淺談有關缺血性心臟病的機制與治療方法

張名娟

【摘 要】心血管疾病是危害人類健康的嚴重疾病。多年以來，一直被世界衛(wèi)生組織列為人類疾病的最主要的死亡原因之一，其中，缺血性心臟疾病導致的死亡率接近二分之一。在我國，心腦血管疾病是造成人口死亡的首位疾病。因此必須及時有效地采取醫(yī)學干預措施，有效預防缺血性心臟病的發(fā)生、保護缺血心肌、促進心肌功能恢復，進而提高心臟患者的生存率具有非常重要的實踐意義。

【關鍵詞】缺血性心臟病；藥物；治療

我國每年死于心血管疾病者約300萬人，其中缺血性心臟病約占30%左右，因此必須及時有效地采取醫(yī)學干預措施，阻止該類疾病的快速發(fā)展。

1.什么是缺血性心臟病

缺血性心臟病是一種最常見的心臟病，是由于狀動脈狹窄和供血不足而引起的心肌機能障礙和或器質(zhì)性病變，所以又稱冠心病。缺血性心臟病是因為冠脈循環(huán)改變引起的冠脈血流和心肌需求之間不平衡而導致的心肌損害。研究證實，心肌損傷的范圍和程度是隨著缺血嚴重程度和缺血時間進行性加重，通過藥物或者其它手段可以有效的預防和治療心肌損傷及其并發(fā)癥。

2.心肌缺血損傷的病理生理機制

心臟是機體血液循環(huán)是一個保證全身供血、供氧的器官。而心臟本身所需要的能量幾乎完全由是有氧代謝供給，只在心肌缺氧的數(shù)分鐘內(nèi)依靠心肌糖原的無氧代謝獲得到能量，這決定了心肌細胞對氧的依賴性和對缺血缺氧的敏感性。心肌缺血缺氧引發(fā)一系列病理生理學改變，比如物質(zhì)代謝改變，氧自由基增多，鈣超載，線粒體結(jié)構(gòu)和功能改變等，導致多種心血管系統(tǒng)疾病，最終使心臟舒縮功能降低，甚至發(fā)生心肌細胞凋亡和壞死等。

2.1氧自由基的影響

研究表明心肌缺血時，它對心肌組織細胞的損傷主要如下：（1） 引起細胞內(nèi)鈣離子超載。（2）脂質(zhì)過氧化增強損傷生物膜。（3）導致血管內(nèi)皮損傷。（4）誘導炎癥介質(zhì)產(chǎn)生。（5）損傷線粒體。（6）對蛋白質(zhì)、核酸、細胞外基質(zhì)等損傷，從而使蛋白質(zhì)功能喪失。

自由基可作用于DNA，與堿基發(fā)生加成反應，而造成對堿基的修飾，從而引起基因突變；并可從核酸戊糖中奪取氫原子而引起DNA鏈的斷裂。另外自由基可引起染色體的畸變和斷裂，還可以使細胞外基質(zhì)中的膠原纖維的膠原蛋白發(fā)生交聯(lián)，使透明質(zhì)酸降解，從而引起基質(zhì)變得疏松，彈性下降。

2.2 鈣超載

各種原因引起的細胞內(nèi)鈣濃度明顯增多并導致細胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象稱為鈣超載。當心肌缺血時，組織中ATP濃度下降，鈉泵功能障礙，不能將細胞內(nèi)的鈉及時泵出，加之此時細胞內(nèi)酸度增加，細胞內(nèi)增多的氫離子激活鈉鈣離子交換體，使細胞內(nèi)鈉離子增加，繼而又通過鈉離子與以鈣離子的交換使細胞內(nèi)鈣離子大量增多；在缺血缺氧早期，胞漿內(nèi)鈣離子濃度增加，刺激線粒體鈣泵攝鈣，使胞漿內(nèi)鈣離子向線粒體轉(zhuǎn)移，可減輕胞漿鈣超載的程度，起到一定的代償作用。

2.3 能量代謝

線粒體是細胞內(nèi)一個重要的細胞器，是細胞進行呼吸、電子傳遞、三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化的場地，是產(chǎn)生能量的場所。在細胞凋亡中，線粒體起著中心調(diào)控作用，從某種意義來說，線粒體可以決定細胞的生存與死亡。缺血缺氧心肌細胞迅速從有氧代謝轉(zhuǎn)化為無氧糖酵解，ATP的生成明顯減少。如果輕度缺氧或短暫嚴重缺氧后復氧，細胞仍可生成部分的ATP，為凋亡所需能量提供了保障，促使細胞發(fā)生凋亡。反之，如果較長時間嚴重缺氧，細胞由于ATP驟減導致凋亡所需能量不足而發(fā)生壞死。當ATP生成被完全抑制后細胞發(fā)生壞死，這就表明ATP在缺氧誘導細胞死亡過程中是細胞死亡方式的決定性因素之一。

2.4縮小心肌缺血面積

Braunwald和Maroko[1]提出應用臨床治療方法縮小心肌梗死面積的理念。30多年來已有幾百種藥物和非藥物干預措施被證明可減少實驗動物的心肌梗死面積。隨著現(xiàn)代科技的迅猛發(fā)展，除了傳統(tǒng)的藥物治療外，冠狀動脈內(nèi)溶栓、切割球囊技術及冠脈內(nèi)支架術等新興手段已廣泛用于缺血性心臟病的治療，盡管這些手段行之有效，但保守的藥物治療仍是公認的有效而安全的方法，幾十年來一直是臨床使用的主要方法。

3.有關心肌缺血的治療方法

3.1藥物治療

目前臨床常用的抗心肌缺血藥物有主要有三類，第一類是硝酸酯類藥物包括硝酸甘油、硝酸異山梨酯等，這一類藥物在血管平滑肌內(nèi)經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶催化釋出一氧化氮，它與巰基相互作用生成亞硝基硫醇，使環(huán)磷酸鳥苷水平升高，激活它依賴于蛋白激酶，抑制鈣離子內(nèi)流、減少細胞內(nèi)鈣離子釋放和增加細胞內(nèi)鈣排出而降低細胞內(nèi)鈣離子的濃度，導致血管平滑肌松弛而血管舒張。第二類是β受體阻滯劑包括普萘洛爾、吲哚洛爾、阿替洛爾等，此類藥物通過阻斷β受體，主要是通過減慢心率，減弱心肌收縮力，降低心肌耗氧量。改善缺血區(qū)血液供應，增加缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)。改善心肌代謝，使缺血區(qū)的乳酸產(chǎn)生減少，抑制脂肪分解酶的活性，減少心肌脂肪酸的含量，改善缺血區(qū)對葡萄糖的攝取和利用，改善糖代謝，減少耗氧，減輕心肌因缺血所致的失鉀離子。保護缺血區(qū)線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，維持缺血區(qū)ATP的供應。第三類是鈣通道阻滯藥包括維拉帕米、硝苯地平等，這些藥物可以單獨使用，也可與硝酸酯類或β受體阻斷藥聯(lián)合使用，這主要通過對鈣離子通道的阻滯作用，從而擴張血管，抑制心肌收縮力，拮抗交感神經(jīng)活性，降低心肌耗氧量。通過擴張冠脈，促進側(cè)支循環(huán)開放，抑制血小板聚集和增加心肌的血液供應。還可通過減輕心肌缺血時細胞內(nèi)鈣超載，保護心肌細胞及心肌細胞內(nèi)線粒體結(jié)構(gòu)和功能。此外鈣通道阻滯藥還有促進內(nèi)皮細胞產(chǎn)生及釋放內(nèi)源性一氧化氮作用。

3.2冠狀動脈內(nèi)溶栓方法

在急性心肌梗塞形成和發(fā)展過程中都有血栓因素的影響，一部分病人可能在冠狀動脈粥樣硬化的基礎上形成血栓，使冠狀動脈閉塞而發(fā)生心肌梗塞；有些病人可能是由于冠狀動脈持久痙攣而發(fā)生心肌梗塞，并在此基礎上形成血栓，從而使心肌梗塞的范圍擴大。冠狀動脈內(nèi)溶栓就是先用導管經(jīng)動脈插入冠狀動脈再注射尿激酶或鏈激酶，使冠狀動脈內(nèi)的血栓溶解，其成功率為大概有70%-90%，也是一個很好的抗心肌缺血的方法。

3.3切割球囊技術

切割球囊技術是切割球囊，它是1991年由美國開發(fā)研制的，是在普通球囊表面的縱軸上等角度地鑲嵌著3-4枚、高度約為0.2-0.3mm的刀片，其擴張的機理首先是利用球囊的壓力，使附著的刀片切開病變部位的內(nèi)膜和中膜，繼之由于球囊膨脹時的擠壓作用，使支架內(nèi)增生的內(nèi)膜組織被推出支架的框架結(jié)構(gòu)之外；所以切割球囊技術對血管壁的損傷較小，由此引起的血管壁的炎癥反應輕，可以減少術后再狹窄的發(fā)生率下降至15%左右。

3.4 冠脈內(nèi)支架術

冠脈內(nèi)支架術是冠脈內(nèi)支架是一種可被球囊擴張開的、多孔不銹鋼或者是其他金屬如鈷合金，起支撐作用的管狀物，它附著在球囊的表面，由輸送系統(tǒng)送至血管病變處釋放。冠脈內(nèi)支架術解決了術后血管彈性回縮、負性重構(gòu)所引起的再狹窄，使術后再狹窄率明顯降低，約20%～30%。

4.心肌保護作用的相關信號通路及信號分子

4.1 PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導通路

PI3K是許多生命活動中的關鍵信號分子，PI3K參與調(diào)控多種細胞代謝、凋亡、增殖和分化有關的蛋白，進而能抑制細胞的凋亡，是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，本身具有絲氨酸 / 蘇氨酸激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。AKT是一種絲氨酸 / 蘇氨酸蛋白激酶，這種激酶與蛋白激酶和蛋白激酶具有相似性，因此又被稱為蛋白激酶。AKT是PI3K信號下游的一個效應分子，PI3K可使AKT的絲氨酸-473和蘇氨酸-308位點磷酸化。

研究證實，PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導通路在抗心肌缺血再灌注損傷中發(fā)揮重要作用，該通路的活化，通過磷酸化的 AKT，能夠向細胞質(zhì)或細胞核轉(zhuǎn)運，使底物蛋白特定部位的絲、蘇氨酸發(fā)生磷酸化，通過多種機制影響心肌細胞的抗凋亡機制的活化，減少細胞凋亡。

4.2 NF-κB信號通路

核因子（NF-κB）是一種廣泛存在于體內(nèi)多種細胞的核轉(zhuǎn)錄因子，是多種信號轉(zhuǎn)導途徑的匯聚點，經(jīng)它調(diào)節(jié)的靶基因達到了150多種，并參與多種生理過程，如炎癥應激反應和細胞凋亡等，通常適度的缺血、缺氧及ROS刺激，都可以促進 NF-κB的活化，增加具有細胞保護作用成分的合成，從而起到心肌保護的作用，這也是缺血預適應證或后適應手段能夠促進細胞保護性蛋白表達的機制之一。多項研究表明藥物所誘導的預適應及后適應也具有與缺血預適應類似的作用。因此適當?shù)卣{(diào)控 NF-κB的活化對于心血管疾病的治療亦具有積極的作用。

【參考文獻】

[1]Adrain， C，Maritin， S.J.The mitochondrial apop tosome：a killerunleashed by the cytochrome seas.Trends Biochem Sci，2001，26，290-296.