依折麥布聯(lián)合辛伐他汀降脂療效和安全性的Meta分析

童程程，唐海沁，李瑾

心血管疾?。–VD）是目前世界公認(rèn)嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)病之一。長(zhǎng)期血脂異常增加動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)病率和死亡率，尤其以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）血漿濃度的升高影響最大[1]。多項(xiàng)Meta分析顯示降脂治療可降低動(dòng)脈粥樣硬化（AS）事件的發(fā)生率，血漿LDL-C水平下降可使動(dòng)脈粥樣硬化事件風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率明顯降低[1,2]。目前臨床廣泛使用的他汀類藥物初始劑量可使LDL-C降低20%～30%，劑量倍增則可再額外降低5%～7%，但肝毒性和肌病等副作用顯著增加，因此基線LDL-C很高的患者，尤其是高危、極高?；颊邇H依靠他汀類藥物治療要達(dá)到靶目標(biāo)值有一定的難度[3,4]。所以聯(lián)合用藥就顯得極為重要。依折麥布是一種選擇性膽固醇吸收抑制劑[5]，分布于腸肝循環(huán)，與他汀類藥物聯(lián)用是否對(duì)LDL-C水平帶來(lái)額外的降低，及是否增加臨床副作用尚無(wú)定論。本研究將對(duì)現(xiàn)已發(fā)表的依折麥布聯(lián)合辛伐他?。ㄋ☆惔硭幬铮┲委煾咧Y的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究（RCT），無(wú)論是否用盲法，語(yǔ)種限于中英文。

1.1.2研究對(duì)象確診的高脂血癥患者，參照WHO頒布的關(guān)于高脂血癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]、中國(guó)衛(wèi)生部2007年5月確定的《中國(guó)成人血脂異常防治指南》[7]、美國(guó)國(guó)家膽固醇教育項(xiàng)目成人治療組第三套指南（NCEP ATP Ⅲ）[8]，年齡≥18歲，種族性別不限。

1.1.3干預(yù)措施治療組為辛伐他汀聯(lián)合依折麥布10mg，對(duì)照組為單用辛伐他汀。受試者必須接受干預(yù)4周或以上。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)①兩組治療前后LDL-C、TC、TG、HDL-C的差值；②兩組治療過(guò)程中的毒副反應(yīng)，如肌毒性、肝毒性、總不良事件發(fā)生率。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)報(bào)告、計(jì)算有誤或無(wú)法轉(zhuǎn)化標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%可信區(qū)間（CI）的文獻(xiàn)；治療組干預(yù)措施除依折麥布和辛伐他汀外還給予了對(duì)照組未使用的其他干預(yù)措施的文獻(xiàn)；對(duì)照無(wú)可比性的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索策略檢索Cochrane Library、Pubmed、Embase、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）。篩選相關(guān)文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)，檢索日期截至2012年9月30日。Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略為：[“clinical trials as topic”（MeSH）OR “clinical”（All Fields）OR “trial”（All Fields）]AND [“Ezetimibe”（Substance Name）OR“Ezetimibe”（All Fields）]AND [“Simvatatin”（All Fields）]。

1.3文獻(xiàn)篩選由兩名作者單獨(dú)閱讀文題和摘要后剔除重復(fù)文獻(xiàn)、綜述及非RCT，細(xì)讀全文后進(jìn)一步按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，出現(xiàn)意見(jiàn)不同時(shí)經(jīng)討論決定，不能達(dá)到一致時(shí)，請(qǐng)第三方參與決定。

1.4數(shù)據(jù)提取數(shù)據(jù)提取包括試驗(yàn)的樣本量，干預(yù)措施的特點(diǎn)（給藥劑量、治療時(shí)間、療程），治療前后血脂差值。

1.5質(zhì)量評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)采用C o c h r a n e Handbook5.0 推薦的RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，從6個(gè)領(lǐng)域的7項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生是否正確合理；②是否實(shí)施分配隱藏；③是否對(duì)實(shí)驗(yàn)者和受試者施盲；④是否對(duì)研究數(shù)據(jù)盲法評(píng)價(jià)；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑥是否存在選擇性報(bào)告實(shí)驗(yàn)結(jié)果；⑦其他偏倚來(lái)源。符合7項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的屬于高質(zhì)量研究，否則可能出現(xiàn)偏倚。質(zhì)量評(píng)價(jià)有兩名作者獨(dú)立完成，如有分歧討論不能達(dá)到一致的，請(qǐng)第三方參與決定。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)文獻(xiàn)異質(zhì)性進(jìn)行Cochrane I2檢驗(yàn)，當(dāng)I2＜50%說(shuō)明各研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，當(dāng)I2≥50%說(shuō)明各研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，從臨床角度尋找異質(zhì)性原因，如確有合并必要的采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。因本研究納入文獻(xiàn)降脂療效的結(jié)局指標(biāo)為連續(xù)性變量并且各研究血脂均數(shù)差異較大，故采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)量；計(jì)數(shù)資料采取比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）為描述安全性的效應(yīng)量；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢出文獻(xiàn)英文1137篇，中文88篇。通過(guò)篩選后最終納入9篇[9-17]文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)6篇，中文文獻(xiàn)3篇，研究對(duì)象共計(jì)3367人（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2納入文獻(xiàn)的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的9篇文獻(xiàn)中英文6篇，中文3篇。Feldman的研究[13]中分別報(bào)告了三組不同劑量辛伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)治療對(duì)象血脂的影響，故該文獻(xiàn)被分解為3項(xiàng)研究。納入的9篇文獻(xiàn)中有5篇[12-16]敘述了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，但均未詳細(xì)描述分配隱藏方法；5篇文獻(xiàn)[12,13,15-17]對(duì)研究者和受試者施盲，1篇文獻(xiàn)[14]僅對(duì)受試者施盲；1篇文獻(xiàn)[14]對(duì)研究數(shù)據(jù)盲法評(píng)價(jià)；所有納入文獻(xiàn)結(jié)果數(shù)據(jù)均完整且不存在選擇性報(bào)告結(jié)果（表1）。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1辛伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)LDL-C的影響9篇文獻(xiàn)[9-17]均報(bào)告了兩組治療前后LDL-C的差值，I2檢驗(yàn)顯示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性且各研究療程及藥物劑量不同，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示與單用辛伐他汀相比，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀能顯著降低LDL-C水平（SMD=-0.87，95%CI：-1.10～-0.64，P＜0.001；圖2）。

表1 納入研究的基本情況和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.3.2辛伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)TC的影響9篇文獻(xiàn)[9-17]報(bào)告了兩組治療前后TC的差值，I2檢驗(yàn)顯示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示與單用辛伐他汀相比，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀能顯著降低TC水平（SMD=-0.81，95%CI：-1.03～-0.59，P＜0.001；圖3）

2.3.3辛伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)TG的影響5篇文獻(xiàn)[9,11,13,14,16]報(bào)告了兩組治療前后TG的差值，I2檢驗(yàn)顯示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示與單用辛伐他汀相比，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀能顯著降低TG水平（SMD=-0.41，95%CI：-0.66～-0.17，P＜0.05；圖4）。

2.3.4辛伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)HDL-C的影響8篇文獻(xiàn)[10-18]報(bào)告了兩組治療前后HDL-C的差值，I2檢驗(yàn)顯示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單用辛伐他汀相比，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀能升高HDL-C水平（SMD=0.15，95%CI：0.04～0.26，P＜0.05；圖5）。

2.3.5治療過(guò)程中轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶升高的發(fā)生率分別有7篇文獻(xiàn)[9,10,12-16]和6篇文獻(xiàn)[9,12-16]報(bào)告了治療過(guò)程出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶升高的發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果顯示與辛伐他汀組相比，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀組轉(zhuǎn)氨酶（OR=1.42，95%CI：0.83～2.44，P=0.02)和肌酸激酶（OR=0.58，95%CI：0.28～1.17，P=0.13）升高的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖6、7）。

2.3.6治療過(guò)程中總的藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率有7篇文獻(xiàn)[9,10,12-16]報(bào)告了治療過(guò)程總的藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果顯示與兩組在治療過(guò)程中總的藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=0.91，95%CI：0.72～1.15，P=0.44；圖8）。

3 討論

本研究顯示，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀在降低血漿LDL-C、TG、TC水平和升高血漿HDL-C水平方面優(yōu)于單獨(dú)使用辛伐他汀。他汀類藥物通過(guò)抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCoA）還原酶活性，借以減少內(nèi)源性膽固醇合成，加速血漿LDL-C的分解代謝，降低血漿TC和LDL-C水平。但有研究表明他汀類藥物在降低肝臟內(nèi)源性膽固醇合成的同時(shí)，患者腸道內(nèi)外源性膽固醇的吸收會(huì)代償性增加[18]。對(duì)于單用他汀類藥物血脂不達(dá)標(biāo)人群迫切需要聯(lián)合其他治療。依折麥布是一種選擇性膽固醇吸收抑制劑，通過(guò)抑制C型1類尼曼匹克-相似蛋白1（NPC1L1），抑制膳食和膽汁中的膽固醇吸收，從而使肝臟LDL受體合成增加，LDL代謝加速，降低血漿膽固醇水平[19]。他汀類藥物與依折麥布分別從膽固醇的內(nèi)、外源兩個(gè)途徑降低TG和LDL-C水平，這也與本研究結(jié)果相符。他汀類藥物在肝臟進(jìn)行廣泛的首過(guò)吸收，通過(guò)細(xì)胞色素P450 3A4同功酶代謝；依折麥布主要分布于腸肝循環(huán)，與小腸上皮刷狀緣結(jié)合。兩藥代謝途徑不同，不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[3]。這與本研究在安全性方面發(fā)現(xiàn)也是相一致的，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀組與辛伐他汀組致轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率、致肌酸激酶升高的發(fā)生率、總的藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率均無(wú)差異，并未增加肝毒性和肌病的發(fā)生率。本Meta分析納入研究療程從4周到24周不等，故對(duì)于藥物長(zhǎng)期應(yīng)用不良事件發(fā)生率觀察有待更多長(zhǎng)療程隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展。

圖2 依折麥布聯(lián)合辛伐他汀組與單用辛伐他汀組對(duì)血漿LDL-C水平影響的比較

圖3 依折麥布聯(lián)合辛伐他汀組與單用辛伐他汀組對(duì)血漿TC水平影響的比較

圖4 依折麥布聯(lián)合辛伐他汀組與單用辛伐他汀組對(duì)血漿TG水平影響的比較

圖5 依折麥布聯(lián)合辛伐他汀組與單用辛伐他汀組對(duì)血漿HDL-C水平影響的比較

圖6 依折麥布聯(lián)合辛伐他汀組與單用辛伐他汀組致轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率比較

圖7 依折麥布聯(lián)合辛伐他汀組與單用辛伐他汀組致肌酸激酶升高發(fā)生率比較

圖8 依折麥布聯(lián)合辛伐他汀組與單用辛伐他汀組致總的藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率比較

現(xiàn)已明確LDL-C在動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展中起非常關(guān)鍵的作用，積極的強(qiáng)化降脂能降低動(dòng)脈粥樣硬化可以減少冠脈事件的發(fā)生。多項(xiàng)研究顯示，LDL-C基線水平不高的冠心病患者在LDL-C水平降至更低后，臨床獲益更大[20,21]。目前認(rèn)為頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）與冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生有密切聯(lián)系。ENHANCE研究[15]是一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)，治療組干預(yù)措施為依折麥布（10mg）聯(lián)合辛伐他汀（80mg），對(duì)照組干預(yù)措施為單用辛伐他?。?0mg），其主要觀察終點(diǎn)是頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）的改變，次要觀察終點(diǎn)為L(zhǎng)DL-C水平的變化，經(jīng)過(guò)兩年治療，結(jié)果顯示兩組頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）的改變無(wú)顯著差異，治療組與對(duì)照組相比LDL-C水平顯著下降。這一研究表明依折麥布聯(lián)合辛伐他汀雖能降低LDL-C水平，但對(duì)心血管事件的發(fā)生率是否具有影響，可能需要更多的、隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)去驗(yàn)證。

本研究納入文獻(xiàn)雖均以依折麥布聯(lián)合辛伐他汀為治療組，但納入文獻(xiàn)較少且各研究藥物劑量、療程、結(jié)局測(cè)量指標(biāo)不均一，使結(jié)論作為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的力度受到一定程度的限制。我國(guó)需要根據(jù)中國(guó)人群的特點(diǎn)進(jìn)一步開(kāi)展嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，特別是大樣本多中心長(zhǎng)期的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證依折麥布聯(lián)合辛伐他汀對(duì)中國(guó)人血脂療效與安全性，以獲取最佳證據(jù)更好地指導(dǎo)我國(guó)的臨床實(shí)踐。

[1]LaRosa JC,He J,Vupputuri S,et al. Effect of statins on risk of coronary disease:a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. JAMA,1999,282(24):2340-6.

[2]Baigent C,Blackwell L,Emberson J,et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials[J]. Lancet,2010,376(9753):1670-81.

[3]汪芳,唐國(guó)棟. 降膽固醇新藥Vytorin(依折麥布/辛伐他汀)的藥理與臨床評(píng)價(jià)[J]. 中國(guó)新藥雜志,2011,20(15):1364-7.

[4]Armitage J. The safety of statins in clinical practice[J]. Lancet,2007,370(9601):1781-90.

[5]Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders[J]. N Engl J Med,1999,341(7):498-511.

[6]高海青. 第二次中國(guó)臨床血脂控制狀況多中心協(xié)作暨REALITY研究[J]. 華夏醫(yī)藥,2007,2(2):11.

[7]《中國(guó)成人血脂異常防治指南》制定委員會(huì). 中國(guó)成人血脂異常防治指南[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.

[8]Expert Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP)expert panel on detection,evaluation,and treatment of high blood cholesterol in adults(Adult Treatment Panel III)[J]. JAMA,2001,285(19):2486-97.

[9]張麗莉,李艷華,鄭宏,等. 依折麥布聯(lián)合小劑量辛伐他汀治療原發(fā)性高膽固醇血癥[J]. 中外醫(yī)療,2011,30(28):100-2.

[10]羅寧,黃戰(zhàn)軍,潘瑩. 依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療高膽固醇血癥的療效和安全性研究[J]. 中國(guó)初級(jí)衛(wèi)生保健,2009,23(3):79-81.

[11]王利珍. 依折麥布聯(lián)用辛伐他汀治療高膽固醇血癥的臨床分析[J]. 青海醫(yī)藥雜志,20l1,41(6):37-39.

[12]Goldberg AC,Sapre A,Liu J,et al. Efficacy and Safety of Ezetimibe Coadministered With Simvastatin in Patients With Primary Hypercholesterolemia: A Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Trial[J]. Mayo Clin Proc,2004,79(5):620-9.

[13]Feldman T,Koren M,Insull W Jr,et al. Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals[J]. Am J Cardiol,2004,93(12):1481-6.

[14]Strony J,Yang B,Hanson ME,et al. Long-term safety and tolerability of ezetimibe coadministered with simvastatin in hypercholesterolemic patients:a randomized,12-month double-blind extension study [J].Curr Med Res Opin.2008,24(11):3149-57.

[15]Kastelein JJ,Akdim F,Stroes ES,et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia[J]. N Engl J Med,2008,358(14):1431-43.

[16]Davidson MH,McGarry T,Bettis R,et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia[J]. J Am Coll Cardiol,2002,40(12):2125-34.

[17]Florentin M,Liberopoulos EN,Moutzouri E,et al. The effect of simvastatin alone versus simvastatin plus ezetimibe on the concentration of small dense low-density lipoprotein cholesterol in subjects with primary hypercholesterolemia[J]. Curr Med Res Opin,2011,27(3):685-92.

[18]Gylling H,MietlInen TA. Cholestrnl absorption and lipoprotein metabolism in type II diabetes mellitus with and without coronary artery disease[J]. Atherosclerosis,1996,126(2):325-32.

[19]Kajinami K,Takekoshi N. Cholesterol absorption inhibitors in development as potential therapeutics[J]. Exp Opin Investig Drugs,2002,11(6):831-5.

[20]Larose JC,Grund SM,Waters DD,et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease[J]. N Engl J Med,2005,352(14):1425-35.

[21]Pederson TR,Faergeman O,Kastelein JJ,et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastin for secondary prevention after myocardial infarction:the IDEAL study:a randomized controlled trial[J]. JAMA,2005,294(19):2437-45.