N末端B型利鈉肽原在評估慢性心腎綜合征患者預后中的價值

劉啟云，陳彩敏，梁新劍，李江華，董少紅

N末端B型利鈉肽原在評估慢性心腎綜合征患者預后中的價值

劉啟云，陳彩敏，梁新劍，李江華，董少紅

目的 :探討不同 N 末端 B 型利鈉肽原（NT-proBNP）水平評估慢性心腎綜合征（CRS）患者預后的價值。

心腎綜合征；腦鈉肽；預后

(Chinese Circulation Journal, 2013,28:442.)

心功能不全和腎損傷之間存在交互作用[1]，心衰通過多種途徑在心臟和腎臟之間相互影響導致腎功能不全。心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）就是針對心衰或腎功能損傷患者合并心腎聯合損害提出的診斷。CRS發(fā)病率高、預后差。N 末端 B型利鈉肽原（NT-proBNP）在慢性心衰的診斷、危險分層及預后判斷中應用廣泛[2]，但有關 NT-proBNP 水平在慢性 CRS患者預后中的價值研究尚少報道，本研究旨在此方面進行探討，并為利用 NT-proBNP 水平評估CRS患者預后提供客觀定量的依據。

1 對象與方法

對 象：入 選 2008-07 至 2010-10 在 我 院住院的CRS 患者 137 例[3]，年齡（67.7±8.5）歲 ，男 69 例，女68例。診斷標準：心腎功能存在病理生理上的慢性紊亂，其中一個器官的慢性病變導致另一器官的慢性病變。排除標準：發(fā)病時合并房性或室性心動過速患者；慢性腎衰竭導致的長期行血液透析患者[4]；有心房顫動（房顫）病史患者。137例患者入選時血液NT-proBNP 水平（6 396.86±5 512.83） pg/ml，取 4 647 pg/ml為界值[5]，分為低 NT-proBNP 組（≤ 4 647 pg/ml）75例 和高 NT-proBNP 組（＞4 647 pg/ml）62 例。入選患者進行2年的隨訪，每半年隨訪一次，記錄患者隨訪期間有無發(fā)生心血管事件（冠心病發(fā)作、發(fā)生腦血管疾病、血壓升高、風濕性心臟病活動和出現心衰）及心源性死亡（各種心臟原因所致的突然死亡）。

血液 NT-proBNP 水平測定：患者入院后 2 小時內采集肘靜脈血至少 2 ml，依地酸二鈉抗凝試管保存，30 分鐘內測定 NT-proBNP 水平。所用儀器為日本三菱公司 PATHFAST 全自動快速化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)，可檢測 NT-proBNP 范圍 0～30 000 pg/ml。

超聲心動圖及組織多普勒檢查：入院后 24小時內完成超聲心動圖及彩色多普勒檢查，采用 GE Vivid 7 超聲 診斷 儀（美 國 GE 公司 ）， 探頭頻率為2.5～3.5 MHz。 患 者 取 平 臥 位， 取 左 心 室 長 軸、 短軸及心尖四腔切面，測量左心室舒張末期內徑（LVEDd）、左心室收縮末期內徑（LVESd），采用改良的 Simpson 法測定左心室舒張末期容積（LVEDv）、左心室收縮末期容積（LVESv）、左心室射血分數（LVEF）及左心室短軸縮短率（FS）。測量等容收縮時間（IVCT）、等容舒張時間（IVRT）和射血時間（ET）。根據 Tei指數公式，即 Tei=（IVCT+IVRT）/ET 計算組織多普勒心肌做功指數（TDI-Tei）值。

2 結果

兩組患者一般情況比較（表1）。2 年隨訪觀察中發(fā)生心源性死亡 8例，（其中頑固性心衰 3例，心肌梗死2例，惡性心律失常1例；發(fā)生嚴重腎功能衰竭死亡 2 例 ）。高 NT-proBNP 組的肌酐、左心室收縮末內徑、左心室收縮末容積、等容收縮時間、等容舒張時間、TDI-Tei高于低 NT-proBNP 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。高 NT-proBNP 組的估算腎小球濾過率、左心室射血分數、左心室短軸縮短率低于低 NT-proBNP 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。隨訪期間高 NT-proBNP 組的總心血管事件發(fā)生率顯著高于低 NT-proBNP 組（P＜0.05），低 NT-proBNP 組未發(fā)生心源性死亡事件，高 NT-proBNP 組心源性死亡率為 12.9%，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表1 兩組患者一般情況比較（±s）

NT-proBNP 與 左 心 室 射 血 分 數、TDI-Tei及估算腎小球濾過率三者間的相關分析（圖1）：NT-proBNP 水平與左心室射血分數呈負相關（r=-0.748， P＜0.01），圖1A；與 TDI-Tei呈正相關（r=0.737，P＜0.01），圖1B；與估算腎小球濾過率呈負相關（r =-0.628，P＜0.01），圖1C。

圖1 NT-proBNP 與左心室射血分數、多普勒心肌做功指數及估算腎小球濾過率三者間的相關性

NT-proBNP 水平預測 CRS 患者 2 年內發(fā)生心血管事件的 ROC 曲線（圖2）：NT-proBNP 水平預測 CRS 患者 2 年內發(fā)生心血管事件的 ROC 曲線下面積為 0.838，（95% 可信區(qū)間 0.773～0.904, P＜0.01）。取 NT-proBNP 水平為 4 647 pg/ml時預測 2 年內患者發(fā)生心血管事件的敏感性和特異性分別為 88.9% 和 75.0%。

圖2 N 末端 B 型利鈉肽原水平預測心衰患者 2 年內發(fā)生心血管事件的ROC曲線

不同 NT-proBNP 水平患者在隨訪期間心血管事件發(fā)生率（圖3）：以 NT-proBNP 水平 4 647 pg/ml為分組標準，通過 Kaplan-Meier 法作不同NT-proBNP 水平患者在 2 年隨訪期間不發(fā)生心血管 事件發(fā)生率曲線分析，可見 NT-proBNP ≤ 4 647 pg/ml組的隨訪不發(fā)生心血管事件曲線明顯高于 NT-proBNP＞4 647 pg/ml組，計算 Log-rank 檢驗統(tǒng)計量為 51.673 （P＜0.001）。NT-proBNP＞4 647 pg/ml組患者 2 年生存率為 37.1%, NT-proBNP ≤ 4 647 pg/ml組患者 2 年生存率為 92.0%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

圖3 不同 N 末端 B 型利鈉肽原水平患者在隨訪期間不發(fā)生心血管事件的概率

3 討論

CRS是用于描述心衰或腎損傷患者合并心腎聯合損害提出的診斷。Ronco 等[6]認為 CRS 是心腎功能在病理生理上的紊亂，其中一個器官的急性（或慢性）病變導致另一器官的急性（或慢性）病變。狹義的CRS是特指心衰引起的進行性腎功能損害。隨著冠心病發(fā)病率的增加，CRS日益受到臨床的重視。心臟和腎臟的功能損害緊密相關[7]，兩者之間發(fā)病率和死亡率密切相關[8]，部分原因是由于腎功能不全患者合并存在多種心血管疾病高危因素或者伴隨的其他心血管疾病。因為存在共同的危險因素及病理生理機制，當心衰合并腎功能損害時通常意味著患者的預后非常差[9]。慢性腎臟病是反應心血管疾病預后的獨立預測因子[10]，同時存在心衰及腎功能損害的患者更容易發(fā)生心血管事件。因此，監(jiān)測能夠同時評估心臟和腎臟損害患者疾病風險的指標是非常重要的。

NT-proBNP 是心肌細胞受到牽拉、室壁張力升高或其他導致心肌應力增高的因素的作用下主要由心室分泌的心臟神經激素[11]。本研究顯示，高水平NT-proBNP 組的肌酐、腎小球濾過率、心臟超聲監(jiān)測的心功能指標均劣于低水平 NT-proBNP 組，差異有顯著性。其原因可能是高 NT-proBNP 組存在更為嚴重的腎功能障礙（心臟容量負荷增加）及心功能障礙（心臟壓力負荷增加）導致心肌細胞產生的 NT-proBNP 增加。大規(guī)模的臨床試驗證實在心功能不全早期 NT-proBNP即升高，并且是短期及長期死亡率有力的預測指標[12]。NT-proBNP 聯合肌酐清除率可以反應整體的心腎負擔，是急性或慢性心衰患者中最重要的死亡預測指標[13]。Luchner 等[14]研究發(fā)現 NT-proBNP 與 LVEF 和腎功能密切相關，認為 NT-proBNP 可以反應心腎整體功能。van Kimmenade 等[5]研 究發(fā)現 NT-proBNP 和 eGRF 聯合比其他參數能更好地預測急性心衰患者的短期和長期預后，其研究發(fā)現 NT-proBNP 水平高于 4 647pg/ml及 eGFR ＜60 ml/（min·1.73 m2） 的患者相比于其他患者顯示出更差的預后，因此 NT-proBNP 較其他評估指標可以更為有效的反應心腎損害。本研究通過相關分析發(fā)現，NT-proBNP 與左心室射血分數及 eGRF 呈負相關，進一步反應了 NT-proBNP 在 CRS 患者中的預測價值。取 NT-proBNP 水平為 4 647 pg/ml時預測 2 年內患者發(fā)生心血管事件的敏感性和特性性分別為 88.9%和 75.0%。結論與上述研究相符。

Tei 指數可以反應心室收縮與舒張的整體功能，因其便于測量及計算，不易受干擾且重復性好，已被逐漸用于臨床。Tei 指數的正常范圍約在0.35～0.45 之間 , 大于 0.45 代表心室整體功能減低 ,小于 0.35 代表心室整體功能異常增高。本研究中相關分析顯示 NT-proBNP 與組織多普勒心肌做功指數呈正相關，進一步表明 NT-proBNP 水平可以客觀評估慢性心腎綜合征患者的心臟功能。

NT-proBNP 測定已廣泛應用于慢性心衰的診斷及預后判斷，大規(guī)模臨床實驗研究證實 NT-proBNP 是判斷預后的獨立預測因素[15]。但國內有關 NT-proBNP對CRS患者預后判斷目前尚無明確的界值。本研究中 以 NT-proBNP 水平 4 647 pg/ml為界值，ROC 分析顯示2年內CRS患者發(fā)生心血管事件的曲線下面積為 0.838，敏感性和特異性分別為 88.9% 和 75.0%。以NT-proBNP 水平 4 647 pg/ml為界值，對 CRS 患者發(fā)心血管事件分析，NT-proBNP ≤ 4 647 pg/ml組的預后較好，2 年內患者生存率為 NT-proBNP＞4 647 pg/ml組的2.48 倍。分析其原因：① NT-proBNP 與 LVEF 呈負相關，提示高 NT-proBNP 水平患者的心功能受損更為嚴重；② NT-proBNP 水平一定程度上反應心臟重構程度，NT-proBNP 與 TDI-Tei呈正相關，高 NT-proBNP 組的心臟舒張及收縮功能障礙更為嚴重；③ NT-proBNP 增加代表了腎臟功能障礙引起的容量負荷及心功能障礙引起的容量及壓力負荷是增加的。

本研究結果初步表明 NT-proBNP 水平在預測 CRS患者預后中具有客觀評價作用。研究的局限性是樣本量偏少，隨訪時間不足。此外，未能從治療期間NT-proBNP 水平的動態(tài)演變進一步評價 CRS 患者的預后。盡管研究對象的共同特點是均存在心腎功能障礙，但未能明確區(qū)分不同的基礎病因可能造成的 NT-proBNP的差異，這有待后續(xù)研究的進一步細化。

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Analysis of Prognostic Value of N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide in Patients With Chronic Cardiorenal Syndrome

LIU Qi-yun, CHEN Cai-min, LIANG Xin-jian, LI Jiang-hua, DONG Shao-hong.
Department of Cardiology, Second Affiliated Hospital of Jinan University Shenzhen (518020), Guangdong, China

DONG Shao-hong, Email: dsh266@medmail.com.cn

Objective: To analyze the prognostic value of N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) in patients with chronic cardio renal syndrome (CRS).Methods: We summarized a total of 137 chronic CRS patients in our hospital for their blood NT-proBNP levels, and the patients were divided into 2 groups as low NT-proBNP group (BNP≤ 4647pg/ml), n=75 and high NT-proBNP group (BNP＞4647 pg/ml), n=62. The echocardiography, tissue Doppler imaging were conducted and the incidence of cardiovascular events were followed-up for 2 years in both groups.Results: Left ventricular ejection fractions (LVEF) in Low NT-proBNP group and High NT-proBNP group were (57.9±7.8)% vs (44.4±7.1)%, P＜0.01, and the total cardiovascular events were 8.0% vs 62.9%, P＜0.01. The NT-proBNP level was negatively related to LVEF (r=-0.748, P＜0.01) and eGRF (r=-0.628, P＜0.01), while positively related to Tei-index (r=0.737, P＜0.01). The NT-proBNP level for predicting the cardiovascular events within 2 years by the area under ROC curve was 0.838, with the sensitivity of 88.9%and the specificity of 75.0%. Taking NT-proBNP 4 647 pg/ml as the cut-off value, the incidence of cardiovascular events in CRS patients for 2 years by Log-rank Kaplan-Meier calculation was 51.673, P=0.001.Conclusion: Blood NT-proBNP level could predict the prognosis in CRS patients, and NT-proBNP＞4 647 pg/ml with worsen condition.

Cardiorenal syndrome; Brain natriuretic peptide; Prognosis

2013-01-20)

（編輯：常文靜）

518020 廣東省深圳市，暨南大學第二臨床醫(yī)學院 深圳市人民醫(yī)院 心內科

劉啟云 主治醫(yī)師 碩士 主要從事心力衰竭相關研究 Email: qyliu7@aliyun.com 通訊作者：董少紅 Email：dsh266@medmail.com.cn

R54

A

1000-3614（2013）06-0442-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.06.011

方法 :137 例 CRS 患者入院后測定血液 NT-proBNP 水平，行超聲心動圖及組織多普勒檢查，根據 NT-proBNP 水平分為低 NT-proBNP 組（≤ 4 647 pg/ml） 和高 NT-proBNP 組（＞ 4 647 pg/ml），對兩組患者 2 年隨訪期間的數據及心血管事件發(fā)生率進行統(tǒng)計分析。

結果：低 NT-proBNP 組和高 NT-proBNP 組左心室射血分數（LVEF）分別為（57.9±7.8）%和（44.4±7.1）%（P＜0.01）?？傂难苁录l(fā)生率分別為 8.0% 和 62.9%（P＜0.01）。全部患者人群中 NT-proBNP 水平與左心室射血分數呈負相關（r=-0.748，P＜0.01），與組織多普勒心肌做功指數（TDI-Tei）呈正相關（r=0.737，P＜0.01），與估算腎小球濾過率（eGFR）呈負相關（r=-0.628，P＜0.01）。NT-proBNP 水平預測 CRS 患者 2 年內發(fā)生心血管事件的 ROC 曲線下面積為 0.838，敏感性和特異性分別為 88.9% 和 75.0%。以 NT-proBNP 水平 4 647 pg/ml作為分組的界值，通過 Kaplan-Meier 法作 NT-proBNP 不同水平患者在 2 年隨訪期間心血管事件發(fā)生率曲線，計算 Log-rank 檢驗統(tǒng)計量為 51.673（P＜0.001）。

結論：NT-proBNP 水平可以預測慢性心腎綜合征患者的預后，界值超過 4 647 pg/ml的患者預后較差。