鉑類藥物的不良反應(yīng)及其防治

王理偉 蔡訊

（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院腫瘤科 上海 200080）

自20世紀(jì)60年代Rosenberg首次觀察到鉑類化合物能抑制腫瘤細(xì)胞生長以來[1-2]，鉑類藥物的研究和應(yīng)用得到了迅速發(fā)展，目前已成為腫瘤化療中不可缺少的一類藥物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國的抗腫瘤化療方案中，含有鉑類藥物的化療方案數(shù)占所有化療方案數(shù)的70%～80%。鉑類藥物除順鉑（cisplatin, DDP）外，還有卡鉑（carboplatin, CBP）、奧沙利鉑（oxaliplatin, L-OHP）、奈達(dá)鉑（nedaplatin, NDP）和洛鉑（lobaplatin, LBP）等。DDP抗瘤譜廣、作用強(qiáng)、活性高，有利于與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥，但嚴(yán)重的毒、副反應(yīng)（包括腎、胃腸道、耳和神經(jīng)毒性）限制了其在臨床上的大劑量和長期使用。相比之下，CBP的抗瘤譜與DDP相同、療效相近，但腎、耳和神經(jīng)毒性明顯降低，劑量限制性毒性主要為骨髓抑制。L-OHP是一個(gè)穩(wěn)定的、水溶性鉑類藥物，是第一個(gè)對結(jié)腸癌有效及在體內(nèi)、外均有廣譜抗腫瘤活性的鉑類藥物，且與DDP無交叉耐藥性，劑量限制性毒性主要為周圍神經(jīng)毒性。NDP是日本鹽野義制藥公司開發(fā)的第三代鉑類藥物，主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘詾楣撬枰种?、尤其是血小板下降，胃腸道和耳毒性較DDP輕。LBP與CBP不完全交叉耐藥，不良反應(yīng)與CBP相似。以下就鉑類藥物的不良反應(yīng)及其防治作一綜述。

1 腎毒性

研究表明，DDP的親核氨基可與水分子作用產(chǎn)生大量的自由基而造成細(xì)胞膜和線粒體的氧化損傷，同時(shí)可誘導(dǎo)一氧化氮合成酶活性增高而使一氧化氮生成增多、與超氧化物陰離子反應(yīng)產(chǎn)生大量羥自由基而進(jìn)一步加重細(xì)胞膜和線粒體的損傷。DDP也可使腎小管細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)巰基減少、體內(nèi)抗氧化物質(zhì)作用減弱而產(chǎn)生毒性作用。此外，DDP還可抑制腎小管刷狀緣和有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、特別是Na+/K+-ATP酶活性，減少腎近曲小管對葡萄糖的重吸收，使上皮細(xì)胞水腫變性[3]。因此，DDP損傷部位主要在近曲小管，較少累及遠(yuǎn)曲小管和腎小球[4]。

預(yù)防DDP的腎毒性除可調(diào)整給藥時(shí)間（下午4點(diǎn)DDP與血漿蛋白的結(jié)合力最強(qiáng)、血漿游離鉑濃度最低，故下午和傍晚給藥的腎毒性降低[5]）、聯(lián)合用藥（即聯(lián)合使用兩種鉑類藥物以減少DDP劑量，在不降低療效的同時(shí)降低腎毒性）和改變藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（DDP與特殊分子形成復(fù)合物、由此減少鉑在腎臟的積蓄而降低腎毒性[6]）外，還可以使用以下藥物或方法進(jìn)行預(yù)防。

1）水化利尿 這是預(yù)防DDP腎毒性的最常用方法，是指使患者每平方米體表面積的24 h尿量達(dá)到＞3 000 ml。保持較高的細(xì)胞內(nèi)、外液體積有利于保持腎血流量、防止腎小球?yàn)V過率下降，也可降低藥物與腎小管的接觸時(shí)間，是預(yù)防DDP腎毒性的重要環(huán)節(jié)。使用20%甘露醇或呋塞米等利尿劑可以提高腎臟的排泄功能，從而達(dá)到減少DDP在腎小管中積蓄的目的[7]。

2）化學(xué)保護(hù)劑 氨磷汀是一個(gè)化學(xué)保護(hù)劑，其經(jīng)堿性磷酸酶作用生成的活性代謝產(chǎn)物游離硫醇可以清除自由基、使活性細(xì)胞毒藥物失活，并有防止DDP-DNA加成物形成和促進(jìn)DNA修復(fù)的作用。由于正常組織中的堿性磷酸酶活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于腫瘤組織，故氨磷汀僅對正常細(xì)胞有保護(hù)作用。研究表明，在進(jìn)行DDP化療前30 min使用氨磷汀可明顯降低α-微球蛋白、清蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平，表明氨磷汀對DDP的腎毒性有較好的預(yù)防作用[8]。

3）抗氧化劑 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，硒能降低DDP對小鼠的毒性而不影響其抗腫瘤活性。臨床上的初步研究也表明，有機(jī)硒制劑可預(yù)防或減輕DDP引起的腎毒性[9]。谷胱甘肽是一個(gè)天然的含硫三肽，能清除過氧化物、與DDP形成胞內(nèi)復(fù)合物，補(bǔ)充外源性谷胱甘肽能降低DDP引起的腎毒性[10]。

一旦發(fā)生急性腎功能衰竭，應(yīng)立即停用DDP，同時(shí)采取糾正水、電解質(zhì)和酸堿失衡等措施，符合透析指征者需進(jìn)行透析治療。

2 耳毒性

DDP可導(dǎo)致雙耳不可逆感音性耳聾，常表現(xiàn)為高頻部分（4 000～8 000 Hz）聽力下降且常伴眩暈[11]。當(dāng)DDP累積劑量≥200 mg/m2時(shí)，74%～100%患者的聽力圖表現(xiàn)出高頻部聽力喪失。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，DDP可使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)生聽覺障礙并伴隨聽覺器官的永久性損害。內(nèi)耳病理學(xué)研究證實(shí)，DDP主要損害耳蝸毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞[12]，說明DDP不但破壞聽覺器官的感覺上皮，而且也損害周邊的聽覺神經(jīng)元。耳毒性發(fā)生的高危因素除DDP累積劑量外，還包括頭頸部放療史、同時(shí)使用其他耳毒性藥物、已存在腎功能損害和原有聽力異常等[13-15]。DDP的耳毒性可通過傳統(tǒng)測聽、超高頻測聽、耳聲發(fā)射、聽性腦干反應(yīng)測聽和聲阻抗測定等方法進(jìn)行監(jiān)測。目前，對DDP所致耳毒性還缺乏有效治療手段，故強(qiáng)調(diào)以防為主，措施包括：①嚴(yán)格掌握DDP的適應(yīng)證；②高危人群減量或慎用；③注意觀察聽力癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)及時(shí)停藥；④用藥前、中和后數(shù)周內(nèi)監(jiān)測聽力，以早期發(fā)現(xiàn)聽力損害；⑤避免接觸噪聲或同時(shí)使用其他耳毒性藥物。

3 消化道不良反應(yīng)

鉑類藥物的消化道不良反應(yīng)主要有惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛等，其中DDP的惡心、嘔吐發(fā)生率最高，特別是在接受高劑量DDP治療時(shí)，約90%的患者將發(fā)生嘔吐反應(yīng)[16]，而L-OHP的消化道不良反應(yīng)最輕。鉑類藥物是通過誘導(dǎo)腸道嗜鉻細(xì)胞釋放5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）、激活迷走神經(jīng)和大腦中樞中的5-HT3受體，進(jìn)而刺激延髓嘔吐中心引起嘔吐反應(yīng)的[17]。因此，在使用鉑類藥物時(shí)應(yīng)預(yù)防性使用5-HT3受體拮抗劑[18-19]，加用甲氧氯普胺、氯丙嗪、地塞米松或苯海拉明等也可減輕胃腸道不良反應(yīng)。如惡心、嘔吐反應(yīng)嚴(yán)重，還應(yīng)及時(shí)糾正水、電解質(zhì)和酸堿失衡。使用神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑也可減輕DDP誘發(fā)的急性和延遲性嘔吐[20-21]。

4 血液學(xué)毒性

鉑類藥物化療所致血液學(xué)毒性的特點(diǎn)與其他抗腫瘤藥物相似，表現(xiàn)為劑量限制性，對粒細(xì)胞系的影響最大、其次為血小板。鉑類藥物抑制骨髓的程度隨其累積劑量的增加而逐漸加重，恢復(fù)時(shí)間也逐漸延長。因此，在化療前需評估患者發(fā)生粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是高齡、既往接受過放療和化療、腫瘤骨髓浸潤、治療前已存在粒細(xì)胞減少、感染以及體能狀況差等因素，并在化療后密切監(jiān)測患者的血象變化。對高危患者可考慮降低劑量或預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子，以減少化療相關(guān)粒細(xì)胞減少的發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度[22]。血小板減少一般在化療后7～10 d出現(xiàn)、10～14 d達(dá)到最低值、3～4周后恢復(fù)，可使用白介素-11或重組人血小板生成素治療，必要時(shí)輸注血小板。

5 神經(jīng)毒性

鉑類藥物的神經(jīng)毒性主要見于DDP和L-OHP。一般DDP的累積劑量超過300 mg/m2后患者開始出現(xiàn)周圍感覺神經(jīng)病變，癥狀包括感覺異常、麻木、腱反射消失以及振動(dòng)覺、精細(xì)觸覺和本體感覺的敏感度下降等；達(dá)到500～600 mg/m2時(shí)，神經(jīng)病變發(fā)生率可達(dá)100%[23]。DDP與周圍神經(jīng)有很高的親和性，易于在背根神經(jīng)節(jié)中積蓄，造成胞體、胞核和胞仁的皺縮，可能與rRNA合成受抑而導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)蛋白合成和軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙有關(guān)[24-25]。

除控制DDP的累積劑量和進(jìn)行感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測來預(yù)防和評估DDP的神經(jīng)毒性外，一些藥物被認(rèn)為能夠降低DDP的神經(jīng)毒性發(fā)生率。Pace等[26]將患者隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組在接受DDP化療前加用維生素E 300 mg/d，對照組僅接受DDP化療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組的神經(jīng)毒性發(fā)生率顯著低于對照組（分別為30.7%和85.7%,P＜0.01）；使用臨床和神經(jīng)生理學(xué)參數(shù)評估神經(jīng)毒性的嚴(yán)重程度，試驗(yàn)組的神經(jīng)毒性嚴(yán)重程度也顯著低于對照組（平均神經(jīng)毒性積分分別為2和4.7,P＜0.01）。另一項(xiàng)研究將晚期胃癌患者隨機(jī)分為兩組，除化療外再每周第1～第5天分別給予還原型谷胱甘肽（1 500 mg/m2）或安慰劑治療，結(jié)果安慰劑組89%的患者出現(xiàn)了明顯的神經(jīng)病變，而谷胱甘肽組的此類患者比例僅為14%。對四肢神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度的檢測也證實(shí)了該結(jié)果[27]。加用重組人神經(jīng)生長因子（1 mg/kg，隔天皮下注射）的大鼠經(jīng)神經(jīng)生理學(xué)檢測及病理形態(tài)學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)該藥對抗DDP所致神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降以及對神經(jīng)元胞體、胞核和胞仁面積減小的阻滯作用均很顯著（P＜0.05），提示重組人神經(jīng)生長因子可以較好地對抗順鉑的周圍神經(jīng)毒性[28]。

L-OHP的神經(jīng)毒性包括急性和累積性毒性，其中急性神經(jīng)毒性是L-OHP所特有的，發(fā)生率為85%～95%，主要表現(xiàn)為感覺神經(jīng)異常如肢體遠(yuǎn)端或口周的感覺異常等，通常遇冷激發(fā)和加重。另有1%～2%的患者會(huì)出現(xiàn)有特點(diǎn)的咽喉部感覺異常、甚至出現(xiàn)呼吸或吞咽困難。L-OHP的急性神經(jīng)毒性可能是由于L-OHP損傷了電壓門控的鈣離子通道并導(dǎo)致鈉離子通道功能紊亂所致[29]。L-OHP的絕大多數(shù)急性神經(jīng)毒性是短暫和輕微的，在治療期內(nèi)避免冷刺激可有效預(yù)防和減少上述癥狀的發(fā)生。有研究顯示，在使用L-OHP前后每日給予葡萄糖酸鈣和硫酸鎂各1 g，急性神經(jīng)毒性的發(fā)生率明顯下降且無急性喉痙攣發(fā)生例[30]。若出現(xiàn)喉痙攣、舌部感覺異常或胸悶等癥狀，應(yīng)給予抗組胺藥或支氣管擴(kuò)張劑治療。

L-OHP的累積神經(jīng)毒性一般發(fā)生在治療6～9個(gè)療程后，發(fā)生機(jī)制與DDP相似，不同處在于L-OHP導(dǎo)致的脊髓背根中心神經(jīng)元的病理表現(xiàn)源于藥物的清除速度慢于積蓄速度[31]。當(dāng)L-OHP的累積劑量達(dá)到780～850 mg/m2時(shí)，10%～15%的患者會(huì)出現(xiàn)肢體感覺異常和麻木等癥狀；如累積劑量達(dá)到1 170 mg/m2，這些癥狀的發(fā)生率可高至50%。這些癥狀在化療期間持續(xù)存在，并會(huì)隨累積劑量的增加而逐漸增強(qiáng)，隨后可能出現(xiàn)感覺障礙、感覺協(xié)調(diào)不能和精細(xì)感覺運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙。不過，大部分患者的Ⅲ度神經(jīng)毒性可在治療中止后3～5個(gè)月恢復(fù)至Ⅰ度以下[32-33]。根據(jù)累積神經(jīng)毒性可能的發(fā)生機(jī)制，人們嘗試使用下列方法進(jìn)行防治。

1）L-OHP間歇給藥 目的是增加患者耐受L-OHP的累積劑量，以延緩達(dá)到神經(jīng)毒性閾值的時(shí)間。如“OPTIMOX 1”研究顯示，與FOLFOX4方案相比，使用FOLFOX7-sLV5FU2序貫方案治療的Ⅲ度神經(jīng)毒性顯著更少（分別為13%和19%,P=0.001 7），而療效未受影響（相對危險(xiǎn)度分別為0.63和0.60，無進(jìn)展生存時(shí)間分別為9.2和8.9個(gè)月）[34]。

2）使用還原型谷胱甘肽 還原型谷胱甘肽能阻止鉑類藥物在后跟神經(jīng)節(jié)的積蓄。Cascinu等[35]在還原型谷胱甘肽預(yù)防L-OHP神經(jīng)毒性的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在使用L-OHP前給予還原型谷胱甘肽1 500 mg/m2，當(dāng)L-OHP的累積劑量達(dá)到800 mg/m2以上時(shí)，治療組與對照組的周圍神經(jīng)病變發(fā)生率間存在顯著差異（分別為43%和79%,P=0.04），而療效間無顯著差異。

3）使用神經(jīng)營養(yǎng)藥物和調(diào)節(jié)劑 氨磷汀、α-硫辛酸和三磷酸胞苷均已顯示能在一定程度上防治L-OHP引起的神經(jīng)病變，一些營養(yǎng)神經(jīng)的藥物如維生素B1、維生素B6和煙酰胺等也有助于改善神經(jīng)癥狀。

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