Lambert-Eaton肌無力綜合征10例臨床分析

謝榮堂，趙玉芳

Lambert-Eaton肌無力綜合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS)是一種免疫介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉接頭疾病，由于血清中存在P/Q型電壓門控離子通道(VGCC)抗體，導(dǎo)致突觸前膜乙酰膽堿(Ach)釋放障礙，出現(xiàn)波動(dòng)性四肢肌力弱、易疲勞，自主神經(jīng)障礙及腱反射減弱［1-4］，臨床癥狀類似重癥肌無力(MG)［5-9］。該病常合并惡性腫瘤，多呈隱匿性起病，出現(xiàn)在惡性腫瘤被發(fā)現(xiàn)前數(shù)月甚至數(shù)年，早期容易誤診［10-12］。2001年3月—2011年3月診治LEMS 10例，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組10例，男8例，女2例，男∶女為4∶1;年齡46～72歲。癌性9例，其中小細(xì)胞肺癌7例、胃癌和乳腺癌各1例;甲狀腺功能亢進(jìn)1例。

1.2 臨床表現(xiàn) 所有患者均為亞急性或慢性起病，以四肢無力、酸沉就診。肌無力表現(xiàn)均以肢體近端無力為主，下肢重于上肢，其中雙下肢無力6例，四肢無力4例;伴口干5例，便秘3例，眼干1例。所有患者肌無力癥狀的出現(xiàn)早于惡性腫瘤的癥狀，其中6例早2～6個(gè)月，4例早6～9個(gè)月。查體:8例肌力為4級(jí)，2例為5－級(jí)。膝反射和跟腱反射消失6例，減弱2例。常規(guī)生化檢查無特異性發(fā)現(xiàn)，4例癌胚抗原(CEA)增高，血清肌酶均正常。新斯的明試驗(yàn)均為陽(yáng)性。重復(fù)神經(jīng)刺激(RNS)檢查:所有患者RNS低頻2、3、5 Hz均有波幅遞減，遞減程度16% ～38%;高頻20、30、50 Hz波幅遞增，遞增程度152% ～726%，其中波幅遞增尤以尺神經(jīng)、腋神經(jīng)為著，下肢脛神經(jīng)遞增程度較上肢神經(jīng)弱。

1.3 治療與轉(zhuǎn)歸 為改善癥狀，確診后均給予溴吡斯的明治療，劑量為60 mg，餐前30～40 min口服，3/d。其中8例在給藥2 h后臨床癥狀有不同程度改善，2例改善不明顯。6例加用潑尼松，每天60 mg，口服，待癥狀減輕后，維持用藥1～2個(gè)月，然后逐漸減量至每日5～15 mg，維持1年左右，另4例因合并高血壓、糖尿病、嚴(yán)重胃病，不適合長(zhǎng)期服用潑尼松。確診為惡性腫瘤者根據(jù)實(shí)際病情予相應(yīng)的抗腫瘤治療，隨訪半年，6例肌無力癥狀減輕，2例癥狀無改善，2例小細(xì)胞肺癌因合并肺部感染死亡。

2 討論

2.1 發(fā)病機(jī)制 有些學(xué)者認(rèn)為伴有腫瘤的LEMS可能是腫瘤的遠(yuǎn)隔效應(yīng)造成，癌性肌無力綜合征是常見的副腫瘤綜合征，可能是一種自身免疫性疾病，與神經(jīng)肌肉連接處突觸前膜Ach釋放部位電壓依賴性鈣離子通道有關(guān)［13-14］。遠(yuǎn)隔效應(yīng)更廣泛造成膽堿能自主神經(jīng)和腎上腺素能自主神經(jīng)的受累，并非僅以膽堿能自主神經(jīng)受累為表現(xiàn)。不伴有腫瘤的LEMS，可能是因免疫機(jī)制導(dǎo)致的突觸前膜Ach釋放障礙，造成Ach能的副交感神經(jīng)功能障礙［15-16］。

2.2 臨床特征 典型的LEMS以男性居多，多于50～70歲發(fā)?。?7］。本組患者46～72歲。管宇宙等［18］報(bào)道45例LEMS就診時(shí)病程為4～35個(gè)月，平均(9.3±4.6)個(gè)月。王海萍等［19］報(bào)道的 8例LEMS均于確診后2～24個(gè)月才發(fā)現(xiàn)腫瘤。本組LEMS癥狀出現(xiàn)的時(shí)間在發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤前2～9個(gè)月，可能與本組病例少有關(guān)。

LEMS的典型臨床表現(xiàn)有肌肉、周圍感覺、自主神經(jīng)癥狀及腱反射減弱或消失。肌肉癥狀雖與MG相似，表現(xiàn)為慢性、亞急性發(fā)病、緩慢進(jìn)展的肌肉力弱及易疲勞，但較MG更具波動(dòng)性。檢查起始發(fā)現(xiàn)的肌力減弱與后續(xù)檢查結(jié)果不一致，最初幾次運(yùn)動(dòng)后肌力反而可以增加，繼之減弱，主訴肌無力的程度比客觀測(cè)定嚴(yán)重。四肢中以下肢為重，最早累及盆帶肌、軀干肌，上肢、肩帶肌累及較晚，眼肌、延髓肌較少累及或癥狀較輕，只有少數(shù)病例出現(xiàn)呼吸衰竭。自主神經(jīng)癥狀為該病的另一特征性表現(xiàn)，如口干、眼干、便秘、排尿困難、尿失禁、視力模糊、體位性低血壓、瞳孔擴(kuò)大、對(duì)光反射減弱。另外，腱反射減弱或消失也有別于MG。

2.3 電生理特點(diǎn) RNS的幅度改變是診斷該病的電生理金標(biāo)準(zhǔn)，其核心是發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后異化［1］。Oh等［20］報(bào)道的LEMS電生理診斷標(biāo)準(zhǔn):①靜息時(shí)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位幅度降低;②低頻刺激(2、3、5次/s)幅度下降;③高頻刺激(50次/s)幅度增加;④運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，即重復(fù)運(yùn)動(dòng)30 s后給予低頻電刺激時(shí)幅度增加(增幅)。關(guān)于高頻電刺激診斷LEMS的界限標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為高頻電刺激增幅100%以上有特異性。另外，臨床醫(yī)生常對(duì)新斯的明試驗(yàn)的意義認(rèn)識(shí)不足，甚至對(duì)其過分依賴，盡管新斯的明試驗(yàn)對(duì)MG的診斷有很大價(jià)值，但LEMS有時(shí)也呈陽(yáng)性反應(yīng)，但多不如MG敏感，故新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性絕不能完全排除LEMS 可能［21］。

2.4 分類及診斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床分為癌性LEMS(50% ～87%)和非癌性 LEMS(13% ～50%)。在癌性 LEMS中以小細(xì)胞肺癌最常見，占68% ～86%，其他有乳腺癌、惡性胸腺瘤、胃癌、腎癌、大腸癌、胰腺癌、前列腺癌等;非癌性LEMS常合并其他自身免疫性疾病，如甲狀腺疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、惡性貧血、干燥綜合征、MG 等［22］。

LEMS診斷標(biāo)準(zhǔn):①肌肉的易疲勞和波動(dòng)性無力;②近端肌肉無力;③腱反射減弱或消失;④存在自主神經(jīng)功能紊亂、運(yùn)動(dòng)后肌力、腱反射改善，伴有小細(xì)胞肺癌或P/Q型VGCC陽(yáng)性;⑤經(jīng)臨床或?qū)嶒?yàn)室及電生理檢查除外其他原因的近端肌肉無力［20］。當(dāng)患者臨床癥狀符合上述表現(xiàn)時(shí)，運(yùn)動(dòng)后或高頻RNS復(fù)合運(yùn)動(dòng)電位波幅增高100%以上即可診斷為L(zhǎng)EMS［23］。

2.5 臨床治療 對(duì)于癌性LEMS，早期發(fā)現(xiàn)腫瘤、早期手術(shù)及采取有意義的抗癌治療，可使癥狀得以改善。癌性LEMS很少因呼吸肌麻痹死亡，在切除原發(fā)腫瘤后，神經(jīng)癥狀可消失［24］。劉春紅等［25］對(duì)12例LEMS應(yīng)用抗腫瘤治療，8例癥狀顯著改善。對(duì)非癌性LEMS使用激素治療可改善癥狀［26］，應(yīng)用皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤等均有效，激素、免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用加間斷靜脈注射免疫球蛋白為有效而實(shí)用的免疫治療方案。另外，短期免疫調(diào)節(jié)如靜脈注射免疫球蛋白可中和鈣通道抗體，對(duì)某些患者有效，但作用時(shí)間短暫，應(yīng)用血漿置換治療也有效。對(duì)癥治療包括應(yīng)用鉀離子通道阻滯劑如3，4-二氨基吡啶，可延長(zhǎng)神經(jīng)末端鉀離子去極化時(shí)間，增加Ach釋放，改善神經(jīng)－肌肉接頭傳遞功能，單獨(dú)應(yīng)用或與膽堿酯酶抑制劑如溴吡斯的明合用可獲得滿意療效，也可單獨(dú)使用膽堿酯酶抑制劑改善肌力。

綜上所述，對(duì)疑診或已確診的MG患者，尤其是以雙下肢無力為主訴的患者，有必要行高頻RNS，特別強(qiáng)調(diào)不能只根據(jù)低頻衰減陽(yáng)性就診斷為MG，因?yàn)閷?duì)于LEMS，低頻也異常衰減，故必須做高頻刺激。若有條件，檢測(cè)血中抗電壓門控的鈣離子通道抗體，以確定是否為L(zhǎng)EMS，一旦確診，應(yīng)盡可能行全身檢查及隨訪，以早期發(fā)現(xiàn)潛在的腫瘤或其他免疫性疾病，并指導(dǎo)治療。

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