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    眼用制劑中防腐劑的研究應(yīng)用進展*

    2013-10-22 07:48:54劉美欣
    天津藥學 2013年5期
    關(guān)鍵詞:眼用眼表防腐劑

    陳 曦,劉美欣

    (天津市眼科醫(yī)院,天津 300020)

    眼睛為心靈的窗戶,作為重要的感覺器官,在人類與外界交流的過程中發(fā)揮著直接且無可替代的作用。由于眼睛對人類的獨特功能,及其本身的脆弱、敏感性,眼科疾病的診治、眼用制劑的研發(fā)一直是醫(yī)學、藥學工作者研究的重中之重。而在眼用制劑中,防腐劑的安全性、長期接觸的潛在危險以及其所帶來的不良反應(yīng)日益受到眼科醫(yī)師和藥師的重視。本文就國內(nèi)外眼用制劑中防腐劑的應(yīng)用現(xiàn)狀、長期局部應(yīng)用含防腐劑滴眼劑引起的眼表改變的實驗室及臨床研究、現(xiàn)階段應(yīng)對策略及注意事項和未來新型防腐劑及眼用制劑包裝發(fā)展趨勢予以綜述。

    1 防腐劑簡介

    1.1 防腐劑的定義

    防腐劑(preservatives)一般指用于抑制微生物生長和繁殖、延長物質(zhì)的保存時間、抑制物質(zhì)腐敗的藥劑。根據(jù)使用習慣,用于固體、半固體制劑中稱為防腐劑,在滴眼劑和注射劑中也稱為“抑菌劑”,在食品工業(yè)中稱為“保存劑”。

    1.2 眼用制劑中的防腐劑 《美國藥典》(USP/NF)對眼用制劑中防腐劑的使用必要性有著明確的規(guī)定,其內(nèi)容為“In the case of sterile articles packaged inmultiple- dose containers,antimicrobial preservatives are added to inhibit the growth ofmicroorganisms thatmay be introduced from repeatedly with drawing individual doses.”《中國藥典》對于眼用制劑的定義,由2005年版的“直接用于眼部發(fā)揮治療作用的制劑”,提升為2010年的“直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無菌制劑”??梢钥闯?,2010年版《中國藥典》附錄ⅠG中強調(diào)了眼用制劑生產(chǎn)過程中對滅菌工藝的嚴格要求,以及眼用制劑在貯藏、運輸、使用過程中的無菌性要求(明確規(guī)定眼用制劑在啟用后最多可以使用4周)。同時2010年版藥典也增加了對眼用制劑中防腐劑(抑菌劑)的使用及質(zhì)量控制的明確規(guī)定,其中包括:①增加了對氧氟沙星滴眼液等6個品種滴眼液的抑菌劑的含量測定項要求;②增加了抑菌劑效力檢查方法指導原則(附錄ⅩⅨN),用于評價抑菌效力及確定抑菌劑的濃度。

    1.3 防腐劑的分類和作用機制 國內(nèi)外常用的眼用制劑防腐劑根據(jù)其化學結(jié)構(gòu)主要可以分為5類[1],分別為季銨鹽類(苯扎氯銨、苯扎溴銨等陽離子表面活性劑)、有機汞類(硫柳汞、硝酸汞)、脒類(氯己定)、醇類(苯甲醇、三氯叔丁醇)、酯類(對羥基苯甲酸),其代表性化學結(jié)構(gòu)、作用機制及抗菌譜見表1。

    在表1所列各類防腐劑中,BAC殺菌力強、水溶性好,穩(wěn)定性高且不易受保存溫度影響。Charnock[2]對比了5種不同品牌人工淚液中5類不同防腐劑的抑菌效力,發(fā)現(xiàn)BAC是唯一能夠同時有效抑制綠膿桿菌、金色葡萄球菌和白色念珠菌的防腐劑,特別是作為唯一對金色葡萄球菌有效的防腐劑,能夠滿足《歐洲藥典》的要求。

    1.4 國內(nèi)外市場上常用眼用制劑中的防腐劑 相對于國內(nèi)上市眼用制劑,美國及歐洲對防腐劑的應(yīng)用有著更為明確的規(guī)定,規(guī)定其包裝標簽中必須標明所用抑菌劑種類和含量,且既要求保證所使用抑菌劑應(yīng)達到最低有效濃度,又規(guī)定其含量為標示量的±20%。本院在售進口眼用制劑中防腐劑種類及濃度見表2。

    由表2可以看出,國外各大眼用制劑制藥廠商多選用的防腐劑為苯扎氯銨(BAC),濃度范圍為0.005% ~0.02%,而我國由于無相關(guān)法律規(guī)定,國產(chǎn)眼用制劑處方中的防腐劑種類、濃度未能向廣大醫(yī)師、藥師及患者提供,產(chǎn)品信息不完善,考慮到防腐劑可能帶來的致敏性等一系列日益突出的問題,存在一定安全隱患,且相關(guān)研究、報道較少,有關(guān)法律法規(guī)有待完善。而本院院內(nèi)制劑中防腐劑則基本以0.03%尼泊金乙酯為主,應(yīng)用歷史悠久,不良反應(yīng)發(fā)生率低,患者耐受性良好。同時,尼泊金酯、苯扎溴銨亦在國產(chǎn)眼用制劑中廣泛應(yīng)用,但尼泊金類有抑菌作用起效慢、抗菌譜窄、對綠膿桿菌作用弱等不足。

    表1 國內(nèi)外常用防腐劑

    表2 本院在售眼用制劑中的防腐劑

    2 BAC的臨床/非臨床研究

    2.1 BAC的特點 苯扎氯銨為季銨鹽類陽離子表面活性劑,分子中含帶正電的氮離子及帶負電的氯離子,常用濃度為0.004% ~0.025%,作用于微生物的細胞膜或競爭其輔酶,降低其表面張力,增加菌體胞漿膜和細胞器的通透性,使細胞破裂、溶解,從而達到防腐目的。為提高其殺菌和抑菌能力,與0.1%EDTA聯(lián)用,可使其對葡萄球菌屬(G+)、綠膿桿菌(G-)及煙曲霉的活性大大增強。又由于其為氯化(N-烷基-苯基-二甲基)銨,分子中含 C8-C18烷烴,有研究報道[3]稱含不同碳原子數(shù)的BAC抗菌效力及毒性有所差別,其中C12抗菌活性最好,而C14對角膜上皮毒性最大。BAC對角膜上皮細胞毒性的原因,是由于BAC作為表面活性劑可破壞角膜上皮脂質(zhì)層,使更多的活性化合物透過,改變細胞通透性所引起的。但這種活性化合物的透過程度,與其自身性質(zhì)有關(guān)。Pellinen等[4]通過對比含BAC及無防腐劑的他氟前列素滴眼液在兔房水中的濃度,并未發(fā)現(xiàn)明顯差別;而 Rathore[5]和 Majumdar[6]則證實對于阿昔洛韋及大部分抗生素,BAC會提高其對人角膜的透過率。那么這種通透性的改變會不會使滴眼劑的效力,尤其是抗青光眼藥物降眼壓的效果增強,答案是否定的。臨床試驗證實[7],對于β受體拮抗劑的倍他洛爾、卡替洛爾及噻嗎洛爾,BAC的存在對于眼內(nèi)壓(IOP)的控制無明顯作用。對于含BAC的前列腺素類抗青光眼滴眼液的相關(guān)研究,也顯示出相似的結(jié)果[8]。鑒于BAC對藥物治療效果無明顯提高作用,其對眼表毒性及長期接觸可能造成的損害則成為醫(yī)學和藥學工作者的研究重點。

    2.2 BAC的毒性研究

    2.2.1 過敏反應(yīng) 由防腐劑所引起的過敏癥狀如結(jié)膜充血、流淚、畏光、灼燒或刺痛感等應(yīng)與環(huán)境或治療藥物本身導致的過敏反應(yīng)加以區(qū)分,才能更準確地進行評價。Hong[9]通過檢索PubMED和OVID數(shù)據(jù)庫,查得2004—2009年間有關(guān)BAC過敏反應(yīng)的報道占總眼科防腐劑文獻的8%左右(preservative與ophthalmology為關(guān)鍵詞)。動物實驗[10]表明,在兔眼滴加30μl 0.01%BAC,168 h后依然可以檢測到,其在角結(jié)膜上皮組織的半衰期約為20 h,在結(jié)膜深層機構(gòu)的半衰期約為11 h,又由于BAC會隨滴眼液通過內(nèi)眥鼻淚管從鼻腔黏膜吸收從而進入全身循環(huán),提示醫(yī)師應(yīng)注意其引起的眼部和全身遲發(fā)型超敏反應(yīng)(delayed-typehypersensitivity,DTH)。Pauly等[11]推測 BAC 引起過敏的機制與細胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule,ICAM)及人白細胞抗原(HLA-DR)表達有關(guān)。

    2.2.2 干眼癥狀 BAC對眼表的損害除了使角結(jié)膜上皮細胞屏障功能降低外,對淚膜的損害表現(xiàn)在其表面活性劑去垢作用使淚膜脂質(zhì)層破壞,穩(wěn)定性降低[12]。Baudouin等[13]通過對比志愿者健康眼表在使用含BAC與無防腐劑滴眼液后的淚膜破裂時間(tear break-up time,TBUT)發(fā)現(xiàn),含防腐劑組TBUT顯著降低。Ciancaglini等[14]則利用活體共焦顯微鏡(in vivo confocal microscopy,IVCM)觀察了27位分別滴用含BAC與無防腐劑左布諾洛爾6個月結(jié)膜上皮給藥前后變化,發(fā)現(xiàn)兩組杯狀細胞密度減少分別為61%與17%,差異顯著(P<0.001)。淚膜功能的損害會加速水分液蒸發(fā),杯狀細胞的滑潤和保護上皮作用及所含黏蛋白的減少均會改變眼表濕潤狀態(tài),對于需要長期使用滴眼劑的患者(如青光眼、干眼癥患者),防腐劑所造成的眼表損害必須加以重視,否則會加重病情,產(chǎn)生惡性循環(huán)。

    2.2.3 體外細胞學研究 分子細胞生物學的發(fā)展,使得可以在細胞、分子甚至DNA水平來研究細胞的結(jié)構(gòu)和功能。微量熒光活細胞檢測法(MiFALC)及共聚焦顯微鏡(confocalmicroscopy through focusing,CMTF)等更為微觀、直接觀察細胞、亞細胞水平形態(tài)的技術(shù)也被應(yīng)用于防腐劑對眼表損害的研究中。Debbasch等[15]考查不同濃度BAC下混合培養(yǎng)的人角膜細胞系與人結(jié)膜細胞系的存活率,發(fā)現(xiàn)BAC的細胞毒性與其濃度呈正相關(guān),毒性閾值為0.005%。Ayaki等[16]發(fā)現(xiàn)人角膜上皮細胞系(human corneal endothelial cells,HCECs)在市售含防腐劑滴眼液中暴露48 h存活率僅為20%~30%,而在不含防腐劑的對應(yīng)藥液中為80%,甚至更高。相關(guān)研究[17]表明,BAC的致細胞壞死機制與誘導線粒體釋放凋亡誘導因子(apoptosis-inducingfactor,AIF),并通過si-RNA介導下調(diào) beclin-1基因的表達,進而影響細胞自噬作用有關(guān)。而細胞印記學及組織學的研究[18]發(fā)現(xiàn),長期使用含防腐劑滴眼液的青光眼患者均呈現(xiàn)結(jié)膜組織纖維化及鱗片轉(zhuǎn)化的癥狀。

    2.2.4 其他潛在危害 除上述已被證實的危害外,BAC對小梁網(wǎng)、晶狀體甚至眼底也存有潛在的危害。有報道[19]稱,長期應(yīng)用含防腐劑降眼壓滴眼劑的青光眼患者,其小梁網(wǎng)濾過手術(shù)的成功率會大大降低。國外某研究機構(gòu)[20]對應(yīng)用含防腐劑滴眼液治療5年以上的青光眼患者做了評估,其白內(nèi)障并發(fā)幾率高于未治療組,究其原因,可能與BAC刺激產(chǎn)生的炎癥促進了前列腺素-E2、白細胞介素-1α及白細胞介素-6的表達有關(guān),從而加速了晶狀體濁化過程。還有報道稱,防腐劑會引發(fā)白內(nèi)障術(shù)后囊樣黃斑水腫,Miyake等[21]則就此現(xiàn)象,提出了“人工晶狀體的防腐性黃斑病變”(pseudophakic preservativemaculopathy)這一術(shù)語。

    2.3 臨床觀察 人體內(nèi)臨床試驗也證實,對于長期使用滴眼劑的患者,減少防腐劑所帶來的負面影響,可改善患者生活質(zhì)量,同時增加患者對藥物治療的耐受性。在一項單盲臨床實驗中,Campagna[22]對比了更換使用無防腐劑滴眼液3個月后發(fā)現(xiàn)患者的眼表黏液細胞顯著增加,結(jié)膜上皮細胞損傷明顯恢復,入組時所具有的刺激感、異物感等主觀癥狀消失。與此類似,一項多中心開放臨床實驗[23]所入組的158名患者中,在更換無防腐劑滴眼液治療2周后,灼燒感及干眼癥狀明顯減輕,淚膜破裂時間增加。

    2.4 小結(jié) 一直以來,醫(yī)藥研究工作者對BAC等防腐劑的研究從來沒有間斷,而對防腐劑所造成損害的認識也愈來愈深刻并達成共識,針對其可能造成的傷害制定了各種有效防范措施。其中包括對青光眼患者、干眼癥患者、Lasik術(shù)后以及各種眼科手術(shù)中所應(yīng)用的眼用制劑應(yīng)避免使用含防腐劑滴眼液,以及用于治療干眼癥的滴眼液改為單劑量包裝等。但上述措施在現(xiàn)實中實行起來難度很大,或者大大增加患者的經(jīng)濟成本,而近年來已經(jīng)實施了一些簡單而行之有效的措施,簡要介紹如下。

    3 解決方案

    3.1 高效低毒的新防腐劑的開發(fā) 各大制藥廠商長久以來一直致力于研發(fā)高效低毒的新型防腐劑,其目標既要有足夠強的抑菌、殺菌能力,又要求對眼表或人體器官低毒乃至無毒性。Allergan公司的Noecker[24]及其同事發(fā)明了商品名為Purite?的新型氯氧化合物(stabilized oxychloro complex,SOC)防腐劑,其有效成分為亞氯酸鈉,在紫外線照射后分解為Cl-和水,并成功應(yīng)用到酒石酸溴莫尼定滴眼液(Alphagan P?)中。通過實驗對比[25],不但發(fā)現(xiàn)其相對于BAC的低毒性,更由于可增加溴莫尼定在房水中的濃度,使Alphagan P?中溴莫尼定的濃度從0.2%降至0.15%,使產(chǎn)品成本大大降低。同樣,Alcon公司則發(fā)明了商品名sofZia?的眼用防腐劑[26],是由鋅離子、高硼酸根、丙二醇及山梨醇組成的緩沖液,與淚液接觸后降解為氧氣和水,其抑菌性滿足美國藥典標準,以sofZia?作為防腐劑的曲伏前列素(Travatan Z?)于 2009年在美國上市,臨床試驗[27]證實,與含0.02%BAC的上市品種具有相同的降眼壓能力,且更為安全,更換滴用含sofZia?的曲伏前列素8周后,TBUT 從(2.02 ±0.71)s增加到(6.34 ±1.31)s,角膜染色及眼表面疾病指數(shù)(ocular surface disease index,OSDI)均顯著下降(P<0.001)。而表2中提及的POLYQUAD?多用于隱形眼鏡護理液[28],除殺菌抗感染外還有防蛋白沉積,去除蛋白沉淀等作用,安全性高,對眼部耐受性好。

    3.2 新劑型及新給藥載體 對于多劑量包裝的滴眼液,為避免長期使用帶來的眼表損害,不添加防腐劑是否可行,Rahman等[29]通過收集95個住院、門診患者分別使用3、7 d后不含防腐劑的多劑量包裝滴眼液,對其以不同培養(yǎng)基培養(yǎng)并鑒定,發(fā)現(xiàn)其中8瓶有明顯細菌生成,共包含7個菌種,其中金黃色葡萄球菌最為普遍。Kim等[30]則考查了含防腐劑與不含防腐劑的人工淚液在10 h內(nèi)使用3次或更多后的染菌率,發(fā)現(xiàn)無防腐劑組染菌率為5/207(4株凝固酶陰性葡萄球菌,1株革蘭陰性不動桿菌),含防腐劑組則為0/35,最大感染源為手指接觸。上述結(jié)果均表明不含防腐劑的多劑量包裝滴眼液在使用過程中存在高污染風險。鑒于此,通過減少使用頻率,降低防腐劑所帶來危害的長效滴眼劑已經(jīng)被研發(fā),如長效噻嗎洛爾給藥頻率由2次/d降至1次/d,可減少防腐劑毒性接觸50%。近年來,前列腺素類、碳酸酐酶抑制劑類和復方溴莫尼定的長效劑型已被開發(fā)并應(yīng)用于臨床。

    針對眼表損害已非常嚴重或?qū)Ψ栏瘎┠褪芰繕O低甚至過敏的青光眼病人,法國Laboratoires Théa公司發(fā)明了名為ABAK?的給藥裝置,在多劑量包裝滴管后端加入0.2μm濾膜及濾芯裝置,防止藥液回吸及從外界帶入的細菌感染瓶內(nèi)藥液,從而達到無防腐劑添加又能抑菌的目的,該裝置可盛納300滴藥液,相當于150支單劑量包裝,無論從經(jīng)濟上還是使用上均帶來極大便利。美國輝瑞公司則發(fā)明了名為“preservative-free sterile fluid dispensing system”的專利(Patent No:5,310,094),應(yīng)用于多劑量包裝滴眼劑,同樣可避免藥液回流帶入的污染。

    3.3 高分子聚合物的保護作用 近年科學研究表明,許多高分子聚合物不但對上皮細胞無毒性作用,而且還由于具有抗氧化性,對防腐劑或促滲透劑造成的人角膜上皮細胞的DNA損傷具有保護作用。Paulion等[31]通過體外實驗證實了分子量1000KDa的透明質(zhì)酸(hyaluronan,HA)能夠顯著降低BAC所致的人角膜上皮細胞的氧化應(yīng)激與細胞凋亡和壞死,而20KDa和100KDa的HA則無此功能。Ye[32]則通過自制的殼聚糖基生物材料組織工程化角膜細胞載體的研究,發(fā)現(xiàn)了其對角膜上皮層及內(nèi)皮層損傷的原位修復作用。一項關(guān)于絲膠(sericin)的最新研究[33]表明,在含0.005%BAC的馬來酸噻嗎洛爾滴眼液中加入0.1%絲膠后,能夠顯著降低BAC對角膜造成的傷害,表現(xiàn)為角膜傷口愈合速率常數(shù)(cornealwound healing rate constants,kH)大大高于只含BAC的滴眼液,且與后者具有相同的控制眼內(nèi)壓及抑菌效力。

    3.4 自身防腐 其原理在于本身具有抗菌作用的藥物成分在滴眼液儲藏、運輸、使用過程中,充當了防腐劑的功能,現(xiàn)階段可行的藥物主要包括第三代和第四代喹諾酮類滴眼液(濃度0.3% ~1.5%),目前,在美國和日本已有上市,在中國2010年版藥典中雖有所提及,但未做明確規(guī)定。

    4 結(jié)論與展望

    防腐劑在眼用制劑中的應(yīng)用已有近百年的歷史,其作用無疑是一把雙刃劍,也越來越受到人們的重視。而國產(chǎn)制劑中無論在防腐劑品種選擇還是相關(guān)研究上,均與國外有較大差距。為了確保眼用制劑對患者的治療安全有效,廣大眼科醫(yī)藥工作者還有大量工作要做。

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