結合蛋白(RBP) 44.6 mg/L。

血液 血常規(guī):Hb 60 g/L，網織紅細胞 4.6%，白細胞15.3×109/L，(中性粒細胞83%，淋巴細胞 12%)，PLT 27.9×109/L，CRP 99.9 mg/L。血生化：Alb 24.4 g/L，球蛋白15.9 g/L，膽紅素及轉氨酶正常，LDH 922 U/L；尿素氮77.2 mg/dl，SCr 917.6 μmol/L，尿酸649 μmol/L；淀粉酶290 U/L，脂肪酶1 663 U/L，總膽固醇4.3 mmoL/L，三酰甘油3.72 mmol/L；鉀5.82 mmol/L，鈉134.6 mmol/L，氯99.3 mmol/L，總二氧化碳15.6 mmol/L，鈣1.81 mmol/L，磷2.62 mmol/L;空腹血糖3.8 mmol/L。血清鐵18 μmol/L，總鐵結合力68 μmol/L，未飽和鐵結合力50 μmol/L。凝血功能：凝血酶原時間12.4s,活化的部分凝血活酶時間30.8s,國際標準化比值(INR)1.08,凝血時間19.6s,纖維蛋白原334 mg/L，D-二聚體0.53 mg/L。

免疫檢查 IgG 6.21 g/L(7～16 g/L),IgA 及IgM正常，抗“O”78.5 IU/ml，類風濕因子及補體正常；狼瘡抗凝物(LA)陽性，抗β2糖蛋白Ⅰ抗體36.22 RU/ml(正常值<20 RU/ml)；抗內皮細胞抗體1∶80陽性，抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA抗體(ds-DNA)、ENA多肽譜、抗中性粒細胞胞質抗體以及抗心磷脂抗體均陰性。外周血淋巴細胞亞群正常。直接、間接抗人球蛋白試驗、血清酸化溶血試驗陰性。

特殊檢查 外周血紅細胞碎片正常；內皮細胞功能：血管內皮細胞黏附分子(VCAM) 1 398.7 ng/ml(正常值300～1 000 ng/ml)，血栓調節(jié)蛋白(TM) 6.54 ng/ml(正常值3.15～5.8 ng/ml)，循環(huán)內皮細胞及E選擇素正常。

其他 眼底檢查未見明顯異常。床邊胸片：(1)兩肺彌漫性改變，考慮肺水腫；(2)兩側胸腔積液。婦科彩超：(1)宮腔內聲像圖表現(xiàn)，考慮較多蛻膜組織伴積血可能；(2)雙附件顯示不清。心臟超聲示心影增大。頭顱MRI未見異常。

雙腎B超 左126 mm×44 mm×63 mm;右126 mm×38 mm×63 mm，皮質回聲增強，皮髓界限不清，集合系統(tǒng)松散(2013-01-07，圖1)；復查左94 mm×37 mm×47 mm，右98 mm×32 mm×49 mm，雙腎皮質變薄，腎內結構不清，輪廓不規(guī)則，血流信號稀疏，血管樹顯示不清楚(2013-02-28,圖2)。

圖1 病初雙腎體積增大，皮質回聲增強，集合系統(tǒng)松散

圖2 病后1月余雙腎體積較前縮小，結構差

診療分析青年女性，既往首次妊娠過程順利。本次為第二次雙胎妊娠，孕早、中期過程基本順利，妊娠36周時發(fā)現(xiàn)高血壓，分娩第二胎時大出血，臨床多系統(tǒng)功能受累，腎臟表現(xiàn)為少尿性急性腎損傷(AKI)，無明顯鏡下血尿及蛋白尿，同時合并急性充血性心力衰竭、肺水腫和急性胰腺炎。依據(jù)上述特點，患者發(fā)生AKI應首先考慮以下原因。

妊娠相關血栓性微血管病(TMA) 包括先兆子癇/溶血、肝酶升高和血小板減低(HELLP)綜合征、妊娠急性脂肪肝及血栓性血小板減少性紫癜(TTP)等。先兆子癇是指既往無高血壓和蛋白尿的孕婦，在妊娠20周后新發(fā)高血壓和蛋白尿，常伴水腫和高尿酸血癥為特征的一組臨床綜合征，約占妊娠的5%～7%[1,2]。臨床以高血壓、蛋白尿、水腫、視力障礙、頭痛和上腹部疼痛等為著，嚴重者出現(xiàn)溶血、肝酶升高和HELLP綜合征，其風險因素包括初產婦、高齡產婦、多胎妊娠、高血壓病史等。該患者為經產婦多胎妊娠，妊娠末期出現(xiàn)血壓升高，但患者無水腫、頭痛、蛋白尿表現(xiàn)，因此先兆子癇診斷不成立。

妊娠急性脂肪肝表現(xiàn)為妊娠晚期出現(xiàn)急性肝功能衰竭和凝血功能異常，特征性表現(xiàn)為高膽紅素血癥、肝酶升高、低血糖和白細胞增多，凝血功能異常表現(xiàn)為低纖維蛋白原、凝血酶原時間延長、抗凝血酶Ⅲ降低和血小板減低，該患者臨床表現(xiàn)明顯與之不符。

妊娠相關TTP特征性表現(xiàn)為血小板減少、溶血、AKI及其神經系統(tǒng)損害。該患者產后出現(xiàn)AKI，LDH明顯升高伴貧血，但紅細胞碎片及游離血紅蛋白正常，無血小板減少，以上均不支持該病診斷，腎活檢未見TMA樣病變，亦可除外此類疾病。

急性腎小管壞死(ATN) 患者分娩大出血后起病，病程中有低血壓、休克的表現(xiàn)，之后出現(xiàn)少尿型AKI，支持失血性休克所致的缺血性ATN，但患者腎功能恢復不佳，臨床考慮該診斷可能性小。

膿毒癥性AKI 患者產后有咳嗽、咳痰等表現(xiàn)，伴血像、CRP明顯升高，CT示兩肺彌漫性病變(水腫)，提示其有肺部感染，但該患者病程中無持續(xù)發(fā)熱，肺部感染治愈后，腎功能持續(xù)不恢復亦不支持該診斷。

腎皮質壞死 患者雙胎妊娠分娩中大出血急驟起病，多系統(tǒng)受累，腎功能恢復不佳，臨床應高度警惕妊娠相關的腎皮質壞死。

抗磷脂抗體綜合征 患者為育齡期女性，抗β2糖蛋白抗體、LA陽性，臨床亦不除外抗磷脂抗體綜合征引起的多系統(tǒng)受累。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎(LN) 青年女性患者，妊娠起病，臨床多系統(tǒng)受累，臨床需警惕該病，但患者ANA、ds-DNA、ENA多肽譜均陰性，補體正常，臨床可排除LN。

診療經過入院后予胃腸減壓、禁食、生長抑素、抑酸等治療胰腺炎，經間斷CRRT維持內環(huán)境穩(wěn)定，比阿培南、奧硝唑、扶康唑抗感染，刮宮術清除宮腔殘留物，輸血糾正貧血等治療后，患者胃腸道癥狀明顯好轉，脂肪酶、淀粉酶逐漸降低，咳嗽、咳痰癥狀好轉，體溫正常，逐漸停用胃腸減壓、生長抑素、抗感染藥物。于2013-01-16行腎穿刺活檢術。

腎活檢

光鏡 42個腎小球。片狀凝固性壞死，腎小球、腎小管、血管正常結構消失，僅見膜樣結構，腎小球內紅細胞堆積，一處動脈管腔內見纖維素樣物質(圖3A)。未壞死組織中見3個腎小球，一處節(jié)段硬化，未硬化處系膜區(qū)增寬不明顯，血管袢開放尚好，節(jié)段袢分層(圖3B)。腎小管間質急性病變基礎上伴慢性病變。急性病變包括腎小管上皮細胞刷狀緣脫落，管腔內見蛋白管型及淡黃色結晶、偏振光下具有折光性；間質散在單個核細胞浸潤；慢性病變包括灶性或條索狀腎小管萎縮、基膜增厚。動脈內皮細胞腫脹，管腔狹窄，血栓形成。

圖3 A：腎小球、腎小管及血管正常結構消失(HE，×200)；B：未壞死區(qū)域腎小球結構大致正常(PAS，×400)

免疫熒光 IgM+，C3++，呈細顆粒狀彌漫沉積于血管袢，節(jié)段袢滲出樣陽性著色；C1q+，節(jié)段呈顆粒狀沉積于系膜區(qū)。

最終診斷產后大出血：(1)腎皮質壞死;(2)AKI 3期。

隨訪結合患者病史、臨床表現(xiàn)及腎活檢病理診斷為腎皮質壞死，予低分子肝素抗凝，蟲草制劑護腎治療，出院后繼續(xù)行HD治療;1月后尿量增至500 ml/d，透前SCr在574.6 μmol/L左右，HD改為2次/周。

討 論

腎皮質壞死是病理學診斷名詞，以腎臟皮質組織壞死繼而鈣化為特征，髓質部分受累或無累及。皮質彌漫壞死者可造成不可逆性腎衰竭，而片狀壞死者腎功能最終可能部分恢復，但恢復所需時間遠較ATN長，可達數(shù)倍之久(與病初無尿持續(xù)時間相關)，且患者均逐漸發(fā)展為終末期腎病。

腎皮質壞死是最為嚴重的AKI類型，屬災難性AKI，占所有AKI的2%，在部分發(fā)展中國家甚至高達6%～7%，占發(fā)達國家妊娠相關AKI的15%～20%，預后極差[3]。隨著社會經濟條件的好轉和孕婦保健的改善，近20年來妊娠所致的急性腎皮質壞死顯著降低，而非妊娠所致的急性腎皮質壞死比例升高。Kim等[4]分析了1980年～1995年急性腎皮質壞死的28篇英文文獻，產科因素由1980年前的約70%下降到約30%，而非產科原因上升到約70%，但在發(fā)展中國家產科因素仍是其主要致病原因[4,5]。

非妊娠相關的腎皮質壞死常見原因為膿毒癥、蛇咬傷、腫瘤及溶血尿毒綜合征(HUS)[6-10]。此外移植引起的急性排斥反應患者腎皮質壞死的發(fā)生率也較高，尤其是體液免疫介導的超急性排斥反應[11]。近年發(fā)現(xiàn)病因有抗磷脂綜合征、冷球蛋白血癥及頭孢呋肟、氨甲環(huán)酸等藥物所致[12-15]。

產科相關腎皮質壞死最常見誘因為胎盤早剝，其他誘因還有前置胎盤出血、難產或膿毒癥性流產等[16]。產科性腎皮質壞死有兩個發(fā)病高峰：第一個高峰見于妊娠30～35周時、年齡>30歲的經產婦；第二高峰常見于早期膿毒癥和非膿毒癥性流產后[17,18]。其發(fā)病機制尚未明確，出血、休克及毒血癥等因素導致的全身血管痙攣、微循環(huán)損傷和血管內凝血，引起腎小葉間動脈和入球小動脈收縮、血管內膜損傷；如誘因持續(xù)存在不消除，可導致腎動脈灌注壓持續(xù)下降、彌漫性血管內凝血和血栓形成，最終導致腎皮質缺血。而包膜下皮質由腎外血管供血而免于受累。

妊娠期之所以腎皮質壞死高發(fā)，可能與性激素增加使腎血管系統(tǒng)更易收縮、前凝血因子生理性增加、對革蘭陰性菌內毒素易感性增加等因素相關[19,20]。動物實驗顯示妊娠動物單次注射小劑量內毒素即可導致腎皮質壞死表現(xiàn)，非妊娠動物需要間隔24h兩次注射才能誘導相似反應。Stratta等[21]報道妊娠相關AKI是否進展至腎皮質壞死，唯一相關因素為胎盤早剝，與母親年齡、產次、胎齡、先兆子癇或子癇嚴重程度均無關。胎盤早剝時，可并發(fā)大出血，大量組織因子進入血循環(huán)、激活凝血系統(tǒng)、導致彌散性血管內凝血(DIC)，此外同時易并發(fā)感染。上述因素導致血管內皮受損、腎血管強烈收縮、局部微血管形成，進而導致腎皮質壞死。

內皮細胞受損后內皮素1(ET-1)釋放在急性腎皮質壞死的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，ET-1是已知最強的縮血管物質，且腎臟血管對其的敏感性是其他器官血管的10倍。腎臟低灌注、細胞內毒素、蛇毒和HUS等均可直接或間接造成內皮細胞受損，ET-1釋放而誘發(fā)和加重腎皮質缺血壞死[22]。

腎皮質壞死臨床表現(xiàn)無特異性，突發(fā)無尿是急性腎皮質壞死最常見和最主要的臨床癥狀。發(fā)病初多伴原發(fā)病的臨床表現(xiàn)，如病理性妊娠、感染性休克等表現(xiàn)。妊娠相關的急性腎皮質壞死多見于>30歲多次妊娠者。妊娠35周左右胎盤早剝，引起出血、低血壓，繼之發(fā)生無尿。此前患者可有毒血癥或高血壓，有的伴子癇：無規(guī)律的腰痛、觸痛、輕度發(fā)熱、血壓正?；蚱汀⑷庋垩?。同時可伴其他臟器嚴重受累，如DIC、心肌炎、肝壞死，腦部病變常引起驚厥，同時可存在胰腺和消化道缺血，甚至可并發(fā)腦垂體和腎上腺細胞溶解。

腎臟病理是其診斷的金標準。組織學改變病變性質與患病時間有一定關聯(lián)，最初24h腎小球病變從輕的、少量的纖維素沉積，逐漸進展至整個腎小球毛細血管袢擴張、充血；36～72h全部腎臟的整個腎小球壞死。入球動脈壞死，管腔內充滿血栓及纖維素。血栓從葉間動脈蔓延至壞死邊緣，終止于弓狀動脈。2～3周后血栓機化。由于皮質組織減少，纖維組織增加，腎臟體積逐漸縮小[23]。壞死組織和尚正常組織的界限十分明確。例如壞死區(qū)域的腎小球毀損，同時可見中性多形核白細胞浸潤，而非壞死區(qū)則完全無損。

該患者屬第二次雙胎妊娠，分娩時第一個胎兒順利娩出，第二胎娩出時伴大出血起病，伴黑朦、四肢發(fā)涼、腹痛等休克表現(xiàn)，續(xù)而出現(xiàn)少尿、腎功能不全、急性胰腺炎、心力衰竭及肺水腫等多臟器衰竭表現(xiàn)，經腎活檢證實為腎皮質壞死。依據(jù)患者上述發(fā)病經過，考慮該患者急性腎皮質壞死的主要原因為病理性妊娠及失血性休克。患者娩出第二胎時羊水紅染大出血，提示存在胎盤早剝可能。胎盤早剝后羊水等有毒物質進入母體體內，損傷血管內皮細胞，嚴重時甚至發(fā)生凝血障礙、DIC。本患者臨床及實驗室檢查未提示凝血障礙，但內皮功能指標VCAM、TM升高，且組織學見未受累腎小球外周袢分層、動脈內皮細胞腫脹，均提示內皮細胞受損，進而促進血栓形成。此外產后大出血致失血性休克，腎臟、胰腺等內臟血管強烈收縮、痙攣，局部血管損害、血栓形成，進而引起腎皮質壞死、胰腺炎。腎皮質壞死后尿量減少，進而導致容量負荷過重，出現(xiàn)急性心功能不全及肺水腫表現(xiàn)。

本患者為育齡期女性，抗β2糖蛋白抗體及LA陽性，腎活檢見動脈血栓形成，臨床應警惕抗磷脂綜合征?？沽字贵w綜合征是由抗磷脂抗體引起的一組自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為反復發(fā)生的動靜脈血栓、習慣性流產和血小板減少，以血中存在的抗磷脂抗體等自身抗體為特征。其中血栓形成可發(fā)生在全身各個臟器，尤其以神經系統(tǒng)病變最為常見。Kim等[24]報道抗磷脂抗體綜合征并發(fā)雙腎皮質壞死亦屢見不鮮?？沽字贵w綜合征診斷主要依據(jù)抗磷脂抗體陽性及動脈血栓臨床表現(xiàn)，且間隔12周復查抗體仍為陽性診斷方能成立。此外LA陽性亦可見于藥物因素(氯丙嗪、抗生素、普魯卡因、肝素類等)及感性性疾病，8%的正常女性亦可出現(xiàn)陽性。

該患者發(fā)病后存在發(fā)熱、血白細胞及CRP明顯升高，考慮合并感染，診療過程中予多種抗生素及低分子肝素抗凝治療，不排除上述因素所致的LA陽性。且患者既往妊娠分娩順利，無習慣性流產及皮膚網狀青斑等反復動靜脈血栓形成表現(xiàn)，故臨床考慮抗磷脂抗體綜合征可能性小，建議在隨訪中監(jiān)測抗β2糖蛋白抗體及狼瘡抗凝物變化。

小結：腎皮質壞死主要病因仍屬病理妊娠，妊娠患者發(fā)生不可逆性AKI，應高度考慮此病。腎皮質壞死預后極差，因此臨床醫(yī)師要充分重視孕產婦圍生期的健康評估，同時盡早診斷治療，有助于改善患者預后。

(張麗華 謝紅浪 劉志紅 整理)

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