1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-氨基葡萄糖鹽酸鹽的合成方法改進(jìn)

劉 峰， 陶傳洲， 朱佑民， 曹志凌， 劉瑋煒， 史大華

(1. 中國礦業(yè)大學(xué) 化工學(xué)院，江蘇 徐州 222116; 2. 淮海工學(xué)院 化工學(xué)院，江蘇 連云港 222005)

D-氨基葡萄糖(Ⅰ)含有多個反應(yīng)活性中心(-OH和-NH2)，通過對活性位點(diǎn)的化學(xué)改性已獲得多種衍生物，其中氨基位點(diǎn)的化學(xué)改性是化學(xué)家們研究的熱點(diǎn)，如N-?；?D-氨基葡萄糖、N-磺?；?D-氨基葡萄糖衍生物等，它們廣泛存在于有機(jī)生物體糖蛋白、蛋白多糖(硫酸乙酰肝素)、鞘糖脂、透明質(zhì)酸、脂多糖、甲殼素等等中，具有明顯的生理學(xué)活性[1～4]。此外，具有手性結(jié)構(gòu)的Ⅰ的衍生物被用作配體或催化劑，應(yīng)用于有機(jī)不對稱反應(yīng)[5,6]。

在Ⅰ的氨基位點(diǎn)化學(xué)改性研究中，通常采取保護(hù)Ⅰ的羥基，使氨基的化學(xué)選擇性更好，如乙酰基保護(hù)獲得的1,3,4,6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-氨基-β-D-氨基葡萄糖是合成D-氨基葡萄糖N-衍生物的常用中間體[7]。乙?；Ｗo(hù)的缺點(diǎn)是難以兼容堿，堿性條件下乙?；酌摮尫懦鲎杂闪u基。為提高選擇性，芐基保護(hù)將是較好的選擇，因氧醚鍵對堿性條件穩(wěn)定，反應(yīng)結(jié)束后鈀碳即可實(shí)現(xiàn)溫和脫保護(hù)[8]。Schmidt研究小組[9]報(bào)道了利用希夫堿保護(hù)氨基，芐基保護(hù)羥基合成了1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-氨基葡萄糖(Ⅱ)，經(jīng)柱層析分離得保護(hù)中間體，酸水解得四芐基產(chǎn)物。該方法采用柱層析分離，增加了反應(yīng)成本，限制了其在規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用。

鑒于氨基葡萄糖化學(xué)改性的重要意義，本文對合成Ⅱ的方法進(jìn)行改進(jìn)，以D-氨基葡萄糖鹽酸鹽為原料，制得D-氨基葡萄糖希夫堿(1)；在無水DMF溶液中，1與芐溴反應(yīng)得1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-氨基葡萄糖希夫堿(2)；2經(jīng)酸解，甲醇/水重結(jié)晶合成了高純度1,3,4,6-四-O-芐基-β-D-氨基葡萄糖鹽酸鹽(3， Scheme 1),并首次對四芐基產(chǎn)物3進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀； Bruker Advance 400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑， TMS為內(nèi)標(biāo))； Bruker tensor-27型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片)。

芐溴，對甲氧基苯甲醛，DMF，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；D-氨基葡萄糖鹽酸鹽，上海嘉辰化工有限公司；氫化鈉(Alfa Aesar， 57%～63%油分散)； DMF使用前經(jīng)CaH2干燥處理， 4 ?分子篩保存。

1．2 合成

(1) 1的合成

在反應(yīng)瓶中加入氨基葡萄糖鹽酸鹽21.5 g(100 mmol)的氫氧化鈉(100 mL， 1 mol·L-1)溶液，劇烈攪拌下，緩慢滴加對甲氧基苯甲醛12.1 mL(100 mmol)，滴畢，反應(yīng)2 h。減壓抽濾，濾餅依次用水(2×20 mL)和乙醚(3×20 mL)洗滌，真空干燥12 h得白色固體1，收率70%， m.p.182 ℃～183 ℃(182.7 ℃～183.3 ℃[10])。

(2) 2的合成

在反應(yīng)瓶中加入無水DMF 200 mL， 1 14.9 g(50 mmol)和芐溴30 mL(250 mmol)，冰水浴冷卻至0 ℃,劇烈攪拌下分12次等份加入氫化鈉10.0 g(250 mmol)。緩慢升至室溫，反應(yīng)12 h，滴加乙酸乙酯40 mL終止反應(yīng)。旋蒸脫溶，殘余物加水40 mL，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，旋蒸脫溶得黃色油狀液體2，收率85%。

(3) 3的合成

在反應(yīng)瓶中加入丙酮50 mL， 2 28.0 g和5 mol·L-1鹽酸10 mL，攪拌下回流反應(yīng)30 min。冷卻至室溫，抽濾，濾餅依次用水(2×20 mL)和乙醚(5×20 mL)洗滌，混合溶劑[V(甲醇) ∶V(水)=5 ∶1]重結(jié)晶得白色針狀晶體3，收率75%， m.p.138 ℃～139 ℃；1H NMRδ： 8.41(sbr, 3H, NH2·HCl), 7.46(dd,J=8.1 Hz, 1.4 Hz, 2H, PhH), 7.41～7.25(m, 16H, PhH), 7.19～7.13(m, 2H, PhH), 4.89～4.77(m, 4H, PhCH2, 1-H), 4.69(d,J=11.7 Hz, 1H, PhCH2), 4.65(d,J=11.0 Hz, 1H, PhCH2), 4.59～4.51(m, 2H, PhCH2), 3.87(dd,J=10.3 Hz, 8.6 Hz, 1H, 6-H), 3.76～3.56(m, 4H, 3,4,5,6-H), 3.09～3.02(m, 1H, 2-H)； IRν： 3 414(N-H), 3 030(C-H), 2 924(C-H), 1 618, 1 499(C=C),1 105(C-O-C), 1 051(C-N), 744， 694(苯環(huán)) cm-1。

2 結(jié)果與討論

在合成3的反應(yīng)中使用無水DMF作溶劑，且其余所用試劑均干燥無水，避免了希夫堿解離。芐基化產(chǎn)物2直接溶于少量丙酮中進(jìn)行酸解，析出固體3。 3在乙醚中溶解度小，使用大量乙醚能除去對甲氧基苯甲醛等雜質(zhì)，使3純度較高。

3是制備多種D-氨基葡萄糖衍生物的常用中間體，其合成方法具有重要意義。

該方法無需柱色譜分離，操作簡單，具有較好工業(yè)化應(yīng)用前景。

[1] Varki A, Cummings D C, Esko J D,etal. In Essentials of Glycobiology, 2nd Edition[M].Cold Spring Habor Laboratory Press:New York,2009.

[2] Wang L X, Huang W. Enzymatic transglycosylation for glycoconjugate synthesis[J].Curr Opin Chem Biol,2009,13(5-6):592-600.

[3] Bryant C E, Spring D R, Gangloff M,etal. The molecular basis of the host response to lipopolysaccharide[J].Nat Rev Microbiol,2010,8(1):8-14.

[4] Taube S, Jiang M, Wobus. Glycosphingolipids as receptors for non-enveloped viruses[J].Viruses,2010,2(4):1011-1049.

[5] Agarwal J, Peddinti R K. Glucosamine-based primary amines as organocatalysts for the asymmetric aldol reaction[J].J Org Chem,2011,76(9):3502-3505.

[6] Glegola K, Johannesen S A, Thim L,etal. Simple D-glucosamine-based phosphine-imine and phosphine-amine ligands in Pd-catalyzed asymmetric allylic alkylations[J].Tetrahedron Lett,2008,49(47):6635-6638.

[7] 許金峰,方志杰,巨長麗. 1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脫氧-2-氨基-β-D-氨基葡萄糖的合成[J].合成化學(xué),2003,11(5):379-433.

[8] Wuts P G M, Greene T W, in“Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis.” 4nd Ed[M].John Wiley and Sons,2007,106-120.

[9] Aly M R E, Schmidt R R. New diacylamino protecting groups for glucosamine[J].Eur J Org Chem,2005,(24):4382-4392.

[10] 尹學(xué)瓊,黃江,于長江, 等. D-氨基葡萄糖Schiff堿的制備及抑制真菌性能研究[J].化學(xué)試劑,2010,32(11):961-964.