晚期非小細(xì)胞肺癌維持治療的研究進(jìn)展

沈玉萍 張西 許青

（同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院腫瘤科 上海 200072）

晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer,NSCLC）的傳統(tǒng)治療模式是患者先經(jīng)4～6個(gè)周期的一線化療，當(dāng)療效評(píng)估達(dá)到緩解或穩(wěn)定后停止化療、進(jìn)入觀察等待期，待復(fù)發(fā)后再接受二線化療。但文獻(xiàn)報(bào)道，50%～60%的患者因疾病進(jìn)展時(shí)體力狀態(tài)變差而無(wú)法接受二線化療[1]。對(duì)在完成4～6個(gè)周期的一線化療后疾病無(wú)進(jìn)展且可耐受進(jìn)一步治療的患者，繼續(xù)治療有可能推遲疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)生存期和改善生活質(zhì)量。不過(guò)，以往研究顯示，在經(jīng)4～6個(gè)周期的化療后繼續(xù)原方案化療并無(wú)生存改善的確切證據(jù)，反而會(huì)因毒性累積而使患者的生活質(zhì)量惡化。那么，如果在延長(zhǎng)治療的同時(shí)盡可能不增加毒性是否能使患者獲益呢？隨著多種有效、低毒藥物的出現(xiàn)，尤其是靶向藥物的誕生，相關(guān)的維持治療臨床試驗(yàn)已經(jīng)提供了肯定的答案。

根據(jù)維持治療前后所用藥物是否相同，維持治療分為繼續(xù)維持治療和換藥維持治療。前者是指經(jīng)4～6個(gè)周期化療后疾病未進(jìn)展的患者使用至少1種在一線方案中使用過(guò)的藥物進(jìn)行治療，后者則指換用另一種不包含在一線方案中的藥物進(jìn)行治療。理想的維持治療藥物應(yīng)具備單藥治療有效、毒（副）反應(yīng)少、使用方便等特點(diǎn)。維持治療還可根據(jù)藥物的分類分為化療藥物維持治療和靶向藥物維持治療。

1 化療藥物維持治療

法國(guó)學(xué)者2005年報(bào)告了一項(xiàng)長(zhǎng)春瑞濱單藥維持治療的臨床研究結(jié)果，后者顯示長(zhǎng)春瑞濱組和觀察組的1年生存率分別為42.2%和50.6%、2年生存率分別為20.1%和20.2%，兩組數(shù)據(jù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.65），疾病無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）也沒(méi)有差異（P＝0.32）[2]。這是第一項(xiàng)維持治療臨床試驗(yàn)，盡管是失敗的。隨后，研究者進(jìn)行了吉西他濱、紫杉醇等的維持治療研究，但因不能延長(zhǎng)生存期或毒、副反應(yīng)過(guò)大而均被歸為失敗?，F(xiàn)在，研究者將目光轉(zhuǎn)向了多西他賽和培美曲塞。

1.1 多西他賽

Fidias等[3]比較了一線化療（吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療4個(gè)周期）后立即使用多西他賽和待疾病進(jìn)展后再使用多西他賽的療效，結(jié)果顯示立即治療組較延遲治療組的中位PFS明顯延長(zhǎng)（分別為5.7和2.7個(gè)月,P＝0.000 1），中位生存期也有延長(zhǎng)趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義（分別為12.3和9.7個(gè)月,P＝0.085 3）。兩組的生活質(zhì)量無(wú)顯著差異。該臨床試驗(yàn)的最大缺陷在于最終評(píng)價(jià)總生存期和PFS的例數(shù)太少，故其結(jié)果未得到廣泛認(rèn)可。

1.2 培美曲塞

Ciuleanu等[4]進(jìn)行的“JMEN”研究分析了使用培美曲塞維持治療的療效。經(jīng)4個(gè)周期的標(biāo)準(zhǔn)含鉑類藥雙藥一線化療后疾病無(wú)進(jìn)展的患者經(jīng)隨機(jī)分配分別接受培美曲塞或安慰劑治療，結(jié)果與安慰劑組相比，培美曲塞組的PFS（4.3個(gè)月、安慰劑組為2.6個(gè)月,P＜0.000 01）和總生存期（13.4個(gè)月、安慰劑組為10.6個(gè)月,P＝0.012）均顯著延長(zhǎng)。即：培美曲塞可降低50%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和21%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。在非鱗癌患者中，培美曲塞改善總生存期的療效更為顯著（15.5個(gè)月、安慰劑組為10.3個(gè)月,P＝0.002），可使死亡風(fēng)險(xiǎn)下降30%。因此，對(duì)晚期NSCLC患者，在一線化療獲益后再使用培美曲塞維持治療可能是一種新的治療模式、尤其是對(duì)非鱗癌患者。

Paz-Ares等[5]報(bào)告了“PARAMOUNT”研究結(jié)果。該研究的目的在于探索晚期非鱗癌NSCLC患者在經(jīng)培美曲塞聯(lián)合順鉑一線化療后再接受培美曲塞繼續(xù)維持治療能否延長(zhǎng)其PFS的作用，共有939例患者在經(jīng)4個(gè)周期的培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后又再隨機(jī)接受了培美曲塞或安慰劑維持治療。結(jié)果顯示，維持治療組和安慰劑組的中位PFS分別為3.9和2.6個(gè)月，即培美曲塞維持治療降低了36%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（HR＝0.64,P＝0.000 25）；疾病控制率分別為71.8%和59.6%（P＝0.009）。維持治療組的藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為8.9%、3～4級(jí)不良事件的發(fā)生率為9.2%，安慰劑組則分別為2.8%和0.6%。兩組因不良事件而中止治療的患者比例分別為5.3%和3.3%?！癙ARAMOUNT”研究達(dá)到了其主要終點(diǎn)。晚期非鱗癌NSCLC患者在經(jīng)培美曲塞聯(lián)合順鉑一線化療后繼續(xù)接受培美曲塞維持治療是有效的，且耐受性良好。

“JMEN”研究和“PARAMOUNT”研究證實(shí)了培美曲塞是第一個(gè)既可用于換藥維持治療、又可用于繼續(xù)維持治療的化療藥物。

2 靶向藥物維持治療

靶向藥物由于具有不良反應(yīng)小和用藥方便等優(yōu)點(diǎn)，故有關(guān)厄洛替尼和吉非替尼等的維持治療研究更引人關(guān)注。

2.1 厄洛替尼

Cappuzzo等[6]報(bào)告了“SATURN”研究結(jié)果。該研究是一項(xiàng)Ⅲ期多中心、雙盲、隨機(jī)、前瞻性臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)接受過(guò)至少4個(gè)周期標(biāo)準(zhǔn)一線含鉑類藥方案化療后疾病未進(jìn)展的889例ⅢB/Ⅳ期患者再隨機(jī)服用厄洛替尼或安慰劑維持治療的療效。結(jié)果顯示，厄洛替尼組的PFS明顯延長(zhǎng)（12.3周、安慰劑組為11.1周，HR＝0.71，P＜0.001）。更重要的是，厄洛替尼組的總生存期也明顯延長(zhǎng)（12.0個(gè)月、安慰劑組為11.0個(gè)月，HR＝0.81，P＝0.008 8）。亞組分析顯示，無(wú)論患者性別、種族、腫瘤組織類型以及吸煙狀況如何，均可從厄洛替尼維持治療中獲益。另外，維持治療也能延緩患者疼痛發(fā)生和止痛藥使用的時(shí)間，且患者耐受性良好，皮疹和腹瀉的發(fā)生率雖高于安慰劑組，但多為1～2級(jí)?！癝ATURN”研究的陽(yáng)性結(jié)果使人們對(duì)維持治療有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。鑒于“SATURN”研究結(jié)果，2010年美國(guó)《國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）》相關(guān)指南已推薦一線化療后沒(méi)有進(jìn)展的晚期NSCLC患者可再接受厄洛替尼的換藥維持治療。

在2010年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年會(huì)上報(bào)告的“IFCT-GFPC 0502”研究[7]比較了厄洛替尼和安慰劑用于在經(jīng)4個(gè)周期順鉑聯(lián)合吉西他濱化療后維持治療的療效，并事先設(shè)定維持治療失敗后必須使用培美曲塞進(jìn)行二線化療。與“SATURN”研究相似，厄洛替尼組的PFS（2.9個(gè)月、安慰劑組為1.9個(gè)月, HR＝0.83,P＝0.002）和總生存期（14.7個(gè)月、安慰劑組為11.8個(gè)月, HR＝0.71,P＝0.021 7）均更長(zhǎng)。該研究再次證實(shí)了厄洛替尼用作維持治療的優(yōu)勢(shì)，包括延緩疾病進(jìn)展、預(yù)防癥狀惡化和維持功能狀態(tài)評(píng)分以保證患者可接受更多的治療，更重要的是能延長(zhǎng)總生存期。

2.2 吉非替尼

Zhang等[8]在2011年ASCO年會(huì)上報(bào)告的“NFORM”研究在296例局部晚期、轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中比較了吉非替尼和安慰劑維持治療的療效。研究將這些在常規(guī)一線化療后疾病未進(jìn)展的患者按1：1隨機(jī)分為吉非替尼或安慰劑維持治療組，結(jié)果顯示吉非替尼組的PFS明顯長(zhǎng)于對(duì)照組（分別為4.8和2.6個(gè)月,P＜0.000 1），即吉非替尼組的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降58%。吉非替尼組的客觀有效率、疾病控制率和生活質(zhì)量改善也均顯著優(yōu)于安慰劑組，且患者耐受性良好，主要不良反應(yīng)是腹瀉、皮疹和肝功能異常。對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（epithelial growth factor receptor,EGFR）基因突變患者的亞組分析還顯示，吉非替尼組中EGFR基因突變患者的中位PFS為16.6個(gè)月，而安慰劑組為2.7個(gè)月，即吉非替尼組的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降84%（P＜0.000 1）。EGFR基因突變患者獲益更大，但因樣本量小，需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

使用酪氨酸激酶抑制劑維持治療是一種非常有效的治療選擇，2011年《NCCN》相關(guān)指南已經(jīng)推薦吉非替尼或厄洛替尼用于維持治療，但目前只能用于換藥維持治療。

2.3 貝伐珠單抗

有關(guān)貝伐珠單抗用于晚期NSCLC維持治療的兩項(xiàng)重要Ⅲ期臨床試驗(yàn)是“E4599”試驗(yàn)[9]和“AVAil”試驗(yàn)[10]。“E4599”試驗(yàn)是貝伐珠單抗聯(lián)合紫衫醇-卡鉑方案與紫衫醇-卡鉑方案比較研究，“AVAil”試驗(yàn)是貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱-順鉑方案與吉西他濱-順鉑方案比較研究。兩項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的共同點(diǎn)是在完成一線方案6個(gè)周期治療后貝伐珠單抗組繼續(xù)給予貝伐珠單抗維持治療至疾病進(jìn)展，而觀察組僅給予安慰劑?！癊4599”試驗(yàn)顯示，貝伐珠單抗組的總生存期延長(zhǎng)（12.3個(gè)月、觀察組為10.3個(gè)月,P＝0.003）、尤其是腺癌患者的總生存期延長(zhǎng)更明顯（14.2個(gè)月、觀察組為10.3個(gè)月,HR＝0.69）。貝伐珠單抗組的不良反應(yīng)發(fā)生率高于觀察組，具體包括咯血（分別為8%和1%）、出血（19%和3%）、高血壓（25%和 3%）和栓塞（8%和 4%）等?！癆VAil”試驗(yàn)顯示，貝伐珠單抗組的PFS明顯改善，但總生存期未延長(zhǎng)。由于“E4599”試驗(yàn)達(dá)到了總生存期延長(zhǎng)這一研究終點(diǎn)，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于一線治療晚期非鱗癌NSCLC，而《NCCN》相關(guān)指南還推薦貝伐珠單抗可用作繼續(xù)維持治療藥物。

2.4 西妥昔單抗

“FLEX”試驗(yàn)[11]評(píng)價(jià)了一線化療后使用西妥昔單抗維持治療的臨床療效。試驗(yàn)共納入1 125例EGFR陽(yáng)性的ⅢB/Ⅳ期患者，他們被隨機(jī)分組并分別接受西妥昔單抗聯(lián)合化療（長(zhǎng)春瑞濱-順鉑）或化療（長(zhǎng)春瑞濱-順鉑）治療6個(gè)周期，西妥昔單抗組中疾病沒(méi)有進(jìn)展且可耐受毒性的患者隨即繼續(xù)接受西妥昔單抗單藥維持治療直至疾病進(jìn)展或不能耐受毒性。研究結(jié)果顯示，西妥昔單抗組的總生存期較化療組延長(zhǎng)（分別為11.3和10.1個(gè)月,HR＝0.871,P＝0.044)，主要毒性是皮疹，3級(jí)皮疹發(fā)生率為10%。

2.5 聯(lián)合治療

有些學(xué)者對(duì)兩藥聯(lián)合維持治療也進(jìn)行了研究，如在2009年ASCO年會(huì)上報(bào)告的“ATLAS”試驗(yàn)[12]。該試驗(yàn)共入組1 160例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者，經(jīng)一線標(biāo)準(zhǔn)含鉑類藥雙藥方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療4個(gè)周期后疾病無(wú)進(jìn)展的患者（768例）再被隨機(jī)分為貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼組和貝伐珠單抗聯(lián)合安慰劑組進(jìn)行維持治療，主要終點(diǎn)是PFS。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼組的PFS較單用貝伐珠單抗組更長(zhǎng)，分別為4.8和3.7個(gè)月（HR＝0.722,P＝0.001 2）。亞組分析顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼組中的不同性別、不同吸煙狀況患者的PFS均得到延長(zhǎng)。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率相近，主要不良反應(yīng)是皮疹和腹瀉。生物標(biāo)志物分析還顯示，表達(dá)EGFR、EGFR突變以及K-RAS野生型患者接受聯(lián)合靶向藥物維持治療后的PFS改善更明顯。

3 結(jié)語(yǔ)

在維持治療領(lǐng)域，仍有一些問(wèn)題值得思考。例如，絕大多數(shù)維持治療僅能使PFS延長(zhǎng)，而總生存期并未延長(zhǎng)。維持治療的時(shí)機(jī)把握和目標(biāo)人群也需進(jìn)一步研究論證。晚期NSCLC維持治維持療面臨的一個(gè)主要問(wèn)題是療效與成本比。從已獲得的臨床試驗(yàn)結(jié)果看，用于維持治療效果較好的是化療藥培美曲塞和靶向藥物。這些藥物雖然不良反應(yīng)較小、維持治療可使生存期延長(zhǎng)，但費(fèi)用昂貴，普通人難以承受。不過(guò)，作為一種新的治療手段，維持治療能使預(yù)后很差的晚期NSCLC患者的生存期延長(zhǎng)1～3個(gè)月，其發(fā)展令人關(guān)注和期待。

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