血清胱抑素檢測(cè)在高齡男性血管性癡呆患者中的臨床意義

邊 甌, 何 瑞, 李春輝, 崔立偉

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血清胱抑素檢測(cè)在高齡男性血管性癡呆患者中的臨床意義

邊 甌*, 何 瑞, 李春輝, 崔立偉

（沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院干部診療一科, 沈陽(yáng) 110016）

探討血清胱抑素水平在高齡男性血管性癡呆（VaD）患者中的變化及臨床意義。選取2011年1月至2012年12月在沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院干部診療科住院的＞75歲VaD男性患者45例（觀察組），及同期在該科參加體檢的＞75歲的正常老年人37例（對(duì)照組），收集所有研究對(duì)象的血清胱抑素標(biāo)本，及頭顱CT或磁共振影像。在兩組間比較檢測(cè)結(jié)果。高齡男性伴有VaD患者中血清胱抑素水平明顯高于對(duì)照組[（1.98±0.64）（0.86±0.17）mg/L，＜0.01]，MMSE的評(píng)分與血清胱抑素水平呈負(fù)相關(guān)（＝-0.592，＜0.01）。在高齡男性VaD患者中血清胱抑素水平升高，可能代表血管損害的嚴(yán)重程度，是VaD危險(xiǎn)因素之一。

胱抑素C; 老年人; 癡呆, 血管性

隨著人口老齡化的加劇，與衰老相關(guān)的疾病患病人數(shù)日益增多成為全球面臨的嚴(yán)重問題。眾多研究表明，血管性疾病與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。血管性癡呆（vascular dementia，VaD）作為老年認(rèn)知功能障礙的一種表現(xiàn)，其發(fā)生率列于第2位。流行病學(xué)資料顯示，VaD的發(fā)生與年齡密切相關(guān)，腦卒中是引起血管性癡呆的主要因素。隨著年齡的增長(zhǎng)，腎臟功能的逐年降低，心血管相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展逐漸加劇，一旦發(fā)生癡呆，將嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。因此，及早識(shí)別誘發(fā)VaD發(fā)生的危險(xiǎn)因素，及時(shí)予以糾正是其防范的主要措施。胱抑素（cystatin C，CysC）作為腎功能損害的早期標(biāo)志物之一，同時(shí)也是血管性疾病的危險(xiǎn)標(biāo)志物。研究表明，CysC表達(dá)失衡是動(dòng)脈硬化發(fā)生、發(fā)展的重要原因之一，它可能參與了腦血管疾病的病理過程，還可能與神經(jīng)細(xì)胞失調(diào)和神經(jīng)元損傷有關(guān)，是腦血管疾病的一種新的危險(xiǎn)因素[1]。本研究通過對(duì)高齡男性VaD患者血清CysC水平的測(cè)定，探討CysC在該類人群血清中的變化及其可能的機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取2011年1月至2012年12月在沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院干部診療科住院的VaD男性患者45例作為觀察組，年齡（84.16±7.48）歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞75歲，采用DSM-Ⅳ和NINDS-AIREN診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇患者，頭顱CT或磁共振檢查結(jié)果有局灶性腦梗死或腦出血病灶（腦卒中＞6個(gè)月者），無(wú)其他腦器質(zhì)性病變；其中腦梗死42例，腦出血2例，蛛網(wǎng)膜下腔出血1例。參照簡(jiǎn)易智能狀態(tài)量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，MMSE積分在相應(yīng)教育程度界值以下（文盲≤17分，小學(xué)文化≤20分，初中以上文化≤24分）為癡呆，同時(shí)Hachinski缺血指數(shù)評(píng)分表評(píng)分≥7分。結(jié)合病史及臨床體格檢查選擇患者。對(duì)照組37例系同期在該科參加體檢的正常老年人，年齡（83.35±6.97）歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡在＞75歲，頭顱CT或磁共振檢查結(jié)果正常，未發(fā)現(xiàn)有腦器質(zhì)性病變。MMSE評(píng)分≥28分，臨床體格檢查無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能不全、惡性腫瘤、嚴(yán)重貧血、患有風(fēng)濕、內(nèi)分泌疾病和急性感染。

1.2 方法

所有病例行血、尿、便常規(guī)，血糖血脂、肝腎功能檢查，以及心電圖、肺CT、腹部超聲等檢查，排除其他原因引起的癡呆。

1.2.1 標(biāo)本采集 取清晨空腹靜脈血3ml，靜置30min后，離心，分離血清（3 000r/min，離心10min），立即檢測(cè)，2h內(nèi)完成。

1.2.2 CysC的測(cè)定 采用微粒子增強(qiáng)比濁法進(jìn)行CysC的測(cè)定。使用抗CysC包被的顆粒與抗原反應(yīng)，反應(yīng)體系發(fā)生的濁度變化，在570nm波長(zhǎng)處的吸光度值與CysC濃度成比例，其結(jié)果可進(jìn)行定量測(cè)定。使用強(qiáng)生5600全自動(dòng)生化分析儀。試劑盒為北京九強(qiáng)公司生產(chǎn)。試劑盒判斷標(biāo)準(zhǔn)：參考范圍＜1.03mg/L。嚴(yán)格進(jìn)行質(zhì)量控制。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 觀察組與對(duì)照組MMSE評(píng)分結(jié)果比較

高齡老年VaD患者（觀察組）的MMSE評(píng)分顯著低于對(duì)照組[（14.35±3.88）（29.14±1.14），＜0.01]。

2.2 觀察組與對(duì)照組血清CysC檢測(cè)結(jié)果比較

表1結(jié)果表明，觀察組CysC水平顯著高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.01）。

表1 觀察組與對(duì)照組血清CysC檢測(cè)結(jié)果比較

Observation group: elderly male patients with vascular dementia; Control group: normal male persons at same age receiving physical examination during the same period; CysC: cystatin C. Compared with control group,**＜0.01

2.3 血清CysC水平與認(rèn)知功能的關(guān)系

MMSE得分越低，表明認(rèn)知功能損害程度越重。通過血清CysC水平與MMSE得分的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，CysC水平同VaD患者M(jìn)MSE得分呈負(fù)相關(guān)（＝-0.592，＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

VaD是指由各種腦血管病變引起的腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性智能損傷綜合征，它的發(fā)生是一種多因素致病過程，其危險(xiǎn)因素主要包括人口社會(huì)學(xué)、血管性因素、遺傳史以及可能的其他因素，作為目前唯一可以預(yù)防的癡呆，早期發(fā)現(xiàn)并有效控制其危險(xiǎn)因素是其治療的重點(diǎn)。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)心血管事件危險(xiǎn)性的增加以及認(rèn)知功能的降低與腎功能減退密切相關(guān)[2,3]。

CysC，與血清肌酐一樣，是內(nèi)源性標(biāo)志物，為最主要的內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑，其可由機(jī)體所有有核細(xì)胞產(chǎn)生，產(chǎn)生率恒定，循環(huán)中的CysC僅經(jīng)腎小球?yàn)V過而被清除，在近曲小管全部重吸收并迅速分解代謝，不受感染、腫瘤及肝功能等因素影響，與性別、飲食、體表面積、肌肉量無(wú)關(guān)，年齡因素也影響甚微，是評(píng)估早期腎損害的一種特異性高、準(zhǔn)確性好且較為敏感的指標(biāo)，并隨著病情的加重而逐漸增高。Koenig等[4]前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，CysC很明顯與心血管事件的危險(xiǎn)性相關(guān)，而肌酐與心血管事件的發(fā)生無(wú)關(guān)。在老年人群中血清CysC的升高是其死亡與心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。而心腦血管事件之間存在著密切的聯(lián)系。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)了CysC在血中積蓄可以導(dǎo)致腦血管淀粉樣變。呂家高等[6]的研究指出，隨著CysC水平增高，發(fā)生腦出血的可能性增大。一項(xiàng)基于社區(qū)的研究首次發(fā)現(xiàn)血清CysC與亞臨床腦梗死相關(guān)。在血清CysC水平增高者中有25%～40%頭顱磁共振結(jié)果顯示存在普遍微梗死和白質(zhì)損害[7,8]。通過對(duì)“Health ABC Study”的分析，發(fā)現(xiàn)合并血清CysC高的老年人，其基線認(rèn)知功能分值最低，以后發(fā)生認(rèn)知功能障礙的可能性最大[9]。在糖尿病人群中，糖化血紅蛋白＞7.5%有心血管疾患高風(fēng)險(xiǎn)的患者血清CysC水平升高與認(rèn)知功能降低存在明顯相關(guān)性[10]。在對(duì)患有認(rèn)知障礙和癡呆的老年人群的評(píng)估發(fā)現(xiàn)，除原有傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素如高血壓、高血糖、高血脂外，同型半胱氨酸、CysC、N端腦鈉肽前體3項(xiàng)中任一項(xiàng)作為血管損傷標(biāo)志物都可能成為新的預(yù)測(cè)指標(biāo)[11]。

目前推測(cè)CysC參與VaD的機(jī)制。（1）γ分泌酶是CysC高度親和力的作用底物。CysC通過抑制組織蛋白酶B等γ分泌酶的水解作用，抑制淀粉樣片段Aβ的過度產(chǎn)生，后者聚集可形成老年斑。（2）CysC的過多沉積使平滑肌細(xì)胞進(jìn)行性減少，從而出現(xiàn)微血管變性和腦出血等腦血管疾病。（3）CysC通過抑制組織蛋白酶的作用參與神經(jīng)元的再生與神經(jīng)變性。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，組織蛋白酶的藥理性抑制劑可以明顯減少腦缺血后神經(jīng)元的損傷，提示CysC可能是內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)因子。（4）CysC通過抑制組織蛋白酶拮抗細(xì)胞凋亡及氧化應(yīng)激。CysC通過調(diào)節(jié)組織蛋白酶活性能明顯地抑制腫瘤壞死因子ɑ/放線菌素D誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。有研究表明，在氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞凋亡中，活性氧生成量明顯增加，CysC可以有效降低其生成量，推測(cè)可能是通過一定的抗氧化作用來(lái)完成抗凋亡作用的。（5）腦和腎損傷享有共同的通路-微血管病變[12]。內(nèi)皮損傷會(huì)導(dǎo)致血腦屏障的缺陷從而增加淀粉樣蛋白（amyloid）轉(zhuǎn)運(yùn)與形成[13]，易發(fā)生腔隙性梗死及白質(zhì)改變[14]。腎臟系膜內(nèi)皮的損傷將導(dǎo)致蛋白尿的出現(xiàn)，激活腎間質(zhì)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腎纖維化而發(fā)生慢性腎臟疾病[15]。血清CysC作為血管性損傷的標(biāo)志物，與血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡及血管的炎癥反應(yīng)息息相關(guān)。腦部發(fā)生病變時(shí)，腦脊液中CysC經(jīng)發(fā)生病理改變的血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)中，使血清CysC升高。

現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)血清CysC及其基因多態(tài)性與阿爾茨海默病、伴有漸進(jìn)性癡呆的腦白質(zhì)病以及血腦屏障損傷等有關(guān)，而與VaD的相關(guān)研究少見報(bào)道。尤其是阿爾茨海默病與VaD作為老年癡呆的兩種主要類型，在疾病早期鑒別上有一定困難，通過生物學(xué)標(biāo)志物將二者加以區(qū)分將會(huì)為臨床診斷及藥物早期干預(yù)治療開辟新的途徑。近期有學(xué)者報(bào)道在VaD患者中CysC的水平要高于阿爾茨海默病患者[16]。本研究初步表明高齡男性VaD患者中，其腎臟損傷的標(biāo)志物血清CysC水平升高，并與認(rèn)知功能減退相關(guān)，可能與其血管病變的嚴(yán)重程度有關(guān)，對(duì)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展可能起到預(yù)測(cè)作用。本研究因入選病例數(shù)量有限，其結(jié)果需更多臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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（編輯: 周宇紅）

Clinical significance of serum cystatin C level in very old male patients with vascular dementia

BIAN Ou*, HE Rui, LI Chun-Hui, CUI Li-Wei

(Department No.1 of Cardre’s Ward, General Hospital of Shenyang Military Command, Shenyang 110016, China)

To detect the change in serum cystatin C (CysC) levels in very old male patients with vascular dementia (VaD) and to investigate its clinical significance.A total of 45 male VaD patients with age over 75 years admitted in our department from January 2011 to December 2012 were enrolled in this study and assigned as observation group. Another 37 normal male persons at same age receiving physical examination during same period served as controls. Serum level of CysC in each patient was detected. Their skull CT scans or MR images were collected. The results were compared between the 2 groups.The serum level of CysC was markedly higher in the male VaD patients than in the normal controls [(1.98±0.64)(0.86±0.17)mg/L,＜0.01]. There was negative correlation between Mini-Mental State Examination (MMSE) score and the serum level of CysC (＝-0.592,＜0.01).The very old male VaD patients have significantly higher serum level of CysC, which might be a marker of vessel impairment, and be one of risk factors for VaD.

cystatin C; elderly; dementia, vascular

R749.1+6

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00212

2013?04?07;

2013?08?12

邊 甌, E-mail: bol36114@163.com