康萊特聯(lián)合長春瑞濱+順鉑方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效的Meta分析

嚴(yán)曉玲，顧艷葒

肺癌是常見的惡性腫瘤，近年來，其發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤之首[1]，其中70%非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)患者在確診時(shí)已喪失了手術(shù)時(shí)機(jī)，化療是主要的治療手段[2]。美國食品和藥物管理局(FDA)于1994年12月將長春瑞濱(NVB)與順鉑(DDP)聯(lián)合應(yīng)用作為不可切除的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的一線方案[3]，但臨床上會出現(xiàn)消化道、肝腎功能損害及骨髓抑制等不良反應(yīng)，如何提高聯(lián)合化療的療效，減輕化療的不良反應(yīng)是臨床醫(yī)生不斷探索的問題。康萊特(KLT)注射液是從薏苡仁中提取天然有效抗癌藥物，實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)研究證實(shí)KLT對體內(nèi)外多種腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的殺傷和抑制效果[4]。近年來，有關(guān)康萊特注射液聯(lián)合長春瑞濱+順鉑(NP)方案化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的報(bào)道有增多，但其并未被臨床廣泛應(yīng)用，且各研究的臨床試驗(yàn)方法、臨床療效及毒副反應(yīng)等方面的結(jié)果不盡相同。康萊特注射液聯(lián)合NP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效性、安全性是否優(yōu)于單純NP方案，其是否能有效減輕毒副作用，現(xiàn)仍無可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究收集了有關(guān)康萊特注射液聯(lián)合NP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)的方法，旨在客觀評價(jià)康萊特注射液聯(lián)合NP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效性和安全性，為其應(yīng)用于臨床提供真實(shí)可靠的依據(jù)。

1　資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類型：納入研究注明為臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。(2)干預(yù)措施：NP vs.(NP+康萊特)。(3)研究對象：成人，經(jīng)病理/細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為晚期非小細(xì)胞肺癌患者，影像學(xué)檢查臨床診斷為IIIB 期或 IV 期；排除合并有其他惡性腫瘤患者；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；Kamofsky評分(KPS評分)≥60分。(4)結(jié)局指標(biāo)：有效：按照WHO抗腫瘤藥物客觀療效標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，好轉(zhuǎn)(MR)，無進(jìn)展(SD)，惡化(PD)，有效=CR+PR。KPS評分改善：治療后KPS評分較治療前增加 10分以上，減退：治療后KPS評分較治療前減少10分以上，穩(wěn)定：增加或減少≤10分者。體質(zhì)量上升、胃腸道反應(yīng)等。(5)治療前4 周內(nèi)未接受過其他抗腫瘤治療，排除伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾患及感染，治療前血常規(guī)、肝腎功能及血液系統(tǒng)功能，心電圖正常，患者簽署了知情同意書并接受隨訪。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)非隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，綜述性研究，重復(fù)性文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)檢索通過電子檢索Pubmed、Cochrane Library、EMBASE、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫，萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫，檢索詞包括“Kanglaite”、“ Kanglaite injection”、“NP program”、“non-small-cell lung cancer”、“randomized controlled trials”、“康萊特”、“康萊特注射液”、“NP方案”、“非小細(xì)胞肺癌”、“臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)”等。檢索時(shí)間為其建庫至2012年2月20日。RCT檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊5.0的要求，其他檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫調(diào)整，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。另外，用Google等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)的文獻(xiàn)，追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。

1.4方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)與資料提取采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法，對每個(gè)研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，主要內(nèi)容包括：(1)是否描述了具體的隨機(jī)分配方法；(2)是否描述了隨機(jī)分配方案隱藏的情況，方法是否正確；(3)是否采用盲法評價(jià)療效，對哪些人實(shí)施了盲法；(4)是否描述了失訪、退出的發(fā)生情況，是否進(jìn)行了意向性分析。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的 RevMan 5.0 統(tǒng)計(jì)軟件[5]進(jìn)行Meta分析，各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若P>0.1和I2<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性P<0.1，I2>50%時(shí)，分析異質(zhì)性來源，確定是否能采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，只對其進(jìn)行描述性分析。

2　結(jié)果

2.1檢索結(jié)果共檢出相關(guān)文獻(xiàn)40篇，均為在中國內(nèi)地發(fā)表中文的文獻(xiàn)，通過閱讀全文排除重復(fù)文獻(xiàn)22篇，去除無關(guān)文獻(xiàn)4篇，去除包含NP方案以外另有其他方案的文獻(xiàn)4篇，最后納入10項(xiàng)符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗(yàn)[6-15]，共687例患者，研究流程圖見圖1。

圖1　研究流程圖

2.2納入研究的特征納入的10項(xiàng)研究[6-15]均以康萊特注射液聯(lián)合NP方案為試驗(yàn)組，以單純NP方案化療為對照組。有效性指標(biāo)：所有研究均報(bào)告了治療有效率(CR+PR)；8項(xiàng)研究[6-7，9-13，15]均描述了KPS評分，且有具體的數(shù)據(jù)，其中1項(xiàng)研究[13]把KPS提高和穩(wěn)定率合并在一起描述，數(shù)據(jù)處理時(shí)未將其納入，其余7項(xiàng)研究[6-7，9-12，15]以百分比的方式描述。4項(xiàng)研究[7，9-10，13]描述了化療前后體質(zhì)量的變化。安全性指標(biāo)：4項(xiàng)研究[8-9，12，14]描述了胃腸道反應(yīng)情況，3項(xiàng)研究[8，13-14]描述了肝功能的變化，3項(xiàng)研究[8，13-14]描述了腎功能的變化，1項(xiàng)研究[13]描述發(fā)生了靜脈炎。

2.3納入研究的一般情況和質(zhì)量評價(jià)結(jié)果10項(xiàng)研究[6-15]均提及隨機(jī)分組，只有一項(xiàng)研究[7]描述隨機(jī)分配方法；所有研究均未提及盲法的實(shí)施；兩項(xiàng)研究[7，10]描述了退出與失訪的病例，但未進(jìn)行意向性分析；所有研究均報(bào)告了試驗(yàn)組和對照組具可比性。各納入研究的特征及方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表1。

表1　納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

注：①治療有效率(CR+PR)；②KPS評分；③血液不良反應(yīng)；④胃腸道反應(yīng)情況；⑤肝功能的變化；⑥腎功能的變化；⑦體質(zhì)量變化；⑧發(fā)生了靜脈炎

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1治療有效率10項(xiàng)研究[6-15]均報(bào)告了治療有效率，共687例患者，其中康萊特聯(lián)合NP方案組346例患者，NP方案組341例患者，各研究間存在異質(zhì)性(I2=68%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：兩組在有效率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.66，95%CI(1.21，2.27)，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=3.14，P=0.002〕。見圖2。

圖2　治療有效率的Meta分析

2.4.2 生活質(zhì)量改善率對KPS評分提高10分以上的研究進(jìn)行分析，各研究間存在異質(zhì)性(I2=57%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明：與單用NP方案比較，康萊特注射液聯(lián)合NP方案能更好地改善患者生活質(zhì)量，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.73，95%CI(1.34，2.23)，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=4.21，P<0.0001〕。見圖3。

2.4.3體質(zhì)量上升率4項(xiàng)研究[7，9-10，13]觀察了化療后體質(zhì)量上升率，各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.51)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明：與單用NP方案比較，康萊特注射液聯(lián)合NP方案患者的體質(zhì)量明顯升高，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.81，95%CI(1.35，2.43)，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=3.96，P<0.0001〕。見圖4。

圖3　生活質(zhì)量改善率的Meta分析

圖4　體質(zhì)量上升率的Meta分析

2.4.4胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率4項(xiàng)研究[8-9，12，14]報(bào)告了Ⅱ度以上惡心嘔吐發(fā)生率，有詳細(xì)的數(shù)據(jù)資料。各研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.75)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明，在惡心嘔吐發(fā)生率方面，康萊特注射液聯(lián)合NP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌較單純GP方案化療低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.67，95%CI(0.47，0.97)，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=2.13，P=0.03〕。見圖5。

2.4.5敏感性分析康萊特聯(lián)合NP方案和單純使用NP方案在治療有效率和生活質(zhì)量改善率方面各研究間存在異質(zhì)性，現(xiàn)將治療有效率和生活質(zhì)量改善率分別再次采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析(見圖6、7)，結(jié)果顯示采用不同的效應(yīng)模型得出的結(jié)論一致，說明本研究Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性較好。

圖5　胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

圖6　治療有效率的Meta分析

圖7　生活質(zhì)量改善率的Meta分析

2.4.6發(fā)表偏倚用 10項(xiàng)研究[6-15]的近期有效率指標(biāo)繪制“漏斗圖”，其呈不對稱的散點(diǎn)圖，說明存在發(fā)表性偏倚的可能。見圖8。

圖8　漏斗圖

3　討論

康萊特作為抗腫瘤制劑，是從傳統(tǒng)中藥薏苡仁中提取分離的一種抗癌活性化合物[16]，按中醫(yī)藥理論，其性味平甘，無毒，入肺脾經(jīng)，有補(bǔ)益中氣、消瘀散結(jié)的功效[17]。潘沛等[18]報(bào)道，康萊特注射液能通過降低腫瘤組織中EGFR 的蛋白表達(dá)量，抑制腫瘤血管生成，從而抑制小鼠Lewis 肺癌的生長。吳巖等[19]通過小鼠Lewis 肺癌模型研究發(fā)現(xiàn)，康萊特注射液在抗腫瘤的同時(shí)，能提高T細(xì)胞增殖活力，調(diào)節(jié)白介素2、核因子-KB 等細(xì)胞因子的表達(dá)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。王云杰等[20]報(bào)道，康萊特注射液能使癌細(xì)胞停滯于G2/M期，抑制腫瘤細(xì)胞的增值，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。譚煌英等[21]報(bào)道，康萊特注射液通過降低大鼠由完全福氏佐劑致炎皮膚水平促炎細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子-α、白介素Iβ水平，升高大鼠痛閾，起到鎮(zhèn)痛的效果。

本文通過Meta分析的方法對康萊特注射液與NP化療方案聯(lián)合應(yīng)用治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效性進(jìn)行分析，表明其與NP方案化療相結(jié)合可提高治療有效率，提高生活質(zhì)量，減少化療不良反應(yīng)?？等R特具有輔助治療等有利于臨床的作用，值得臨床推廣。

本系統(tǒng)評價(jià)納入的研究存在如下局限性：(1)大部分研究未提及樣本量估算的依據(jù)，且樣本量較小，影響檢驗(yàn)效能；(2)納入研究中僅一項(xiàng)研究[7]描述隨機(jī)方法，無一項(xiàng)實(shí)施隱蔽分組，不實(shí)施或不充分實(shí)施隱蔽分組會導(dǎo)致療效評價(jià)不客觀；(3)納入的所有研究均未說明盲法的實(shí)施，未實(shí)施盲法會直接導(dǎo)致實(shí)施偏倚和測量偏倚的發(fā)生；(4)由于在評價(jià)療效時(shí)部分采用主觀性指標(biāo)，人為因素影響結(jié)果的可能性較大，而未充分實(shí)施盲法會直接導(dǎo)致實(shí)施偏倚和測量偏倚的發(fā)生；(5)納入研究對部分結(jié)果采用不同的統(tǒng)計(jì)量，致使有些試驗(yàn)不能合并，無法得出統(tǒng)一結(jié)論；(6)所納入的研究在康萊特的使用量及使用時(shí)間上有不一致，這對最終的測量指標(biāo)將會產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述，康萊特注射液聯(lián)合NP化療方案在治療晚期非小細(xì)胞肺癌方面，優(yōu)于單純使用NP化療方案，康萊特具有輔助治療作用，值得臨床推廣。但本Meta分析所納入的研究臨床試驗(yàn)質(zhì)量不高，臨床研究方法不完全正確，且樣本較少，所以其臨床應(yīng)用的確切療效尚需設(shè)計(jì)嚴(yán)密、實(shí)施科學(xué)的大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

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