兒科藥品臨床試驗(yàn)中的相關(guān)問題探討*

褚淑貞 李胤飛

（中國藥科大學(xué)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究中心 南京 211198）

1 兒科臨床試驗(yàn)的重要性

我國兒童數(shù)量眾多，據(jù)中國第六次人口普查數(shù)據(jù)結(jié)果，2010年，我國大陸地區(qū)14歲以下（含14歲）人口已占到我國總?cè)丝诘?6.60%，約為2.2億人，而且每年大約還會增加1 000萬左右的新生兒。兒科用藥卻屈指可數(shù)，在我國目前3 500多種藥物中，供兒童專用的藥物僅有60種，但即便是這60種藥物，也存在劑型單一、品種單調(diào)的問題，98%的藥物沒有兒科劑型[1]。長久以來，在獲得相關(guān)部門批準(zhǔn)后，藥品即可在成人中使用，盡管缺乏兒科患者臨床試驗(yàn)或適當(dāng)標(biāo)示說明，在臨床上亦均可合法地被用于任何年齡層次的患者。現(xiàn)在兒科使用的藥品大多只是根據(jù)體重等換算后對成人藥品進(jìn)行酌減，將藥品掰開、碾碎或是打開膠囊取部分服用的情況屢見不鮮。這也導(dǎo)致了安全性差、醫(yī)生決策困難、醫(yī)療資源浪費(fèi)等一系列問題。兒科藥品臨床研究很少，醫(yī)生使用受限，很多兒童病情非常嚴(yán)重，在別無選擇的情況下，醫(yī)生只能冒險(xiǎn)選擇成人用藥給兒童使用。高達(dá)79%的兒科藥物在沒有明確標(biāo)識或者沒有額外獲得兒科使用許可的情況下被使用[2]。然而，兒童由于肝、腎、神經(jīng)和內(nèi)分泌等功能發(fā)育不全，個體差異大，藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)有其特殊規(guī)律，僅僅依據(jù)體重按比例服用成人藥品的方式可能存在極大用藥風(fēng)險(xiǎn)。所以，兒科臨床試驗(yàn)的開展十分重要。

2013年5月頒布的2012版基本藥物目錄中，盡管可用于兒科的藥品近200種，但仍然存在劑型、種類單一的問題，除了抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥和中成藥之外幾乎沒有其他品種。大量兒科臨床迫切需要的藥品臨床證據(jù)確實(shí)是導(dǎo)致這一現(xiàn)狀的主要原因之一。我國兒科臨床試驗(yàn)還處在初級階段。我國藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）目前尚未對兒科藥物臨床試驗(yàn)提出指導(dǎo)及要求。在目前國家食品藥品監(jiān)督管理總局（SFDA）公布的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)名單中，全國僅有28家機(jī)構(gòu)通過了兒科臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)認(rèn)證，申請并被批準(zhǔn)用于兒科臨床研究的藥物只有5個。由此可見，我國兒科臨床試驗(yàn)的管理體系尚有待健全。

2 兒科臨床試驗(yàn)中存在的問題

兒科藥物臨床試驗(yàn)是指任何在兒童（患兒或健康兒童志愿者）身上進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況，目的是確定試驗(yàn)藥物在兒童身上的療效與安全性。兒童是一類特殊的群體，由于其年齡小，思想、身體等方面還沒有發(fā)育成熟，在兒科臨床試驗(yàn)中涌現(xiàn)出了許多有異于成人臨床試驗(yàn)的問題，本文主要探討知情同意、兒童招募、經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償和依從性等方面的問題。

2.1 知情同意書理解難

所謂知情同意是指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。兒科臨床試驗(yàn)的知情同意書主要包括臨床試驗(yàn)的總體情況介紹、研究項(xiàng)目預(yù)期的受益和風(fēng)險(xiǎn)、告知受試者參加試驗(yàn)的權(quán)利與義務(wù)、告知試驗(yàn)分組情況、對受試者造成損害時(shí)的保險(xiǎn)賠償與治療以及告知受試者試驗(yàn)的保密原則這些方面的內(nèi)容[3]。

《赫爾辛基宣言》（2008修訂版）中有關(guān)兒童臨床試驗(yàn)的規(guī)定：對無行為能力的受試者，研究人員必須取得其法定監(jiān)護(hù)人的同意。除非研究對促進(jìn)上述人群的健康是必須的且無法在具備行為能力的受試者中進(jìn)行，同時(shí)研究的風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)極低，否則不可以進(jìn)行研究。若受試者被視為無行為能力，但能表達(dá)是否同意參加研究的決定時(shí)，醫(yī)師除了應(yīng)取得該受試者法定監(jiān)護(hù)人的同意外，也必須取得其本人的同意，應(yīng)該尊重?zé)o行為能力受試者不贊同的意見。在我國，兒童未滿9周歲之前，監(jiān)護(hù)人代替其行使知情同意權(quán)；當(dāng)兒童超過9歲且具備相應(yīng)的獨(dú)立思考決策能力之后，一般需要征求兒童的意見[4]。信息、理解與自愿是臨床研究的知情同意的三要素，也是知情同意必須達(dá)到的倫理標(biāo)準(zhǔn)。具體指臨床研究信息的公開，受試者對信息充分的理解，受試者自主自愿的決策。在兒童臨床試驗(yàn)中，在受試兒童家屬中卻普遍存在難以理解知情同意書的問題。

家長“知情”難主要體現(xiàn)在對于知情同意書中風(fēng)險(xiǎn)、收益及實(shí)驗(yàn)方案等的理解。Chappuy等[5]在一次對受試兒童監(jiān)護(hù)人開展的問卷調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，僅有75%的家長能夠準(zhǔn)確理解這次實(shí)驗(yàn)的意義。83%的家長清楚實(shí)驗(yàn)對自己子女可能帶來的收益，70%的家長清楚相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，73%知道子女有隨時(shí)退出實(shí)驗(yàn)的權(quán)利，84%的家長清楚實(shí)驗(yàn)的自愿性，44%了解實(shí)驗(yàn)的過程；53%知道有其他治療方案；39%清楚實(shí)驗(yàn)的歷時(shí)；15%的家長不記得自己曾經(jīng)簽署過關(guān)于實(shí)驗(yàn)方案合同；48%的家長在決策過程中沒有面臨困難；38%的家長與研究者共同作出決策；78%的家長對于提供給自己的信息表示滿意。

2.2 兒童招募難

兒童在受試過程中除了要承擔(dān)治療方案可能的風(fēng)險(xiǎn)外，往往還要接受多次給藥、心電圖測量、靜脈采血取樣等帶來的恐懼、痛苦與不適。Humphrey等研究發(fā)現(xiàn)，大約有20%的受試兒童年齡在7-11歲之間，而靜脈穿刺對他們來說是一件非常痛苦的事。因此，兒童的招募變得異常困難。在這一過程中，家長是主要的決策者。所以研究家長相關(guān)決策的影響因素十分重要[6]。

密歇根大學(xué)Tait教授在一次針對505位受試兒童監(jiān)護(hù)人的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，同意子女參加臨床試驗(yàn)的家長通常具有自尊心低、內(nèi)向、社會地位低、受教育水平低、利他主義思想重等共性。能否準(zhǔn)確理解實(shí)驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)、收益和重要性對于監(jiān)護(hù)人的決策十分重要——對于知情同意書理解的水平十分重要，如果不能正確了解知情同意書的內(nèi)容，監(jiān)護(hù)人往往容易懷疑或是曲解實(shí)驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)、收益等。家長對于周期短、操作流程簡單的試驗(yàn)往往更容易接受。如果實(shí)驗(yàn)場合更加私人化，家長被允許穿著隨意、輕松，有充足時(shí)間向?qū)＜页浞肿稍冏约旱睦Щ螅瑒t他們更加可能同意子女接受臨床試驗(yàn)[7]。

2.3 經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償飽受爭議

隨著日益增多的兒科創(chuàng)新藥物開發(fā)，受試者參加兒科藥物臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)肯定也會相應(yīng)增大。當(dāng)受試者健康遭受損害時(shí)由誰承擔(dān)責(zé)任？經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償顯得尤為重要。我國藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范第四十三條指出：“申辦者應(yīng)對參加臨床試驗(yàn)的受試者提供保險(xiǎn)，對于發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。申辦者應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟(jì)上的擔(dān)保，但由醫(yī)療事故所致者除外”。

究竟是否應(yīng)該給予兒童受試者相應(yīng)的補(bǔ)償，存在廣泛爭議。在美國，25%的兒科臨床試驗(yàn)都是有償?shù)?，費(fèi)用的支付可以有多種形式，其中包括報(bào)銷、補(bǔ)償和獎勵。然而，這些補(bǔ)償形式卻沒有明顯的界限。在美國，兒科臨床試驗(yàn)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償是合法的，而在歐洲等地，這種行為卻是為法律所禁止的[8]。付費(fèi)的兒科臨床試驗(yàn)會影響家長和受試兒童本身的決策；然而，如果不補(bǔ)償受試兒童相應(yīng)的損失又可能會給其造成不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2.4 依從性差

依從性指的是患者對醫(yī)囑的遵循程度，具體包括服藥、飲食、生活方式等方面。在兒科臨床試驗(yàn)中，依從性是決定其質(zhì)量的一個非常重要的因素。

依從性的高低并沒有一個明確的界定，一些研究人員認(rèn)為只要基本遵循醫(yī)囑，就能達(dá)到預(yù)期的治療效果，但還是沒有精確到依從性具體應(yīng)該達(dá)到一個什么樣的水平。通常依從性是以一個最低比例來定義的，比如服藥比例達(dá)到70%及以上。這樣的定義通常有一個假設(shè)前提，即標(biāo)的藥品對患者是有效的，或者至少是無害的。劑量錯誤是依從性差最常見的表現(xiàn)形式，但事實(shí)上依從性差還包括許多其他方面：包括未按處方抓藥、服藥間隔時(shí)間不當(dāng)以及過早停用藥物。很少有研究者會去研究患者是否按處方抓藥，不按處方配藥的比例高達(dá)5%到20%[7]。

關(guān)于成人依從性的研究很多，關(guān)于兒童依從性的研究卻很有限。臨床試驗(yàn)中的兒童依從性非常獨(dú)特，不僅僅是患兒，家長也應(yīng)該作為考慮的對象，因?yàn)榻o藥等行為通常都是由家長主導(dǎo)完成的。除此之外，提高兒童依從性相對成人依從性而言更難，因?yàn)閮和ǔｋy以意識到服藥的作用，從而當(dāng)藥品口味不佳時(shí)拒絕或減少服用，這又進(jìn)一步減少了依從性。

3 建議

以上分析了兒科臨床試驗(yàn)中來自于知情同意、兒童招募、經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償和依從性這4個方面的問題，下文將據(jù)此提出相應(yīng)的建議。

3.1 提高知情同意書理解水平

對于家長對知情同意書理解水平低的問題，應(yīng)該通過更改知情同意書的語言措辭風(fēng)格和專家給予更通俗的解釋兩方面著手。首先，知情同意書的語言應(yīng)當(dāng)簡單易懂，深入淺出，盡量避免使用太過專業(yè)的語言，可以讓無專業(yè)背景的家長也能理解；應(yīng)該避免使用會侵犯受試兒童權(quán)利或能使研究、資助者逃脫責(zé)任的語言，決不能違背和隱瞞其內(nèi)容，保證其提供的資料能讓受試兒童及家屬對試驗(yàn)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)及不良反應(yīng)有充分的理解；還應(yīng)該避免使用對受試兒童具有強(qiáng)迫性或過度保證性的表述，誤導(dǎo)其決策。同時(shí)，研究者必須耐心、細(xì)致地以通俗易懂的語言進(jìn)行講解，必要時(shí)可以通過畫圖、手勢等技巧提高家長及患兒的接受度，還應(yīng)給受試兒童及家長足夠的空間進(jìn)行思考和提問，使其充分理解實(shí)驗(yàn)程序、風(fēng)險(xiǎn)及收益，權(quán)衡利弊得失，并最終做出決定。

3.2 把握患兒招募技巧

根據(jù)上文對家長決策影響因素的分析，在選擇臨床受試者時(shí)，自尊心低、內(nèi)向、社會地位低、受教育水平低、利他主義思想重的家長可以作為招募受試者時(shí)的重點(diǎn)考慮對象。同時(shí)應(yīng)該考慮一些心理學(xué)的影響因素，為監(jiān)護(hù)人的決策提供更高的決策環(huán)境。例如，給監(jiān)護(hù)人提供一個更為私人的場合，鼓勵其穿著隨意，在溝通時(shí)采用通俗易懂的語言，不要在時(shí)間上給予其壓力，為他們提供向?qū)＜疫M(jìn)行充分咨詢的機(jī)會，使其理解實(shí)驗(yàn)的過程和風(fēng)險(xiǎn)收益。除此之外，兒科用藥臨床試驗(yàn)通過強(qiáng)制保險(xiǎn)和商業(yè)保險(xiǎn)制度來加強(qiáng)對受試者的保護(hù)，也是解決兒科臨床試驗(yàn)招募難的重要渠道之一。

3.3 適度給予經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償

針對實(shí)驗(yàn)補(bǔ)償?shù)膯栴}，筆者認(rèn)為，可以提供適當(dāng)?shù)难a(bǔ)償，以感謝兒童和家長對臨床試驗(yàn)所付出的時(shí)間和努力。比如提供相應(yīng)醫(yī)藥費(fèi)、實(shí)驗(yàn)津貼（交通費(fèi)、住宿費(fèi)等）和經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償費(fèi)（后遺癥補(bǔ)償費(fèi)等）。這些激勵物一定要是非強(qiáng)制性的，并且受益者應(yīng)該是兒童，同時(shí)要符合倫理委員會的要求，杜絕家長或是兒童因?yàn)槲镔|(zhì)激勵而參加臨床試驗(yàn)的行為。

3.4 提高患兒依從性

實(shí)驗(yàn)場所的布局和醫(yī)護(hù)人員的行為可以增加受試兒童的依從性。首先，應(yīng)該為患兒提供整潔的實(shí)驗(yàn)場所，細(xì)節(jié)上可以將床單換成兒童喜愛的卡通圖案，治療過程中家長陪伴來幫助患兒消除陌生、孤獨(dú)、恐懼等情緒；關(guān)心兒童的訴求，在實(shí)施注射、輸液、抽血、霧化吸人、服藥等治療手段時(shí)，要有耐心，多使用鼓勵性、肯定性語言[9]。

家長相對于患兒而言，在與醫(yī)生的溝通和遵循醫(yī)囑方面依從性較高。但同樣需要盡量縮短等候時(shí)間，提供更加寬松的而不是擁擠吵雜的實(shí)驗(yàn)環(huán)境。在與家長溝通時(shí)，醫(yī)生也需掌握相關(guān)的技巧。應(yīng)盡力提供24 h電話咨詢服務(wù)，在工作時(shí)間之外能與醫(yī)生取得聯(lián)系有助于處理突發(fā)情況，從而有助于提高患兒和家長的依從性；同時(shí)要保證接線的醫(yī)生對于受試兒童的情況充分了解，并能為實(shí)驗(yàn)對象及家長提供信息和解決問題的途徑，增加其安全感。家庭拜訪和在線咨詢服務(wù)有利于實(shí)驗(yàn)雙方之間的持續(xù)溝通，大量調(diào)研發(fā)現(xiàn)很多家長偏好與實(shí)驗(yàn)組織者在線交流[10]。臨床試驗(yàn)組織者應(yīng)該仔細(xì)詢問受試兒童過去在服藥及接受醫(yī)療服務(wù)時(shí)曾經(jīng)遇到過的問題、日常服藥時(shí)容器（如藥瓶）中殘余的藥量，分析受試兒童的家庭生活方式，進(jìn)而預(yù)測他們對于治療方案可能的依從性。實(shí)驗(yàn)方案應(yīng)該循序漸進(jìn)，同時(shí)專門提供熱線或網(wǎng)絡(luò)平臺，安排專人為受試兒童及家長答疑解惑。

4 小結(jié)

因?yàn)榈妄g所帶來的一系列問題使得兒科臨床試驗(yàn)一直進(jìn)展緩慢，兒科臨床試驗(yàn)對單個受試兒童可能存在著一定的風(fēng)險(xiǎn)，但對于龐大的兒童群體而言卻意味著藥品安全、有效性的進(jìn)一步保證。本文就兒科臨床試驗(yàn)中的幾個方面進(jìn)行了分析，并提出了相應(yīng)的建議。隨著WHO兒童基本藥物目錄的出臺，兒童用藥又一次成了醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的研究重點(diǎn)，兒科臨床試驗(yàn)的開展勢在必行，希望相關(guān)部門能集思廣益，思考出兒科臨床試驗(yàn)難的相關(guān)對策，使得我國患兒能夠盡早獲得擁有充分臨床證據(jù)的藥品。

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