2型糖尿病患者C肽水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系研究

劉 薇，華 琳，張雪蓮，石 敬，謝榮榮，袁申元，楊金奎

糖尿病相關(guān)基礎(chǔ)研究及越來越多的實驗證據(jù)表明，C肽在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中可能起著重要作用[1-3]，在動物模型中C肽延緩視網(wǎng)膜病變進展的作用已得到初步證實。C肽在人體中自然存在，其在人體中是否有同樣的延緩視網(wǎng)膜病變進展的作用是近年來備受關(guān)注的熱點問題。本研究對我院近年收治的2型糖尿病住院患者1 170例進行系統(tǒng)抽樣及回顧分析，旨在探討糖尿病患者C肽水平，尤其是糖負荷前后及注射外源性胰島素后C肽水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 根據(jù)2008年建立的2型糖尿病住院患者數(shù)據(jù)庫[4]，選擇我院內(nèi)分泌科2006年1月—2007年3月收治的2型糖尿病住院患者1 170例，其中游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)水平正常并除外其他臨床、亞臨床甲狀腺疾病患者1 003例，合并亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)者127例。將1 003例甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者按住院號先后排序，選取前1 000例患者為觀察總體，采用系統(tǒng)抽樣方法選取其中200例為觀察樣本，抽樣間隔為5，采用隨機原則確定1號個體。200例甲狀腺功能正常的2型糖尿病患者均符合WHO制定的2型糖尿病診斷標準，排除既往合并嚴重心、肝、腎疾病，正在治療的急慢性腎臟疾病、甲狀腺疾病及其他內(nèi)分泌疾病；其中男106例，女94例；年齡20～85歲，平均(59.3±14.0)歲；病程3個月～15年，平均(8.9±6.9)年。127例合并SCH的2型糖尿病患者中男43例，女84例，年齡28～81歲，平均(61.0±13.7)歲；病程1個月～29年，平均(8.3±6.7)年。

1.2 分組 因不同甲狀腺功能2型糖尿病患者眼底病變程度存在差異[5]，故根據(jù)TSH水平將研究對象分為甲狀腺功能正常組200例(0.4 mU/L10.0 mU/L)。根據(jù)是否采用胰島素治療分為胰島素治療組281例，非胰島素治療組46例。

1.3 標本采集 所有患者受試前3 d每天進食碳水化合物>250 g，受試當天前晚10∶00后禁食，受試當天早晨7∶00～8∶00空腹取血，檢測基礎(chǔ)C肽水平(CP0)及糖化血紅蛋白(HbA1c)；繼而行饅頭餐試驗(食用100 g標準面粉制成的饅頭)，5 min內(nèi)食用完，可飲少量水，從開始進食第一口饅頭起計算時間，分別于進食饅頭餐1 h(CP1)、2 h(CP2)、3 h(CP3)后取血，血標本以3 000 r/min離心15 min，分離血清于-80 ℃冰箱保存，統(tǒng)一檢測C肽水平。C肽的檢測使用美國DPC公司全自動化學發(fā)光免疫分析儀(IMMULATE-1000)，采用化學發(fā)光法由專人完成。

1.4 DR篩查 采用TOPCON，TRC.NW7SF眼底照相設(shè)備對所有患者進行眼底照相，由指定的眼科醫(yī)師經(jīng)眼底鏡檢查復核，按照1985年全國眼科學術(shù)會議確定的DR診斷標準判斷左眼底病變(DR-left)和右眼底病變(DR-right)。

2 結(jié)果

2.1 C肽水平及臨床特征 3組患者CP0、CP3比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；CP1、CP2比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。3組患者年齡、糖尿病病程、HbA1c比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 C肽水平與DR的相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)檢驗結(jié)果顯示，僅甲狀腺功能正常組CP0與右眼底病變呈負相關(guān)(P<0.05)，其余C肽水平與各組DR均無直線相關(guān)性(P>0.05，見表2)。

2.3 校正糖尿病病程和HbA1c后C肽水平與DR的相關(guān)性分析 校正糖尿病病程和HbA1c后的偏相關(guān)系數(shù)檢驗結(jié)果顯示，C肽水平與各組DR均無直線相關(guān)性(P>0.05，見表3)。

表1 3組患者C肽水平及臨床特征比較

注：SCH=亞臨床甲狀腺功能減退癥，HbA1c=糖化血紅蛋白

表2 不同甲狀腺功能組C肽水平與DR的相關(guān)性分析

表3 校正糖尿病病程和HbA1c后C肽水平與DR的相關(guān)性分析

2.4 患者臨床特征與DR的相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)檢驗結(jié)果顯示，患者年齡、糖尿病病程與左眼底病變及右眼底病變呈正相關(guān)(P<0.05)，體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)、HbA1c、C肽水平與左眼底病變及右眼底病變均無直線相關(guān)性(P>0.05，見表4)。

2.5 胰島素治療與DR的相關(guān)性分析 校正年齡和糖尿病病程后，多元偏相關(guān)系數(shù)檢驗結(jié)果顯示，胰島素治療組和非胰島素治療組C肽水平與左眼底病變及右眼底病變均無直線相關(guān)性(P>0.05，見表5)。

表4 患者臨床特征與DR的相關(guān)性分析(n=327)

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)，WHR=腰臀比

表5 胰島素治療組與非胰島素治療組C肽水平與DR的相關(guān)性分析

3 討論

DR為2型糖尿病患者的主要致盲原因，85%的失明是由DR引起，其發(fā)生與糖尿病病程、血糖控制等因素相關(guān)。在糖尿病慢性并發(fā)癥的研究中，C肽與糖尿病腎病(DN)、糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系研究較為深入，且已證明C肽在預防上述并發(fā)癥方面具有積極作用[6]。相對來講，C肽與DR關(guān)系的研究遠不如上述并發(fā)癥深入，且存在較多爭議[7-14]，本研究旨在探討2型糖尿病患者C肽水平與DR的關(guān)系。補充外源性胰島素可抑制自身胰島素分泌，從而使胰島β細胞得到休息，自身胰島素分泌減少的同時C肽水平也會降低。C肽在代謝過程中幾乎不被肝臟攝取，其外周血水平較胰島素高且穩(wěn)定(C肽∶胰島素≥5∶1)[15-16]，其檢測方法不受胰島素抗體及外源性胰島素注射的影響，因此能更準確地反映自身胰島細胞功能，臨床上注射胰島素患者常以C肽釋放試驗作為自身胰島功能評價的重要依據(jù)[17]。

通過對研究對象C肽釋放試驗中各點C肽水平(CP0～3)與DR的關(guān)系進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，不同甲狀腺功能組之間CP0和CP3存在差異，但Spearman秩相關(guān)檢驗結(jié)果顯示，僅甲狀腺功能正常組CP0與右眼底病變呈負相關(guān)，其余C肽水平與各組DR均無直線相關(guān)性，而校正糖尿病病程和HbA1c后的偏相關(guān)系數(shù)檢驗結(jié)果顯示， C肽水平與各組DR均無直線相關(guān)性，提示2型糖尿病患者C肽水平對DR不存在直接的影響，與Klein等[13]研究結(jié)果相似。筆者針對本組研究對象的前期研究結(jié)果表明，C肽水平與腎小球濾過率(GFR)存在相關(guān)關(guān)系[18]，生理水平或接近生理水平的C肽可降低腎小球的高灌注、高濾過狀態(tài)，使GFR降低，延緩腎臟損傷的進展[19]。DR與DN同為糖尿病微血管并發(fā)癥，兩者的相關(guān)性早已被證實，兩者的發(fā)生發(fā)展具有相似的病理機制。那么是何原因造成C肽對具有相似病理機制的糖尿病并發(fā)癥產(chǎn)生了不同影響呢？結(jié)合本研究結(jié)果及文獻復習，筆者認為2型糖尿病患者C肽水平與DR關(guān)系可能的解釋是：DN、DR雖同為糖尿病微血管并發(fā)癥，但DR分期和進展受混雜因素影響較多，除糖尿病病程和HbA1c對DR有明顯影響外[16]，患者年齡、一些軀體合并疾病如高血壓、血脂紊亂等[10，18]對DR的發(fā)生發(fā)展也存在明顯的影響；Yang等[5]研究表明，合并SCH的糖尿病患者甲狀腺功能減退程度也與DR進展相關(guān)。因此， DR發(fā)生發(fā)展的影響因素可能較其他微血管并發(fā)癥更為復雜，C肽水平可能與DR發(fā)生發(fā)展有一定相關(guān)性，但在諸多因素的影響下，C肽的作用可能被削弱。

在胰島素及C肽釋放試驗中，2型糖尿病患者的胰島功能變化最突出的特點是負荷后(葡萄糖或饅頭餐)胰島素、C肽分泌高峰延后2～3 h出現(xiàn)，導致一種不恰當?shù)牟颓案咭葝u素、高C肽血癥狀態(tài)，這種改變既是糖尿病早期餐前低血糖的原因，也是導致組織營養(yǎng)代謝紊亂及糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的原因。餐前高胰島素血癥可加重腎動脈硬化，使腎臟灌注減少，GFR下降，而隨著動脈硬化的進展也會對DR進展產(chǎn)生不利影響：一方面由于血管阻力增加，動脈壁增厚，影響眼底血管而出現(xiàn)眼底動脈低流速、低流量、高阻力的缺血樣改變；另一方面動脈硬化時內(nèi)皮細胞功能受損、血管通透性增加、血漿外滲而導致血液濃縮、血流緩慢，甚至微血栓形成[20-21]。補充外源性胰島素在抑制自身胰島素分泌的同時也使C肽水平下降，理論上可以在一定程度上糾正餐前高胰島素、高C肽血癥狀態(tài)，緩解其加重眼底病變的作用。本研究在校正年齡和糖尿病病程后進行的多元偏相關(guān)系數(shù)檢驗結(jié)果顯示，胰島素治療組和非胰島素治療組C肽水平與左眼底病變及右眼底病變均無直線相關(guān)性，提示2型糖尿病患者無論是否注射胰島素，其C肽水平對DR的影響均不大。

綜合上述，C肽水平可能與DR發(fā)生發(fā)展有一定相關(guān)性，但在諸多因素的影響下，C肽的作用可能被削弱，2型糖尿病患者C肽水平與DR的關(guān)系有待商榷。因條件所限，本研究只能采取抽樣方法選擇部分住院患者進行研究，樣本量較??；而SCH女性高發(fā)，性別因素可能會對研究結(jié)果造成一定影響，仍有待于在今后的臨床工作中進一步深入研究。

1 Stridh S，S?llstr?m J，F(xiàn)ridén M，et al.C-peptide normalizes glomerular filtration rate in hyperfiltrating conscious diabetic rats[J].Adv Exp Med Biol，2009(645)：219-225.

2 Nordquist L，Lai EY，Sj?quist M，et al.Proinsulin C-peptide constricts glomerular afferent arterioles in diabetic mice.A potential renoprotective mechanism[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2008，294(3)：R836-R841.

3 Samneg?rd B，Jacobson SH，Jaremko G，et al.Effects of C-peptide on glomerular and renal size and renal function in diabetic rats[J].Kidney Int，2001，60(4)：1258-1265.

4 劉薇，華琳，于湄，等.亞臨床甲狀腺功能減退癥對糖代謝影響的研究[J].首都醫(yī)科大學學報，2008，29(6)：773-777.

5 Yang JK，Liu W，Shi J，et al.An association between subclinical hypothyroidism and sight-threatening diabetic retinopathy in type 2 diabetic patients[J].Diabetes Care，2010，33(5)：1018-1020.

6 焦劍，李穎.C肽與糖尿病視網(wǎng)膜病變[J].國際眼科雜志，2008，8(7)：1441-1443.

7 Johansson BL，Kernell A，Sj?berg S，et al.Influence of combined C-peptide and insulin administration on renal function and metabolic control diabetics type 1[J].J Clin Endocrinol Metab，1993，77(4)：976-981.

8 Subhan SS，Bhuiyan ZI，Akter K，et al.Relation between insulin secretary capacity and microangiopathy in young diabetic patients in Bangladesh[J].Mymensingh Med J，2007，16(1)：1-6.

9 Rigler R，Pramanik A，Jonasson P，et al.Specific binding of proinsulin C-peptide to human cell membranes[J].Proc Natl Acad Sci USA，1999，96(23)：13318-13323.

10 葉曉梅，王曉薇，金海英，等.C肽與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性[J].江蘇醫(yī)藥，2012，38(3)：298-299.

11 Ido Y，Vindigni A，Chang K，et al.Prevention of vascular and neural dysfunction in diabetic rats by C-peptide[J].Science，1997，277(5325)：563-566.

12 Chakrabarti S，Khan ZA，Cukiernik M，et al.C-peptide and retinal microangiopathy in diabetes[J].Exp Diabesity Res，2004，5(1)：91-96.

13 Klein R，Moss SE，Klein BE，et al.Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy.ⅩⅡ.Relationship of C-peptide and diabetic retinopathy[J].Diabetes，1990，39(11)：1445-1450.

14 劉俊峰，袁慧忠，黃娟，等.空腹血清C肽水平與2型糖尿病腎病相關(guān)性分析[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2010，31(8)：822-823，826.

15 Gerich JE.Hormonal control of homeostasis[M].//Galloway JA，Potvin JH，Shuman CR.Diabetes Mellitus.Indianapolis：Lilly Research Laboratories，1988：45-64.

16 王崇賢，楊霄鵬，張?zhí)K河，等.C肽與糖尿病慢性并發(fā)癥關(guān)系的研究進展[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2009，12(1)：55-57.

17 李昌臣，童鐘杭，江蓓，等.內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)疾病的實驗室檢查與臨床應用及其再評價[J].中國實用內(nèi)科雜志，1999，19(8)：451-458.

18 劉薇，華琳，于湄，等.2型糖尿病患者C肽水平與腎小球率過濾的關(guān)系研究[J].臨床薈萃，2012，27(16)：1418-1420.

19 Tapp RJ，Shaw JE，Harper CA，et al.The prevalence and factors associated with diabetic retinopathy in the Australian population[J].Diabetes Care，2003，26(6)：1731-1737.

20 廖二元，超楚生，伍漢文，等.內(nèi)分泌學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：1557-1563.

21 Shavdatuashvili T.Lipoprotein profile and endothelial function in patients with subclinical and overt hypothyroidism[J].Georgian Med News，2005，129(12)：57-60.