血栓彈力圖評(píng)價(jià)抗血小板藥物療效對(duì)顱內(nèi)外動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄的影響

李 敏, 劉 玲, 葛 良, 藍(lán)文雅, 侯華娟, 林 穎, 楊 昉, 劉亞紅

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血栓彈力圖評(píng)價(jià)抗血小板藥物療效對(duì)顱內(nèi)外動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄的影響

李 敏, 劉 玲, 葛 良, 藍(lán)文雅, 侯華娟, 林 穎, 楊 昉, 劉亞紅*

（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院（金陵醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科, 南京 210002）

分析血栓彈力圖儀（TEG）檢測(cè)顱內(nèi)外動(dòng)脈支架置入術(shù)（PTAS）后患者服用阿司匹林和氯吡格雷后血小板聚集的抑制率，了解其療效對(duì)PTAS術(shù)后支架內(nèi)再狹窄（ISR）的影響。收集顱內(nèi)外動(dòng)脈PTAS術(shù)后因缺血性中風(fēng)復(fù)發(fā)或者術(shù)后6～12個(gè)月常規(guī)行腦動(dòng)脈數(shù)字減影血管造影（DSA）隨訪且行TEG檢測(cè)的49例患者（64處病變血管）的臨床資料。根據(jù)DSA結(jié)果分為ISR組和對(duì)照組（無(wú)ISR），比較兩組間的各種血管病危險(xiǎn)因素、血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平、花生四烯酸（AA）途徑和腺苷二磷酸（ADP）受體途徑誘導(dǎo)血小板抑制率間的差異，探討影響ISR形成的因素。（1）卒中復(fù)發(fā)組與無(wú)復(fù)發(fā)組比較：復(fù)發(fā)組（男∶女＝1∶5）與無(wú)復(fù)發(fā)組（男∶女＝39∶4）組間性別組成的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.01）；復(fù)發(fā)組血清hs-CRP水平顯著高于無(wú)復(fù)發(fā)組[（8.9±11.0）（2.9±4.1）mg/L，＜0.05]；而其余各變量間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。（2）ISR組與對(duì)照組比較：ISR組患病年齡顯著小于對(duì)照組[（58.0±12.8）（64.6±9.8）歲；＜0.05]；兩組間糖尿病患者的比例差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；ISR組顱內(nèi)外支架再狹窄比例（6/148/14）與對(duì)照組（7/5043/50）間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；ISR組血清hs-CRP濃度顯著高于對(duì)照組[（6.1±7.6）（2.1±2.1）mg/L，＝0.028]；ISR組AA和ADP平均抑制率分別為（58.0±43.8）%和（28.1±26.1）%，顯著低于對(duì)照組的（83.4±23.1）%和（52.8±29.5）%（均＜0.01）。（3）Logistic回歸分析顯示，在校正了其他因素的影響后，僅ADP抑制率（氯吡格雷療效）與ISR的形成呈負(fù)相關(guān)（HR＝0.959；95% CI 0.921～0.998；＝0.039）。氯吡格雷抗血小板聚集的療效與ISR的形成呈負(fù)相關(guān)，即氯吡咯雷抵抗在ISR的形成中起非常重要的作用。

支架內(nèi)再狹窄; 血管成形術(shù); 血栓彈力圖; 血小板聚集抑制; 氯吡格雷抵抗

顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄是缺血性腦血管疾病的重要原因之一[1]，經(jīng)皮穿刺腦血管內(nèi)成形及支架置入（percutaneous transluminal angioplasty and stenting，PTAS）是治療中重度顱外內(nèi)動(dòng)脈狹窄的主要方法之一。而PTAS術(shù)后支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）則是困擾介入醫(yī)師和患者的難題。許多因素可影響ISR的發(fā)生，患者對(duì)抗血小板藥物不敏感或者存在抗血小板藥物抵抗則是ISR形成的重要危險(xiǎn)因素之一。血栓彈力圖儀（Thrombelastogram，TEG）能夠動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血、血小板聚集、纖溶等過(guò)程，從而快速、準(zhǔn)確評(píng)估血小板活性和抗血小板藥物效果[2,3]。我們?cè)捎肨EG監(jiān)測(cè)缺血性卒中和PTAS術(shù)后患者花生四烯酸（arachidonic acid，AA）途徑和腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）受體途徑誘導(dǎo)血小板聚集的抑制率，評(píng)價(jià)常規(guī)劑量阿司匹林和氯吡格雷的療效[4,5]。本研究采用TEG檢測(cè)顱內(nèi)外PTAS術(shù)后因缺血性卒中復(fù)發(fā)/術(shù)后6～12個(gè)月常規(guī)行動(dòng)脈造影隨訪的患者體內(nèi)AA途徑和ADP受體途徑血小板聚集的抑制率，探討抗血小板藥物的療效對(duì)PTAS術(shù)后ISR形成的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

收集2010年11月至2012年5月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院（金陵醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科行顱內(nèi)外動(dòng)脈PTAS術(shù)后6～12個(gè)月因腦動(dòng)脈數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）復(fù)查或者因缺血性卒中復(fù)發(fā)（腦梗死/短暫性腦缺血發(fā)作）住院并行TEG檢測(cè)的49例患者（共64處病變血管行PTAS）的資料。其中男性40例，女性9例。包括13處顱內(nèi)動(dòng)脈（其中9處大腦中動(dòng)脈，1處頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段，3處基底動(dòng)脈）支架和51處顱外動(dòng)脈（20處椎動(dòng)脈顱外段，29處頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段，2處頸總動(dòng)脈顱外段）病變。

入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)2010年中國(guó)卒中指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷為缺血性卒中的住院患者，經(jīng)DSA證實(shí)為顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄（癥狀性狹窄＞50%或者無(wú)癥狀性狹窄＞70%），PTAS術(shù)前4d開(kāi)始服用氯吡格雷75mg/d，阿司匹林100mg/d，如無(wú)并發(fā)癥至少服用6個(gè)月；（2）PTAS術(shù)前開(kāi)始服用瑞舒伐他汀鈣10mg/d或者阿托伐他汀鈣20mg/d，定期監(jiān)測(cè)肝功能和肌酶，如無(wú)副作用持續(xù)性服用；（3）PTAS術(shù)后6～12個(gè)月再次入院DSA復(fù)查或者因卒中復(fù)發(fā)入院后行DSA復(fù)查；（4）再次住院期間行TEG檢測(cè)；（5）其他治療包括：根據(jù)中國(guó)缺血性卒中治療指南，干預(yù)各種血管病危險(xiǎn)因素和改變生活方式等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非動(dòng)脈粥樣硬化性疾病所致的缺血性卒中；（2）PTAS術(shù)后患者不接受DSA復(fù)查和（或）TEG檢測(cè)者；（3）因副作用或者各種原因停抗栓或者他汀藥物治療者；（4）各種原因所致血小板計(jì)數(shù)少于10×109/L或者大于300×109/L，凝血功能障礙或者具有出血傾向者；（4）嚴(yán)重心肝腎功能不良者。

1.2 研究方法

1.2.1 儀器、試劑、藥品 DSA儀（美國(guó)GE公司）；TEG（GE5000）和TEG檢測(cè)試劑盒（高嶺土，激活劑，AA和ADP）均為Haemoscope公司產(chǎn)品；阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健公司）；氯吡格雷（杭州賽諾菲公司）；阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司）；瑞舒伐他汀鈣片（阿斯利康制藥有限公司）。

1.2.2 全腦血管造影及支架置入術(shù) 所有病例均按照標(biāo)準(zhǔn)方法執(zhí)行全腦血管造影及顱內(nèi)外支架置入術(shù)。血管狹窄評(píng)估參考WASID標(biāo)準(zhǔn)[1]。支架置入術(shù)前根據(jù)狹窄程度和性質(zhì)決定是否需要預(yù)擴(kuò)張，顱外頸動(dòng)脈常規(guī)使用保護(hù)傘，支架置入后造影確定支架位置和殘余狹窄，殘余狹窄控制在30%以內(nèi)。

1.2.3 血小板抑制率檢測(cè)方法 詳細(xì)操作方法請(qǐng)參照文獻(xiàn)[4]。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)Haemoscope公司產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，阿司匹林和氯吡格雷治療后血小板AA途徑抑制率和ADP受體抑制率≥75%為效果良好，50%～75%為起效。≥50%定義為藥物敏感，＜50%則定義為藥物不敏感[5]。支架內(nèi)再狹窄標(biāo)準(zhǔn)[6]：經(jīng)DSA證實(shí)的支架內(nèi)及支架周邊管腔直徑狹窄≥50%；對(duì)支架成形術(shù)后殘余狹窄為30%～50%的血管病灶，DSA復(fù)查時(shí)以管腔直徑減少＞20%視為支架內(nèi)再狹窄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者一般特征

入組患者的一般資料見(jiàn)表1。其中卒中復(fù)發(fā)組6例，無(wú)復(fù)發(fā)組43例。兩組間比較，除了性別比例構(gòu)成（＜0.01）和血漿超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平（＜0.05）之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其他基線資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。復(fù)發(fā)組女性多于男性，而無(wú)復(fù)發(fā)組男性多于女性，復(fù)發(fā)組hs-CRP水平高于無(wú)復(fù)發(fā)組。

2.2 ISR組與無(wú)ISR組間各因素的差異

根據(jù)對(duì)64處行PTAS術(shù)治療血管的DSA復(fù)查結(jié)果，分為ISR組（14枚支架）和無(wú)ISR組（50枚支架，對(duì)照組）。兩組間各參數(shù)比較結(jié)果見(jiàn)表2。ISR組平均年齡顯著小于對(duì)照組（＜0.05）；顱內(nèi)外病變血管比例（＜0.05）和患糖尿病的比例（＜0.05）在兩組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ISR組AA和ADP抑制率均顯著低于對(duì)照組（＜0.01）；此外，ISR組血hs-CRP水平顯著高于對(duì)照組（＜0.05）。

2.3 影響ISR形成的危險(xiǎn)因素

采用Stepwise方法（進(jìn)入和排除的概率分別為0.05和0.1）納入表2中各因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果見(jiàn)表3。僅ADP抑制率（即氯吡格雷療效）對(duì)ISR形成有顯著影響（HR＝0.959；95%CI 0.921～0.998；＝0.039），且呈負(fù)相關(guān)。糖尿病（＝0.068）和血hs-CRP水平（＝0.096）雖然能夠增加發(fā)生ISR風(fēng)險(xiǎn)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，性別、年齡、高血壓、高膽固醇血癥、吸煙、飲酒、病變血管分布及AA抑制率對(duì)ISR的形成均無(wú)影響（＞0.05）。

表1 入組患者一般資料及血小板抑制率

注: hs-CRP: 超敏C反應(yīng)蛋白; AA: 花生四烯酸; ADP: 腺苷二磷酸。與卒中復(fù)發(fā)組比較,P＜0.05,**＜0.01

表2 ISR組與對(duì)照組間各因素的比較

注: ISR: 支架內(nèi)再狹窄; hs-CRP: 超敏C反應(yīng)蛋白; AA: 花生四烯酸; ADP: 腺苷二磷酸。與ISR組比較,*＜0.05,P＜0.01

3 討 論

研究報(bào)道，顱內(nèi)外大血管狹窄裸支架置入后6個(gè)月內(nèi)ISR發(fā)生率高達(dá)35%[7]。為預(yù)防支架內(nèi)急性血栓形成和支架內(nèi)再狹窄，PTAS術(shù)前后通常采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案，包括：術(shù)前分別給予300mg負(fù)荷劑量的阿司匹林和氯吡格雷，或者從術(shù)前4d開(kāi)始“雙抗”抗血小板聚集（100mg/d阿司匹林和75mg/d氯吡格雷）治療并持續(xù)半年以上；同時(shí)服用他汀類藥物，控制各種危險(xiǎn)因素以及調(diào)節(jié)生活方式等綜合治療，其中強(qiáng)化抗血小板聚集治療是基石。不同患者對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)差別很大，部分患者對(duì)常規(guī)劑量氯吡格雷或者阿司匹林存在反應(yīng)低下甚至無(wú)反應(yīng)，或者療效減退，伴臨床急性血栓事件發(fā)生，即抗血小板藥物抵抗[8]。我們[5]曾報(bào)道PTAS術(shù)后患者服用常規(guī)“雙抗”治療7d時(shí)，約14%患者對(duì)阿司匹林和氯吡格雷均無(wú)反應(yīng)（抑制率≤20%），約66%患者對(duì)阿司匹林和氯吡格雷呈現(xiàn)不同反應(yīng)。文獻(xiàn)報(bào)道約11%～44%[9]患者存在氯吡格雷抵抗，8%～45%患者對(duì)阿司匹林抵抗[10]。這可能是部分PTSA治療的患者盡管規(guī)律服用標(biāo)準(zhǔn)劑量的“雙聯(lián)”抗血小板藥物卻依然發(fā)生ISR的原因之一。

表3 影響PTAS術(shù)后ISR的相關(guān)因素

注: hs-CRP: 超敏C反應(yīng)蛋白; AA: 花生四烯酸; ADP: 腺苷二磷酸

3.1 影響PTAS術(shù)后缺血性卒中復(fù)發(fā)的因素

本研究顯示，PTAS術(shù)后缺血性卒中復(fù)發(fā)組患者血清hs-CRP水平顯著高于對(duì)照組（＜0.05），與Kuriyama等[11]報(bào)道的腦梗死復(fù)發(fā)患者血清hs-CRP濃度高于無(wú)復(fù)發(fā)者的結(jié)論一致。本研究觀察到雖然復(fù)發(fā)組AA抑制率和ADP抑制率均低于對(duì)照組，但差異尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往報(bào)道并不一致[10]。這可能與本研究樣本量偏小，尤其是復(fù)發(fā)組病例數(shù)較少有關(guān)。本研究還顯示高脂血癥、高血壓、吸煙、糖尿病等在兩組患者之間的分布差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與接受PTAS治療的患者這些危險(xiǎn)因素得到良好控制有關(guān)。

3.2 ISR組與對(duì)照組間各因素的差異

術(shù)后6～12個(gè)月期間由DSA證實(shí)14處病變有ISR（總體ISR發(fā)生率21.88%），另外50處病變無(wú)ISR或者僅輕度內(nèi)膜增生（狹窄率≤20%），顱內(nèi)外PTAS后ISR發(fā)生率分別為46.2%和15.7%，這與其他報(bào)道有差異[7]，可能與評(píng)估ISR的方法和標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。本研究顯示顱內(nèi)動(dòng)脈PTAS后ISR發(fā)生率高于顱外，ISR組患者年齡小于對(duì)照組，而血清hs-CRP水平高于對(duì)照組，這些均與文獻(xiàn)報(bào)道一致[12]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)ISR組和對(duì)照組AA和ADP抑制率的差異均有顯著意義（＜0.01），提示ISR組患者對(duì)常規(guī)劑量的阿司匹林和氯吡格雷治療反應(yīng)較差。

3.3 影響ISR的因素

Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，校正了其他因素后，僅有ADP抑制率與ISR的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，即患者對(duì)氯吡格雷反應(yīng)差或者氯吡格雷抵抗者發(fā)生ISR風(fēng)險(xiǎn)高。有研究報(bào)道，冠脈PTAS術(shù)前hs-CRP水平升高與冠脈支架術(shù)后ISR有關(guān)，而PTAS術(shù)后3個(gè)月時(shí)血漿CRP＞3mg/L是強(qiáng)烈預(yù)示ISR的指標(biāo)[12,13]。而本研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)外動(dòng)脈PTAS術(shù)后6～12個(gè)月時(shí)血清hs-CRP水平升高雖然能夠增加發(fā)生ISR風(fēng)險(xiǎn)，但尚無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且本研究顯示糖尿病與ISR形成也無(wú)相關(guān)，這些均與既往類似報(bào)道不一致?？赡芘c不同研究觀察的對(duì)象不同有關(guān)，也可能與本研究樣本量相對(duì)較少有關(guān)。另外，雖然ISR組AA抑制率即阿司匹林療效顯著低于對(duì)照組，但logistic回歸分析顯示AA抑制率或者阿司匹林療效與ISR形成無(wú)相關(guān)性（＞0.05）。這可能與阿司匹林對(duì)ISR組患者體內(nèi)AA途徑血小板聚集的抑制率為58.0%，已經(jīng)達(dá)到有效抑制范圍（≥50%）有關(guān)。

此外，本研究結(jié)果顯示，雖然ISR組AA抑制率低于無(wú)ISR組，但仍高于無(wú)ISR組的ADP抑制率，說(shuō)明患者普遍對(duì)阿司匹林治療反應(yīng)高于氯吡格雷，與我們?cè)^察到多數(shù)PTAS術(shù)后患者對(duì)阿司匹林治療反應(yīng)優(yōu)于氯吡格雷[5]，以及Prabhakaran等[14]報(bào)道的腦血管支架術(shù)后患者阿司匹林抵抗者較氯吡格雷抵抗者少的結(jié)果一致。Yamagami等[15]觀察并比較頸動(dòng)脈PTAS前后采用“西洛他唑200mg/d+阿司匹林100mg/d”的方案和常規(guī)（阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d）“雙抗”血小板聚集方案的遠(yuǎn)期療效，發(fā)現(xiàn)采用前者ISR發(fā)生率低于后者。Lee等[16]發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)“雙抗”血小板聚集方案比較，冠脈PTAS術(shù)后給予“三聯(lián)”抗血小板聚集方案（氯吡格雷+西洛他唑+阿司匹林）或者采用普拉格雷+阿司匹林治療方案，其ISR發(fā)生率明顯降低。這些研究均表明氯吡格雷抵抗與ISR有相關(guān)，調(diào)整抗血小板治療方案或者增加氯吡格雷劑量[9]能夠降低ISR風(fēng)險(xiǎn)。

本研究顯示，雖然糖尿病、性別、年齡、顱內(nèi)外血管病變分布、血清hs-CRP水平以及阿司匹林和氯吡格雷療效在顱內(nèi)外動(dòng)脈支架術(shù)后ISR組與對(duì)照組間的差異顯著，但是在校正了其他因素的影響后，僅氯吡格雷療效與PTAS術(shù)后ISR發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果提示，在積極干預(yù)常規(guī)危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)對(duì)PTAS術(shù)后患者抗血小板療效的監(jiān)測(cè)，盡早發(fā)現(xiàn)抗血小板藥物抵抗尤其是氯吡格雷抵抗者并及時(shí)調(diào)整抗血小板治療方案，可能有助于降低顱內(nèi)外動(dòng)脈PTAS術(shù)后ISR形成風(fēng)險(xiǎn)。由于本研究為小樣本回顧性研究，仍需大樣本研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

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（編輯: 王雪萍）

Efficacy of antiplatelet aggregation drugs in in-stent restenosis after intra-or extra-cerebral stent placement: evaluation by thrombelastogramy

LI Min, LIU Ling, GE Liang, LAN Wenya, HOU Huajuan, LIN Ying, YANG Fang, LIU Yahong*

(Department of Neurology, Nanjing General (Jinling) Hospital, Nanjing Military Command, Nanjing 210002, China)

To evaluate the efficacy of antiplatelet aggregation drugs (aspirin and clopridogrel) in in-stent restenosis (ISR) after percutaneous transluminal angioplasty and stenting (PTAS) by using thromboelastography (TEG) to assess the inhibitory rates of platelet aggregation.Clinical data of 49 patients who were rehospitalizated in 6 to 12 months after PTAS for conventional re-evaluation by digital subtraction angiography (DSA) and TEG, and 6 patients with recurrent ischemic stroke (infarction or transient) after intra-or extra-cerebral stent placement in Jinling Hospital in November 2010 to May 2012 were collected. All patients were assessed the inhibitory rates of arachidonic acid (AA) pathway and adenosine diphosphate (ADP) receptor pathway in platelets by TEG. DSA confirmed 14 ISR among 64 lesion vessels treated with stents (ISR group). Potential variables for restenosis and the inhibitory rates of AA pathway and ADP receptor pathway in platelets were analyzed for any predictive power for the ISR with SPSS version 15.0.(1) There was significant difference in male-to-female ratio between recurrent stroke group (male/female∶1/5) and non-recurrence group (male/female: 39/4;＜0.01). The serum concentrations of high-sensitivity C reactive protein (hs-CRP) in patients with recurrent stroke were higher than those without recurrence [(8.9±11.0)(2.9±4.1) mg/L,＜0.05)]. The differences of other variables between recurrent and non-recurrent groups were not significant (＞0.05). (2) Compared with non-ISR (control) group, variables in ISR group including age [(58.0±12.8)(64.6±9.8) years], the ratio of diabetes, and the ratio of lesion distributions in intra-and extra-cranial vessels (6/147/14, 7/5043/50) were all significantly different (＜0.05). Moreover, the serum concentration of hs-CRP was remarkably higher in ISR group than in non-ISR group [(6.1±7.6)(2.1±2.1) mg/L,＝0.028]. Additionally, inhibitory rates of AA pathway and ADP receptor in patients with ISR were (58.0±43.8)% and (28.1±26.1)% whereas those in patients without ISR were (83.4±23.1)% and (52.8±29.5)% respectively, with significant difference (＜0.01). (3) Logistic regression analysis showed that the inhibitory rate of ADP receptor or efficacy of clopidogrel (HR＝0.959; 95% CI 0.921～0.998;＝0.039) was the only independent negative predictor for ISR after adjustment of the influence of other variables.Despite the differences of several variables are significant including age, diabetes, distribution of lesion location, serum concentration of hs-CRP, and efficacy of aspirin and clopidogrel between ISR and non-ISR groups, only the inhibitory rate of ADP receptor in platelets or efficacy of clopidogrel is associated with decreased risk of ISR.

in-stent restenosis; angioplasty and stenting; thromboelastograph; platelets inhibiton; clopidogrel resistance

(No.81070923; No.81100870)(BK2011663).

R743

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00032

2012-09-05;

2013-01-05

國(guó)家自然科學(xué)基金（No.81070923; No.81100870）;江蘇省自然科學(xué)基金（BK2011663）

劉亞紅, Tel: 025-80863024, E-mail: lyh860024@yahoo.com.cn