探索人類長(zhǎng)壽之路

王曉冰

經(jīng)過(guò)多年的研究，人類對(duì)壽命和衰老已經(jīng)有了一些認(rèn)識(shí)。目前看來(lái)，有更多的研究結(jié)果支持三種主要的長(zhǎng)壽和衰老的理論：一種是端粒理論，一種是長(zhǎng)壽基因和衰老基因平衡理論，還有一種是氧化劑理論。

三種主要的壽命理論

端粒理論指的是，所有的細(xì)胞染色體都有一個(gè)端粒（Telomere），年輕細(xì)胞的端粒很長(zhǎng)，但在細(xì)胞不斷復(fù)制的過(guò)程中會(huì)逐漸變短，當(dāng)端粒太短時(shí)，細(xì)胞就會(huì)衰老，進(jìn)而死亡，于是便引起生物和人的衰老，然后是死亡。不過(guò)，端粒酶（telomerase）可以延長(zhǎng)和保護(hù)端粒，因而可以延長(zhǎng)壽命。2009 年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)加利福尼亞舊金山大學(xué)的伊麗莎白·布萊克本、美國(guó)巴爾的摩約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的卡羅爾·格雷德和美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的杰克·紹斯塔克，就是表彰他們發(fā)現(xiàn)了端粒和端粒酶保護(hù)染色體的機(jī)理。

長(zhǎng)壽基因和衰老基因平衡理論是指，人和生物體內(nèi)有長(zhǎng)壽和衰老兩類基因，它們的相互制約和平衡控制著壽命，這兩類基因都不止一個(gè)和一種，而是有多種和多個(gè)。早在2008年，德國(guó)基爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院布拉德利·威爾科克斯等人就比較了德國(guó)388位逾100歲老人與731位年紀(jì)較小者的基因組成，發(fā)現(xiàn)100歲老人中頻繁出現(xiàn)一種名為FOXO3A的基因，這種基因中的一種堿基變異讓人更長(zhǎng)壽。同時(shí)，該研究對(duì)3741名逾95歲日本老人的基因檢測(cè)后，也獲得了同樣結(jié)論。因此，研究人員認(rèn)為，F(xiàn)OXO3A基因是長(zhǎng)壽基因的一種。

如今，韓國(guó)成均館大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子細(xì)胞生物學(xué)教研室的申在均等人又通過(guò)老鼠試驗(yàn)證明，P62基因也是一種長(zhǎng)壽基因，如果缺少這種基因，細(xì)胞內(nèi)線粒體的功能會(huì)衰減，使生物體快速老化。P62基因能穩(wěn)定名為Nrf2的轉(zhuǎn)錄因子，從而使稱為Nqo1的抗氧化酵素維持在一定水平，結(jié)果會(huì)讓細(xì)胞內(nèi)的氧化物質(zhì)和自由基減少，因而抑制老化，延長(zhǎng)壽命。實(shí)驗(yàn)也證明，正常老鼠到老年時(shí)，體內(nèi)的P62基因會(huì)急劇減少，也無(wú)法抑制老化。

相反，P16則是典型的衰老基因，它編碼的蛋白質(zhì)會(huì)使細(xì)胞進(jìn)入衰老環(huán)節(jié)，讓人呈現(xiàn)衰老外貌。

氧化劑理論是指，由于細(xì)胞中新陳代謝會(huì)產(chǎn)生氧化劑，后者可導(dǎo)致細(xì)胞的損害，這種損害累積到一定程度就引起衰老，最后導(dǎo)致生命的終結(jié)。因?yàn)?，?xì)胞分解食物獲取能量的過(guò)程和持續(xù)燃燒過(guò)程非常相似，就像火爐里燃燒木柴、煤或燃?xì)猓幢闳剂虾墉h(huán)保，其氧化燃燒釋放的污染物也可生成氧化劑和自由基，對(duì)細(xì)胞造成很大傷害。因此，衰老和死亡會(huì)不可避免地產(chǎn)生。

研究人員認(rèn)為，任何針對(duì)這幾種長(zhǎng)壽和衰老機(jī)理的方式，如基因調(diào)控和服用藥物都有可能抗御衰老和延長(zhǎng)壽命。

基因調(diào)控仍然處于動(dòng)物試驗(yàn)階段

研究人員發(fā)現(xiàn)，一些動(dòng)物，如燕鷗的細(xì)胞端粒比與其同樣大小的其他動(dòng)物的端粒變短的速度要慢得多，而且燕鷗的端粒酶能對(duì)縮短的端粒進(jìn)行補(bǔ)充或維持端粒的長(zhǎng)度。大部分動(dòng)物在出生后不久端粒酶就失去功能，但燕鷗的端粒酶在整個(gè)生命期間都能保持活性，因而能讓端粒維持長(zhǎng)度，延緩衰老。其中的原理目前尚沒(méi)有揭秘，但是，研究人員通過(guò)對(duì)渦蟲(chóng)的研究獲得了一些答案。

一種叫做真渦蟲(chóng)（Planarian）的扁形蠕蟲(chóng)有著驚人的組織修復(fù)能力，把它們切成兩段后，兩邊能再生出新的肌肉、皮膚、腸道甚至完整的大腦，而且這種再生好像能無(wú)限地進(jìn)行下去。英國(guó)諾丁漢大學(xué)生物學(xué)院的阿齊茲·阿博貝克等人發(fā)現(xiàn)，真渦蟲(chóng)的成熟干細(xì)胞能修復(fù)缺損的組織和器官，避免老化。此外，它的染色體能主動(dòng)保持端粒的長(zhǎng)度，似乎能讓真渦蟲(chóng)永生。

阿博貝克等人在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，有一種端粒酶基因在維持著真渦蟲(chóng)端粒的長(zhǎng)度。在關(guān)閉該基因的活性后，真渦蟲(chóng)端粒開(kāi)始變短，于是出現(xiàn)衰老的體征。但是，這種基因又與它們的繁殖方式有關(guān)。研究人員用兩種真渦蟲(chóng)做實(shí)驗(yàn)，一種是有性繁殖，另一種是無(wú)性繁殖（克?。?。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)性繁殖的真渦蟲(chóng)再生時(shí)，端粒酶基因的活性大大增加，使干細(xì)胞能在分裂中保持端粒長(zhǎng)度，但有性繁殖的真渦蟲(chóng)卻沒(méi)有出現(xiàn)這樣的情況。

不過(guò)，研究人員現(xiàn)在對(duì)無(wú)性和有性繁殖造成的渦蟲(chóng)的端粒酶基因活性差異的機(jī)理并不十分清楚，如果能弄清其中的機(jī)理，對(duì)生物和人的長(zhǎng)壽是有幫助的。因?yàn)椋绻菬o(wú)性繁殖增加了端粒酶的活性，從而保持端粒不變短以延長(zhǎng)壽命，就說(shuō)明這種方式能延長(zhǎng)人和動(dòng)物壽命。但是，無(wú)性繁殖對(duì)于人和高等生物來(lái)說(shuō)是不可能的，盡管有人希望克隆人，但卻為人類社會(huì)倫理和法律所不容，因此，目前要用這樣的方式來(lái)增加壽命顯然行不通。

但是，無(wú)性繁殖增加了端粒酶基因的活性也可能有另外的機(jī)制，因此，可以繞開(kāi)無(wú)性繁殖來(lái)增加端粒酶基因活性。目前，這也只是一種想象，離現(xiàn)實(shí)還比較遙遠(yuǎn)。

當(dāng)然，基因調(diào)控并非只是針對(duì)端粒和端粒酶，還有其他分子機(jī)制，如其他的基因調(diào)控。以色列巴伊蘭大學(xué)的哈伊姆·科恩等人發(fā)現(xiàn)，Sirt基因能延長(zhǎng)小鼠的壽命。此前，研究人員發(fā)現(xiàn)，包括人類在內(nèi)的許多生物體內(nèi)都有Sirt基因家族的成員，Sirt系列基因能延長(zhǎng)線蟲(chóng)和果蠅的壽命。但哺乳動(dòng)物通常擁有7種Sirt基因，確認(rèn)這類基因能延長(zhǎng)小鼠的壽命還是首次。不過(guò)，該種基因只是延長(zhǎng)了雄鼠的壽命。

科恩等人首先在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，老鼠如果沒(méi)有Sirt6基因，其生存狀態(tài)就會(huì)出現(xiàn)與衰老相似的表現(xiàn)，于是他們通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)培養(yǎng)出Sirt6基因更為活躍的兩個(gè)小鼠種群，并觀察它們的壽命。結(jié)果表明，這兩個(gè)種群中的雄鼠平均壽命分別延長(zhǎng)了14.8%和16.9%，但雌鼠未發(fā)生類似變化。

目前，研究人員還不能解釋這其中的原理，更不能解釋為何Sirt6基因只使雄鼠延長(zhǎng)了壽命而對(duì)雌鼠不管用。不過(guò)，即便可以通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)來(lái)移植Sirt6基因或通過(guò)基因調(diào)控使人體內(nèi)的Sirt6基因活性提高，目前對(duì)人也還做不到。因此，讓這一技術(shù)增加人的壽命也還只是一種希望。

表觀遺傳左右壽命

盡管長(zhǎng)壽基因和衰老基因功能的平衡影響著人們的壽命，但是，要讓基因發(fā)揮作用，尤其是讓長(zhǎng)壽基因發(fā)揮作用并同時(shí)抑制衰老基因的功能，就需要一種調(diào)整和修飾基因外觀從而讓特定基因發(fā)揮作用的機(jī)制，研究這種機(jī)制的科學(xué)就是表觀遺傳學(xué)（表觀基因組學(xué)）。當(dāng)然，表觀基因組學(xué)更為嚴(yán)謹(jǐn)和學(xué)術(shù)的表述是，研究在基因組序列不變的情況下，一些遺傳密碼是如何調(diào)控基因表達(dá)并可穩(wěn)定遺傳下去的學(xué)科。

例如，DNA的后天性修飾（如甲基化修飾）、組蛋白的各種修飾等都是表觀基因組的內(nèi)容。人們都知道，同卵雙胞胎由于有相同的基因，他們的相貌、性格、身高和行為方式等幾乎一模一樣。但是，生活中也有一些孿生子在成人后出現(xiàn)性格、健康和相貌方面的較大差異。以前，這種現(xiàn)象長(zhǎng)期困擾著遺傳學(xué)家?，F(xiàn)在表觀遺傳已經(jīng)能解釋這種現(xiàn)象了。

一些遺傳密碼或分子可以在不影響DNA序列的情況下改變基因組的修飾，這種改變不僅可以影響個(gè)體的發(fā)育，而且還可以遺傳下去。因此，這類變異被稱為表觀遺傳修飾，也是導(dǎo)致遺傳物質(zhì)一致的孿生子出現(xiàn)個(gè)體差異的主要原因。

現(xiàn)在，長(zhǎng)壽和衰老、人類多種重大疾病、干細(xì)胞研究、體細(xì)胞重編程研究和大腦功能等，都與表觀遺傳有重要聯(lián)系。西班牙、葡萄牙和中國(guó)研究人員合作的一項(xiàng)研究證明，人的衰老與表觀遺傳有很大的關(guān)系。西班牙巴塞羅那市貝爾維特戈生物醫(yī)學(xué)研究所癌癥表觀遺傳學(xué)與生物學(xué)項(xiàng)目主任馬尼爾·埃斯特爾等人比較了1名103歲老年男子和1名新生男嬰的DNA樣本，發(fā)現(xiàn)他們基因組上的甲基化修飾是不一樣的。

在人類基因組中的1600多萬(wàn)個(gè)位置上，DNA都會(huì)通過(guò)甲基化的過(guò)程而被修飾。但是新生兒DNA的全部可能甲基化的位置約80%被甲基化了，百歲以上老人DNA可能甲基化的位置只有73%被甲基化。

總體而言，百歲老人DNA的甲基化區(qū)域比新生兒少50萬(wàn)個(gè)，這提示百歲老人存在不適當(dāng)?shù)幕蜣D(zhuǎn)錄模式。此后，埃斯特爾等人又對(duì)更多的新生兒和90～99歲老人的DNA進(jìn)行分析和觀察甲基化的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，90～99歲老人也比新生兒的DNA甲基化減少了。為了進(jìn)行更多的比較，研究小組又對(duì)中年人的DNA甲基化進(jìn)行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中年人的DNA甲基化水平介于高齡老人和新生兒之間。

研究人員認(rèn)為，這些結(jié)果提出了一種解釋衰老的機(jī)理，表觀基因組的一些小變化，如DNA的甲基化，可以隨著時(shí)間推移而變化，在導(dǎo)致基因表達(dá)和細(xì)胞功能更廣泛的變化的同時(shí)，影響人的壽命。但是，表觀遺傳中的DNA甲基化是如何影響人的壽命的，還需要更多和更深入的研究來(lái)揭示。

與此同時(shí)，另一項(xiàng)研究表明，衰老基因與表觀遺傳存在一種互動(dòng)關(guān)系，這種互動(dòng)關(guān)系可能影響人的壽命。英國(guó)倫敦大學(xué)國(guó)王學(xué)院的研究人員與威康信托基金會(huì)桑格研究所的研究人員合作，發(fā)現(xiàn)一組衰老基因與表觀遺傳有關(guān)，也影響老年人的健康和壽命。

研究人員分析研究了172對(duì)32～80歲的雙胞胎，主要觀察他們的DNA表觀遺傳變化。在進(jìn)行表觀基因組掃描分析時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)了490個(gè)與年齡有關(guān)的表觀遺傳變化，其中4個(gè)基因的表觀遺傳變化與膽固醇、肺功能和女性長(zhǎng)壽等有關(guān)。

這表明，許多與年齡有關(guān)的表觀遺傳變化在一個(gè)人的整個(gè)生命過(guò)程中不斷發(fā)生，而且，這些變化可能在生命的早期階段就開(kāi)始了。如果沿著這一思路研究下去，可以幫助了解衰老的機(jī)理，從而根據(jù)這些機(jī)理開(kāi)發(fā)未來(lái)抗衰老的藥物和療法。

更為重要的是，也有很多研究表明，人的行為方式也能改變表觀遺傳，即改變某種DNA的修飾，從而延長(zhǎng)壽命。因此，表觀遺傳是解開(kāi)人和生物衰老奧秘的另一條重要線索。

清除體內(nèi)的氧化劑

隨著年齡增長(zhǎng)和食物的消化供能，人體內(nèi)堆積的垃圾和污染物，如氧化劑越來(lái)越多，從而損壞細(xì)胞，促進(jìn)衰老和死亡。那么，使用能減少氧化劑的技術(shù)或藥物是否能增壽呢？

美國(guó)南加利福尼亞大學(xué)的列奧納多·戴維斯老年醫(yī)學(xué)研究所教授凱文·戴維斯等人發(fā)現(xiàn)，隨著細(xì)胞老化，它們調(diào)動(dòng)一種天然抗氧化劑——Lon蛋白酶的能力會(huì)大大下降，而Lon蛋白酶負(fù)責(zé)把損壞的蛋白質(zhì)分解并清除掉。這就意味著，如果能補(bǔ)充Lon蛋白酶，就有可能延長(zhǎng)壽命。

在動(dòng)物和人的細(xì)胞中有一種細(xì)胞器叫做線粒體，它是分解和利用能量的中心。在分解和利用能量過(guò)程中，氧氣會(huì)跑出來(lái)與其他元素結(jié)合，生成具有破壞性的氧化劑，如過(guò)氧化氫，后者能損害或殺死細(xì)胞和組織。但是，Lon蛋白酶能從線粒體中清除被氧化了的蛋白質(zhì)，因而能保護(hù)線粒體，并維持線粒體再生。

Lon蛋白酶是由南加州大學(xué)的研究人員于2002年發(fā)現(xiàn)的。隨著年齡的增長(zhǎng)，生物體內(nèi)的線粒體功能會(huì)隨機(jī)體老化而下降，而且，Lon蛋白酶的數(shù)量也會(huì)減少。正常情況下，當(dāng)氧化劑攻擊細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞會(huì)召集Lon蛋白酶抵抗氧化劑。但是，老年人細(xì)胞的Lon蛋白酶明顯減少，因而無(wú)力對(duì)抗氧化劑。

研究人員把人的肺細(xì)胞暴露在過(guò)氧化氫之中，觀察肺細(xì)胞應(yīng)對(duì)氧化劑的反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年輕細(xì)胞能在5小時(shí)內(nèi)使細(xì)胞中的Lon蛋白酶數(shù)量增加1倍，并保持一整天。而且，在一些實(shí)驗(yàn)中，年輕細(xì)胞甚至能將Lon蛋白酶數(shù)量增加到7倍，這就大大增加了細(xì)胞抵御氧化劑從而防止衰老的能力。

但是，中年細(xì)胞要花一整天才能調(diào)動(dòng)Lon蛋白酶，使其數(shù)量成倍增加，在此期間肺細(xì)胞則暴露于有害的氧化蛋白中。在老年細(xì)胞中，Lon蛋白酶只能調(diào)動(dòng)起一半，而且在24小時(shí)內(nèi)并無(wú)Lon蛋白酶趕來(lái)增援。這也意味著，中年人和老年人的細(xì)胞由于缺少Lon蛋白酶，其抗氧化的能力下降，也就不能阻止衰老?；蛘哒f(shuō)，衰老的原因之一是由于缺少Lon蛋白酶。

但是，是否可以通過(guò)生產(chǎn)Lon蛋白酶讓人服用來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力，從而延緩衰老和延長(zhǎng)壽命呢？目前，研究人員的回答是否定的。因?yàn)椋琇on蛋白酶到達(dá)細(xì)胞之前，就會(huì)被消化系統(tǒng)分解成氨基酸。但是，是否能用注射來(lái)避免Lon蛋白酶被破壞呢？研究人員認(rèn)為，這是一種方向，還需要大量的研究來(lái)證實(shí)。不過(guò)，通過(guò)其他方法提高人體內(nèi)自身的Lon蛋白酶也是一種方法，當(dāng)然，這也需要研究來(lái)證明。

藥物的作用

很多人一直相信保健品和藥物可以延年益壽，但是，使用保健品和藥物延長(zhǎng)壽命的研究卻一直未能給出滿意的答案。

早在2009年，美國(guó)得克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心、杰克遜實(shí)驗(yàn)室和密歇根大學(xué)的研究人員就用2000只實(shí)驗(yàn)鼠進(jìn)行了延長(zhǎng)老鼠壽命的藥物研究，這種藥物是一種免疫抑制劑——雷帕霉素。此前，曾有研究顯示此類藥物能延長(zhǎng)酵母菌、線蟲(chóng)、果蠅等無(wú)脊椎動(dòng)物的壽命。

研究人員在對(duì)小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，從小鼠20個(gè)月（相當(dāng)于人類的60歲）開(kāi)始，將雷帕霉素作為食物補(bǔ)充劑喂食小鼠，可使雄性小鼠的平均壽命延長(zhǎng)9%，雌性小鼠的平均壽命延長(zhǎng)13%。研究人員認(rèn)為，雷帕霉素延長(zhǎng)小鼠壽命的機(jī)理可能與飲食限制法相似，即采取了一種與熱量限制法相同的生化路徑，使得小鼠的細(xì)胞分裂繁殖的速度減慢，從而延長(zhǎng)了壽命。

但是，杰克遜實(shí)驗(yàn)室的主要研究人員大衛(wèi)·哈里森表示，要想讓人服用這一藥物以延長(zhǎng)壽命恐怕難以實(shí)現(xiàn)，因?yàn)樵谌四贻p時(shí)就開(kāi)始服用這種藥物，會(huì)讓人遭受長(zhǎng)時(shí)間的副作用影響，藥物會(huì)抑制免疫系統(tǒng)，從而使得服用該類藥物的人更易遭受感染和傳染病的侵襲。而且，雷帕霉素的用藥量也是一個(gè)障礙。人服用雷帕霉素的劑量通常為每天2～5毫克，而給實(shí)驗(yàn)鼠服用雷帕霉素以延長(zhǎng)壽命的劑量高達(dá)每天每千克體重2.24毫克，以此觀之，人類難以承受。

既然服用雷帕霉素延長(zhǎng)壽命不現(xiàn)實(shí)，研究人員的目光又轉(zhuǎn)移到延長(zhǎng)端粒上面來(lái)，這就是用一種端粒酶來(lái)保護(hù)和延長(zhǎng)端粒，從而延緩或不讓細(xì)胞死亡，以延長(zhǎng)壽命。人的端粒酶主要由三部分組成，一是端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT），二是端粒酶RNA，三是一種假尿嘧啶合成酶?，F(xiàn)在，美國(guó)哈佛大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，給老鼠使用TERT能延長(zhǎng)其壽命，而TERT也就可以當(dāng)作一種藥物來(lái)使用。

研究人員發(fā)現(xiàn)，TERT是一個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)，在外形上與HIV病毒中的逆轉(zhuǎn)錄酶相似。研究人員用TERT對(duì)老鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。他們首先飼養(yǎng)了一些經(jīng)基因改造的老鼠，使這些老鼠因缺乏端粒酶造成端?？s短而未老先衰，出現(xiàn)嗅覺(jué)衰退、腦部縮小、不育、腸部和脾臟受損等疾病和癥狀，另外，它們的皮膚、大腦、內(nèi)臟和其他器官也迅速老化。

然后，哈佛大學(xué)的羅納德·德皮尼奧等人在這些基因工程老鼠皮下植入TERT定時(shí)釋放藥物，以重啟它們體內(nèi)休眠的端?；?，讓端粒增長(zhǎng)。一個(gè)月后，老鼠產(chǎn)生了康復(fù)跡象，大腦長(zhǎng)出新細(xì)胞。在兩個(gè)月內(nèi)，注射了TERT的老鼠體內(nèi)多處長(zhǎng)出許多新的細(xì)胞，主要器官的功能改善，身體似乎返老還童，雄鼠還恢復(fù)了生殖功能。這些實(shí)驗(yàn)鼠最終活到正常鼠的壽命，但并不比普通老鼠壽命長(zhǎng)。

在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)鼠較之人類，就像一個(gè)40歲的人，而基因工程小鼠未老先衰又像80多歲的老人，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)?zāi)孓D(zhuǎn)衰老的結(jié)果就如同讓80多歲的老人返回到50歲。

不過(guò)，研究人員認(rèn)為，要把TERT應(yīng)用于人類也存在很多困難。因?yàn)?，老鼠一生中都能通過(guò)端粒酶來(lái)制造端粒，但是人類到成年后便會(huì)自動(dòng)關(guān)掉端粒酶的活性，從而防止細(xì)胞增長(zhǎng)失控而產(chǎn)生癌癥。研究發(fā)現(xiàn)，人的癌癥90%與端粒酶有關(guān)。因此，靠使用TERT這樣的藥物來(lái)延長(zhǎng)壽命也會(huì)讓人類陷入另一種危險(xiǎn)之中，容易患癌。所以，這類藥物如果不能準(zhǔn)確把握分寸，也不是人類服藥來(lái)延長(zhǎng)壽命的理想選擇。

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