Meta分析系列之十一：隨機(jī)化的評(píng)價(jià)

曾憲濤，黃偉，沈可

Meta分析是對(duì)原始研究的再次定量研究，故原始研究的質(zhì)量是影響Meta分析整體質(zhì)量的一個(gè)重要部分。若Meta分析納入的原始研究質(zhì)量低，且未對(duì)原始研究方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行正確評(píng)價(jià)，其結(jié)果和結(jié)論可能是不正確的，甚至是有害的，從而對(duì)臨床實(shí)踐造成誤導(dǎo)[1]。因此，需要Meta分析制作者對(duì)納入的原始研究進(jìn)行正確、有效的質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括Cochrane Handbook在內(nèi)的各種報(bào)告規(guī)范中也將納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)作為一個(gè)必須的環(huán)節(jié)[2]。本文將對(duì)從隨機(jī)化的概述、評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)、疑問及實(shí)例描述4個(gè)方面對(duì)如何評(píng)價(jià)隨機(jī)化進(jìn)行介紹。

1 概述

1.1 相關(guān)定義 隨機(jī)（random）：A Dictionary of Epidemiology（第5版）將隨機(jī)定義為“Governed by chance; not completely determined by measurable factors”[3]，因此，不難理解成“隨機(jī)，是機(jī)遇而非選擇”[4]，即是自然產(chǎn)生的，沒有人為的干預(yù)因素。

隨機(jī)化（randomization）：隨機(jī)化又稱為隨機(jī)分配（random allocation），是臨床科研的重要方法和基本原則之一，是指將研究對(duì)象隨機(jī)地分配到對(duì)照試驗(yàn)的各個(gè)組（arms）。隨機(jī)化包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生和實(shí)施兩大要素，理想的結(jié)果是納入研究的受試對(duì)象不知道該序列[5]。

半/類隨機(jī)化（quasi-random allocation）：半隨機(jī)化也稱為假隨機(jī)化（pseudo randomization），是指納入研究對(duì)象的分配方法并不是真正意義上隨機(jī)（random），但在分配研究對(duì)象時(shí)意在使用一種能夠產(chǎn)生可比性好的組別的方法。半隨機(jī)的方法包括：根據(jù)研究對(duì)象的生日、星期幾或某個(gè)月、研究對(duì)象的門診號(hào)或住院號(hào)或研究對(duì)象的入組順序等。在實(shí)踐中，這些非隨機(jī)化的方法相對(duì)容易操作，但會(huì)導(dǎo)致選擇性偏倚[5]。

1.2 隨機(jī)化的方法 在研究設(shè)計(jì)中，隨機(jī)化的方法有兩種形式[3]：①隨機(jī)抽樣（random sample），指的是被研究的對(duì)象從被研究的目標(biāo)人群中，借助于隨機(jī)抽樣的方法，使目標(biāo)人群中的每一個(gè)個(gè)體，都有均等的機(jī)會(huì)被選擇作為研究對(duì)象。②隨機(jī)分組（random allocation），指將隨機(jī)抽樣得到的樣本（或非連續(xù)性的非隨機(jī)抽樣的樣本），應(yīng)用非隨機(jī)化分組的方法，使其都有均等的機(jī)會(huì)進(jìn)入“試驗(yàn)組（intervention）”或“對(duì)照組（control）”接受相應(yīng)的試驗(yàn)處理。

能夠生產(chǎn)隨機(jī)化序列的方法有很多種，常見的主要有[4]：①簡(jiǎn)單/非限制性的隨機(jī)法（simple/unrestricted randomisation），如擲硬幣等。②有限制的隨機(jī)化法（restricted randomisation），如區(qū)組法、甕隨機(jī)法等。③分層隨機(jī)化法（stratified randomisation）。

1.3 隨機(jī)化的益處 正確地使用隨機(jī)化，可以帶來以下三個(gè)方面的益處[4]：①最大限度的減少或消除分配治療方案時(shí)的選擇或混雜偏倚，產(chǎn)生無偏倚的對(duì)照組。②有利于對(duì)研究實(shí)施盲法，也使使用安慰劑成為可能。③允許使用概率論來表示研究的各組間的結(jié)局差異是由機(jī)遇造成的可能性。

1.4 報(bào)告規(guī)范中的要求 在2008年發(fā)表的針對(duì)期刊論文摘要和會(huì)議摘要的“CONSORT for abstracts”[6]聲明中，建議應(yīng)該在“Instructions to Authors”中要求作者在摘要里應(yīng)明確陳述研究對(duì)象被隨機(jī)分配到各試驗(yàn)組，以及分配的方法。

在針對(duì)各種類型隨機(jī)試驗(yàn)的CONSORT聲明及其擴(kuò)展版中，均明確在條目“隨機(jī)序列產(chǎn)生方法”中規(guī)定了應(yīng)該報(bào)告的內(nèi)容（表1）。

2 評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

2.1 隨機(jī)化的正誤方法 至今已經(jīng)有多種進(jìn)行隨機(jī)化的方法，然而，這些方法不一定都是正確的。目前認(rèn)為非正確隨機(jī)的方法有：依據(jù)出生日期（date of birth）、病例記錄號(hào)（case record）、就診日期（date of visting doctor）、星期幾（day of the week）、身份證號(hào)尾數(shù)，研究對(duì)象出現(xiàn)的時(shí)間或入組的順序（presenting or enrollment order）等等這樣的人為指定的方法。這些看似隨機(jī)化的方法其實(shí)卻是非隨機(jī)的，研究者們有時(shí)候可能是無意識(shí)的，有時(shí)候可能是未吃透定義所致。當(dāng)然，與完全非隨機(jī)化相比，這些非正確的隨機(jī)化的方法也在一定程度上限制了選擇偏倚和混雜偏倚，故也稱之為“半/類/假隨機(jī)化”。

正確的隨機(jī)方法可分為手工的方法和計(jì)算機(jī)/計(jì)算器隨機(jī)的方法。手工的方法有擲硬幣法（coin-tossing）、擲骰子（dice-throwing）、抽簽/抓鬮法（lot-drawing）以及分發(fā)事先洗好的牌，這些方法是合理的生成簡(jiǎn)單完全隨機(jī)序列的方法。但是，因這些手工的簡(jiǎn)單隨機(jī)化方法的不可預(yù)測(cè)性，可能對(duì)隨機(jī)性造成損害，執(zhí)行困難，且缺乏驗(yàn)證試驗(yàn)，故現(xiàn)在已不再推薦使用[14]。簡(jiǎn)單隨機(jī)數(shù)字表法（random numbers table）也是一種手工的方法，在樣本量不大，僅在單中心進(jìn)行研究時(shí)，是可行的，且因其克服了上述簡(jiǎn)單隨機(jī)化方法的缺點(diǎn)，故現(xiàn)在仍在廣泛應(yīng)用。

計(jì)算機(jī)/計(jì)算器產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法是伴隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和信息科學(xué)技術(shù)高速發(fā)展而出現(xiàn)的。相對(duì)簡(jiǎn)單隨機(jī)數(shù)字表法，計(jì)算機(jī)/計(jì)算器產(chǎn)生隨機(jī)序列也可以用于單中心的研究，但更多的是應(yīng)用于多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。常見的描述有：采用SPSS軟件、采用SAS軟件、電腦隨機(jī)數(shù)字生成器等，這些均是正確的隨機(jī)方法。

2.2 與臨床對(duì)照試驗(yàn)的區(qū)別 較多Meta分析制作者的一個(gè)疑惑就是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomised controlled trial，RCT）與臨床對(duì)照試驗(yàn)（controlled clinical trial，CCT）如何區(qū)別？其實(shí)這個(gè)在各版本Cochrane Handbook[1]均進(jìn)行了較為詳細(xì)的說明，主要有以下3點(diǎn)：①若作者明確指出該試驗(yàn)采用隨機(jī)分配設(shè)立對(duì)照組，則將之歸為RCT；②若作者未明確提到“隨機(jī)分配”字眼，而讀者亦不能排除其隨機(jī)分配的可能，則將之歸為CCT；若未明確提到“隨機(jī)分配”字眼，但可判定是真正的雙盲試驗(yàn)，則應(yīng)歸入RCT；③對(duì)于報(bào)告了隨機(jī)分配方法，但未嚴(yán)格采用隨機(jī)分配的半隨機(jī)試驗(yàn)亦歸入CCT，半隨機(jī)化方法包括交替分配、根據(jù)出生日期分配等。手冊(cè)同時(shí)強(qiáng)調(diào)，因?yàn)檫@種對(duì)RCT及CCT的劃分方式完全由作者決定，而非由讀者自己判斷，因此并不能反映出試驗(yàn)真實(shí)的分類或試驗(yàn)分配過程的質(zhì)量。

2.3 質(zhì)量評(píng)估工具中的要求 在各種針對(duì)隨機(jī)試驗(yàn)的評(píng)價(jià)工具[15]中，均將隨機(jī)化作為必須的評(píng)價(jià)條目之一，現(xiàn)在經(jīng)常使用的幾種質(zhì)量評(píng)價(jià)工具中的要求如表2。

3 實(shí)踐中的疑問

3.1 進(jìn)行Meta分析時(shí)低質(zhì)量的研究需要剔除嗎？ 納入研究的質(zhì)量也可能是產(chǎn)生異質(zhì)性的一個(gè)來源，且質(zhì)量越高產(chǎn)生偏倚的可能性就越小。因此，當(dāng)納入的隨機(jī)試驗(yàn)質(zhì)量有高有低、特別是納入研究的數(shù)目也較多時(shí)，Meta分析制作者常會(huì)考慮是否要剔除低質(zhì)量的研究？筆者認(rèn)為，只要是符合合格標(biāo)準(zhǔn)[18]的研究均不應(yīng)該剔除。此類情況，筆者建議無論是否有異質(zhì)性存在，均根據(jù)研究質(zhì)量的高低進(jìn)行亞組分析；當(dāng)納入研究數(shù)目較少時(shí)，建議分別剔除合并結(jié)果中的低質(zhì)量或高質(zhì)量研究行敏感性分析。行亞組分析或敏感性分析的目的有二：一是探討質(zhì)量差異是否會(huì)導(dǎo)致異質(zhì)性；二是比較質(zhì)量不同的研究合并結(jié)果的異同，以便提供更有價(jià)值的結(jié)果。

3.2 雙臂之外的隨機(jī)試驗(yàn)如何判斷？ 因?yàn)楫?dāng)前最常見的為基于隨機(jī)平行雙臂對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析，即只有兩個(gè)比較組。因此，不少M(fèi)eta分析制作者對(duì)多臂隨機(jī)試驗(yàn)隨機(jī)化的判斷感到疑惑。在實(shí)際中，除了兩組比較，還有三臂、甚至四臂等多重比較[19]；除了平行設(shè)計(jì)，還有區(qū)組隨機(jī)、分層隨機(jī)等[4]。對(duì)于這些隨機(jī)試驗(yàn)，筆者認(rèn)為仍然按照雙臂的隨機(jī)試驗(yàn)的判定方法進(jìn)行判定，因?yàn)闊o論是何種設(shè)計(jì)方案，只要是隨機(jī)設(shè)計(jì)，其隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法必然是一樣的，自然其評(píng)定也是一樣的。

3.3 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)各臂樣本量必須相等嗎？ 普遍認(rèn)為，隨機(jī)試驗(yàn)各臂的樣本量應(yīng)該是大小相等的。真正意義的隨機(jī)化因?yàn)槠渚哂胁豢深A(yù)測(cè)性，是很難產(chǎn)生樣本量大小相等的各臂的。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，尤其是使用排列區(qū)組隨機(jī)法的非雙盲試驗(yàn)中，絕對(duì)相等的樣本量不僅對(duì)提高統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度沒有什么幫助，而且潛在的威脅了不可預(yù)測(cè)性[20]。因此，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的各臂的樣本量應(yīng)該是具有差異的，但差異一定是在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)。實(shí)踐中常見到的均等樣本量的各臂是隨機(jī)化結(jié)果經(jīng)過人為修飾過的。無論如何，一定要保證各臂的受試對(duì)象保證來自同一樣本人群。

4 實(shí)例描述

4.1 真隨機(jī) 若文中出現(xiàn)了如下類似的語句信息，則為“真隨機(jī)”：分配受試者時(shí)，依據(jù)采用計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)數(shù)字。根據(jù)計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)序列由一名不參與試驗(yàn)的人員負(fù)責(zé)分裝安慰劑和藥物。采用Stata 9.0軟件生成隨機(jī)序列，然后采用1:1的比例分配區(qū)組樣本量。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)數(shù)字表按照1:1的比例分組。采用隨機(jī)數(shù)字表按照2:1的比例將受試者隨機(jī)分到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組64人，對(duì)照組69人。按照患者的入院順序，采用擲硬幣法，正面分入試驗(yàn)組，反面分入對(duì)照組。將患者按照1:2的比例隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組50例，對(duì)照組98例。將患者分為兩組，試驗(yàn)組50例，對(duì)照組55例；試驗(yàn)組使用A藥，對(duì)照組使用安慰劑，安慰劑的色澤、氣味、大小及包裝與A藥相同，患者及醫(yī)生均不知曉何者為安慰劑。

表1 CONSORT報(bào)告規(guī)范及其擴(kuò)展版規(guī)范中對(duì)隨機(jī)序列的報(bào)告要求

表2 當(dāng)前常用的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具中對(duì)隨機(jī)化的評(píng)定要求

4.2 假隨機(jī) 若文中出現(xiàn)了如下類似語句信息，則為“假隨機(jī)”：將2005年3月～2007年2月間的患者隨機(jī)分為兩組，選擇2005年3月～2006年2月為對(duì)照組，2006年3月～2007年2月為試驗(yàn)組。將患者隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組50例，對(duì)照組81例。將80例患者隨機(jī)分為兩組，A組40例，B組40例；另外隨機(jī)選取同一時(shí)期住院患者40例作為對(duì)照組。按照患者的入院順序隨機(jī)，依次分進(jìn)入到試驗(yàn)組和對(duì)照組。按照患者的身份證尾數(shù)的奇偶數(shù)隨機(jī)分組，奇數(shù)分入到試驗(yàn)組，偶數(shù)分入到對(duì)照組。根據(jù)手術(shù)方法隨機(jī)分組，將使用髓內(nèi)針內(nèi)固定的患者作為試驗(yàn)組，使用鋼板螺釘內(nèi)固定的患者作為對(duì)照組。根據(jù)患者意愿隨機(jī)分組，將選擇使用髓內(nèi)針內(nèi)固定的患者作為試驗(yàn)組，選擇使用鋼板螺釘內(nèi)固定的患者作為對(duì)照組。根據(jù)患者入院的單雙日進(jìn)行隨機(jī)分組，單數(shù)日入院的為試驗(yàn)組、雙數(shù)日入院的為對(duì)照組。

4.3 無法判斷 此外，尚有很多研究?jī)H提及“隨機(jī)分組”，但沒有報(bào)告隨機(jī)方法（特別是在中文期刊上發(fā)表的更為多見），這時(shí)候需要評(píng)價(jià)者結(jié)合文中的信息進(jìn)行判定。若有明顯的信息提示為非隨機(jī)或隨機(jī)（見上述），則可果斷進(jìn)行判定；若文中信息不足以判定時(shí)，可以考慮聯(lián)系作者，直到實(shí)在無法判定時(shí)才可以判定為“不清楚”。如：“將100例患者隨機(jī)分為A組和B組，A組52例，B組48例”，除此以外，文中無法獲取任何與隨機(jī)化判定的信息，聯(lián)系文章通訊作者也未獲回復(fù)，此時(shí)應(yīng)判定為“不清楚”。

5 結(jié)語

正確的隨機(jī)化是保證隨機(jī)試驗(yàn)價(jià)值的一個(gè)重要前提，也是研究最大限度的避免選擇偏倚和混雜偏倚的保證。因此，只有能夠正確的對(duì)隨機(jī)化進(jìn)行判定，才能即避免因?yàn)榭吹健半S機(jī)”字樣就納入了連“半隨機(jī)試驗(yàn)”都算不上的研究、又避免了因?yàn)闆]有看到“隨機(jī)”字樣就舍棄了真正的隨機(jī)試驗(yàn)的失誤，從而保證納入Meta分析的研究為真正的隨機(jī)試驗(yàn)。很明顯，無論哪一種失誤，均可能導(dǎo)致產(chǎn)生發(fā)表偏倚、夸大或降低干預(yù)效果、或?qū)е庐愘|(zhì)性的可能。因此，Meta分析制作者只有真正理解了“隨機(jī)化”的內(nèi)涵并能行之有效的鑒定，才能保證制作的Meta分析的內(nèi)部真實(shí)性。

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