頭孢克肟片直壓制備工藝的研究*

李純鋼，趙婷婷

(天津醫(yī)藥集團(tuán)津康制藥有限公司，天津　300270)

頭孢克肟(cefixime)是日本藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社在上世紀(jì)80年代初研發(fā)的第3代口服頭孢菌素，1985年在日本完成臨床試驗(yàn)后投放市場(chǎng)[1]。頭孢克肟(cefixime) 為口服的第三代頭孢類(lèi)抗生素, 對(duì)鏈球菌、肺炎球菌、淋球菌、大腸桿菌等有良好的抗菌作用, 對(duì)細(xì)菌的β-內(nèi)酰胺酶甚穩(wěn)定, 臨床應(yīng)用于敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、泌尿道炎、淋病、膽囊炎、膽管炎、猩紅熱、中耳炎、副鼻竇炎等[2]。頭孢克肟(cefixime)對(duì)濕熱不穩(wěn)定, 采用普通濕法制粒工藝, 容易引起頭孢克肟(cefixime)效價(jià)下降[3]。為此, 采用原料藥粉末直接壓片法制備頭孢克肟(cefixime)片,各項(xiàng)指標(biāo)均符合《中國(guó)藥典》要求。

1　材料及儀器

頭孢克肟(印度蘭花制藥總廠)；乳糖(Friesland Foods DOMO)；微晶纖維素(湖州展望藥業(yè)有限公司)；聚乙二醇6000(湖州展望藥業(yè)有限公司)；交聯(lián)聚維酮(ISP Technologies, INC)；硬脂酸鎂(湖州展望藥業(yè)有限公司)；滑石粉(廣西龍勝華美滑石開(kāi)發(fā)有限公司)；頭孢克肟片參比制劑(廣州白云山制藥總廠)。

GZPL 26C型高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(北京國(guó)藥龍立科技有限公司)；ZRS-8G型智能溶出試驗(yàn)儀(天大天發(fā)科技有限公司)；高效液相色譜儀15C(日本島津)。

2　方法與結(jié)果

2.1制備工藝按照處方將原輔料過(guò)80目篩3次，混合均勻，然后將物料加入到高速壓片機(jī)中，制得三批頭孢克肟片，批號(hào)為120501、120502、120503。

2.2粉體學(xué)試驗(yàn)與結(jié)果

2．2．1物料休止角的測(cè)定[4]用固定圓錐底法測(cè)定空白輔料、頭孢克肟原料藥和混粉的休止角, 重復(fù)3次，其平均值分別為23°、40°、26°，表明混粉具有優(yōu)良的流動(dòng)性。

2．2．2松密度的測(cè)定 將待測(cè)粉末松緩地轉(zhuǎn)入100 ml量筒中，稱(chēng)量樣品的質(zhì)量m(g)，并稍弄平粉末表面，讀取待測(cè)粉末體積V1(ml)，計(jì)算：松密度=m/V1。重復(fù)3次，取其平均值為0.610 g/ml。

2．2．3緊密度的測(cè)定 將上述盛有樣品的量筒放在臺(tái)面上，由2 cm左右的高度自墜到臺(tái)面上，反復(fù)此操作若干次，量得壓緊后的粉末體積V2(ml)，計(jì)算：緊密度=M/V2。重復(fù)3次，取其平均值為0.722 g/ml。

2．2．4卡爾系數(shù)

松密度、緊密度、卡爾系數(shù)反映粉體的可壓性和填充性能,壓縮度越小,其填充性越強(qiáng),即粉體越易流動(dòng)。由上可知，粉體的卡爾系數(shù)為18.36%，表明粉體具有良好的填充性。

2.3質(zhì)量檢測(cè)

2．3．1片劑重量差異的檢驗(yàn) 取本品20片，按《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄ⅠA 的方法和標(biāo)準(zhǔn), 測(cè)定頭孢克肟片的重量差異, 結(jié)果均符合要求, 表明用本工藝壓制頭孢克肟片時(shí), 物料流動(dòng)性好, 重量差異符合規(guī)定。

2．3．2片劑脆碎度的測(cè)定 取本品若干片，使其總重約為6.5 g，按《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄Ⅹ G 的方法和標(biāo)準(zhǔn), 測(cè)定頭孢克肟片的脆碎度, 120501、120502和120503三批結(jié)果分別為0.27%、0.26%和0.27%，均符合要求, 未檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。

2．3．3水分測(cè)定 取本品20片，研細(xì)，照水分測(cè)定法(《中國(guó)藥典》2010版附錄Ⅷ M 第一法A)測(cè)定，120501、120502和120503三批結(jié)果分別為7.25%、7.28%和7.13%，均符合要求。

2．3．4含量測(cè)定 根據(jù)《中國(guó)藥典》2010年版 二部頭孢克肟片標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行含量的定,120501、120502和120503三批結(jié)果分別為98.1%、99.6%和101.2%，均符合要求。

2．3．5有關(guān)物質(zhì)測(cè)定 取對(duì)照溶液20 μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿(mǎn)量程的20%，再精密量取供試品溶液和對(duì)照溶液各20 μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2.5倍，供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積(1.0%)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的6倍(6.0%)。試驗(yàn)結(jié)果表明，3批樣品有關(guān)物質(zhì)均符合要求。見(jiàn)表1。

表1　有關(guān)物質(zhì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)

2．3．6溶出度試驗(yàn)取本品，照溶出度測(cè)定法(《中國(guó)藥典》2010版二部附錄，Ⅹ C 第一法), 分別以磷酸鹽緩沖液(pH 7.2)、磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)、鹽酸+氯化鈉(pH 1.2)、水900 ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r/min，依法操作。經(jīng)5、10、15、20、30、45和60 min時(shí)，取溶液適量，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液適量，用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1 ml中約含頭孢克肟10 mg的溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法(附錄Ⅳ A)，在288 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度；另精密稱(chēng)取頭孢克肟對(duì)照品適量，加溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每1 ml中約含10 mg的溶液(必要時(shí)先用少量甲醇溶解，甲醇量不得超過(guò)對(duì)照品溶液總體積的0.1%)，同法測(cè)定。計(jì)算每片的溶出量，作溶出曲線(xiàn),見(jiàn)圖1，并與參比制劑做對(duì)比。計(jì)算磷酸鹽緩沖液(pH 7.2)、磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)、鹽酸+氯化鈉(pH 1.2)、水4種溶出介質(zhì)中溶出相似因子f2分別為52.00、50.03、67.32和74.23，由此可知，4種溶出介質(zhì)中對(duì)照片與自制片溶出曲線(xiàn)均相似。

介質(zhì)1：pH 7.2磷酸鹽緩沖液

介質(zhì)2：水

介質(zhì)3：pH 6.8磷酸鹽緩沖液

介質(zhì)4：pH 1.2鹽酸+氯化鈉溶液

2.4穩(wěn)定性試驗(yàn) 為了考查頭孢克肟片制劑處方、制備工藝的合理性，進(jìn)行了長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。將頭孢克肟片按市售包裝，置陰涼條件下儲(chǔ)藏6個(gè)月，分別于0、3和6月取出測(cè)定其含量、溶出度和有關(guān)物質(zhì)，并與參比制劑進(jìn)行對(duì)比。試驗(yàn)結(jié)果表明陰涼庫(kù)放置6個(gè)月后，與0月相比，含量、溶出度和有關(guān)物質(zhì)無(wú)明顯變化，表明本廠制得的頭孢克肟片質(zhì)量穩(wěn)定、均一。見(jiàn)表2。

3　討論

3.1頭孢克肟對(duì)濕熱不穩(wěn)定，若用常規(guī)濕法制粒壓片，易出現(xiàn)變色、含量下降的問(wèn)題。為此，本實(shí)驗(yàn)采用粉末直接壓片技術(shù)，可避免頭孢克肟受濕熱的影響，這樣不僅增加了頭孢克肟的穩(wěn)定性，提高了藥物溶出度，而且簡(jiǎn)化了工藝過(guò)程，降低了生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

3.2采用直接壓片法制備頭孢克肟片的時(shí)候，如果原料藥粉太細(xì),在壓片過(guò)程中有時(shí)候會(huì)出現(xiàn)流動(dòng)性不好的現(xiàn)象，所以建議使用晶形較好的原料藥。另外，加入適量的直壓乳糖可顯著改善物料的流動(dòng)性，可使片劑重量差異符合要求。

1張明發(fā),季珉.國(guó)內(nèi)對(duì)頭孢克肟的臨床研究與評(píng)價(jià)[J].抗感染藥學(xué),2010,7(1)：1

2奚念朱.藥劑學(xué)[M ]. 第三版.北京: 人民衛(wèi)生出版社, 1995：247，249

3盧丹,尤孝慶.頭孢克肟原藥粉末直接壓片的研究[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2000, 31 (11)：488

4高春生,單利，崔光華，等.粉末直接壓片工藝主要輔料的流動(dòng)性研究[J].科學(xué)技術(shù)與工程,2004,4(5)：367