藥源性抑郁

陳翔春 張燕華 吳彥*

（1.上海市嘉定區(qū)精神衛(wèi)生中心 上海 201806；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心 上海 200030）

抑郁癥是一種以持續(xù)性的情緒低落為主要表現(xiàn)的精神障礙，其發(fā)病的確切原因不明，多數(shù)研究表明抑郁癥是遺傳、生物學(xué)、心理社會(huì)等多因素相互作用的結(jié)果，其中去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）及多巴胺（DA）等神經(jīng)遞質(zhì)被認(rèn)為與抑郁癥的發(fā)生關(guān)系最為密切。臨床發(fā)現(xiàn)，在使用某種治療性藥物之后患者出現(xiàn)抑郁癥狀，這類繼發(fā)于藥物的抑郁稱為藥源性抑郁。有研究認(rèn)為藥源性抑郁的發(fā)生可能與藥物對(duì)上述神經(jīng)遞質(zhì)的影響有關(guān)，由于抑郁影響患者的情緒、嚴(yán)重的還會(huì)影響生活工作，甚至導(dǎo)致自殺，需引起臨床醫(yī)生的重視。本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)藥源性抑郁作一綜述。

1 引起藥源性抑郁的常見藥物

胡婷婷等[1]總結(jié)1994-2005年藥源性抑郁報(bào)道文獻(xiàn)，按照臨床用藥分類，共收集國(guó)內(nèi)外可能導(dǎo)致抑郁的藥物17類236種，幾乎涉及各系統(tǒng)用藥。近年，趙陶麗等[2]檢索2000-2011年《中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫》，共收集藥源性抑郁83例。其中，心血管系統(tǒng)用藥、抗病毒藥、避孕藥、消化系統(tǒng)藥、抗菌藥物、治療精神障礙藥物等導(dǎo)致抑郁的報(bào)道較為多見。

1.1 心血管系統(tǒng)藥

在20世紀(jì)50年代，與利血平治療有關(guān)的抑郁報(bào)告最多。利血平為抗腎上腺素能抗高血壓藥，其引起抑郁的原因與其可耗竭腦內(nèi)腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）等神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。Goodwin等[3]對(duì)在利血平治療期間出現(xiàn)抑郁的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行再評(píng)估，發(fā)現(xiàn)藥源性抑郁的發(fā)病率為20%，且既往有抑郁癥病史的患者癥狀較嚴(yán)重。他們認(rèn)為這是利血平單獨(dú)作用或與其他因素如應(yīng)激相結(jié)合的結(jié)果，是促發(fā)易感個(gè)體發(fā)病而非過去抑郁的復(fù)發(fā)。近年來由于新型心血管藥物的不斷涌現(xiàn)，利血平的使用相對(duì)減少，利血平類藥物所致抑郁的報(bào)道也隨之減少，但其他心血管類藥物所致抑郁的報(bào)道逐漸增多，如氟桂利嗪、美托洛爾、貝那普利、硝苯地平、氨氯地平、地高辛、普萘洛爾、普伐他汀等。

1.2 抗病毒藥

干擾素是一種廣譜抗病毒藥物，已被廣泛應(yīng)用于臨床，其不良反應(yīng)也逐漸被發(fā)現(xiàn)，抑郁就是其中之一。臧國(guó)慶等[4]報(bào)道干擾素所致抑郁等精神系統(tǒng)不良反應(yīng)，劉曉華等[5]報(bào)道1例以抑郁作為首發(fā)癥狀并出現(xiàn)自傷性行為的個(gè)案。這些報(bào)道的案例常見于干擾素使用劑量偏大、療程偏長(zhǎng)以及敏感的患者，并推測(cè)抑郁的發(fā)生可能與誘導(dǎo)細(xì)胞因子對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性以及對(duì)神經(jīng)介質(zhì)的影響有關(guān)。動(dòng)物模型試驗(yàn)也證明外源性干擾素的注入可引起腦組織內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)變化及性格行為的改變，干擾素可影響5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺素軸（HPA）、下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT）以及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能和性格的變化，這種變化與抑郁的病理機(jī)制有一致性[6]。

1.3 避孕藥

自避孕藥被用于控制生育以來，有關(guān)避孕藥所致抑郁的報(bào)道也不斷增加，其嚴(yán)重程度各異，有些出現(xiàn)自殺觀念或自殺行為，停服避孕藥后有些患者的抑郁癥狀消失，復(fù)用后抑郁癥狀會(huì)再次出現(xiàn)。陳斌等[7]報(bào)道口服避孕藥的抑郁發(fā)生率為2.8%～50%。袁浩龍[8]報(bào)道高含量雌激素有導(dǎo)致抑郁的傾向性，大劑量雌激素可引起維生素B6的缺乏，它在腦內(nèi)及其他地方能影響5-羥色胺酸脫羧成5-羥色胺，從而導(dǎo)致5-羥色胺合成減少。一些研究也發(fā)現(xiàn)，避孕藥引起的抑郁有較高的神經(jīng)質(zhì)和外傾評(píng)分。

1.4 消化系統(tǒng)藥

消化系統(tǒng)藥在臨床中被大量使用，關(guān)于消化系統(tǒng)藥所引起的抑郁也有報(bào)道。賈春明等[9]報(bào)道雷尼替丁引起抑郁癥3例，均在停藥1周到半個(gè)月后抑郁癥狀消失。雷尼替丁為H2受體阻斷劑，該藥可微量通過血腦屏障，阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)H2受體，而組胺作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)傳遞介質(zhì)，對(duì)網(wǎng)狀激活系統(tǒng)產(chǎn)生控制，從而引起焦慮、煩躁不安、定向力障礙、譫妄等精神癥狀。至于引起抑郁的確切原因還不甚清楚。

1.5 抗菌藥物

抗菌藥物在臨床中的使用已非常普遍，顏明[10]報(bào)道靜脈注射阿莫西林導(dǎo)致抑郁1例，在停用該藥后抑郁癥狀消失，重新使用后抑郁再次出現(xiàn)。谷溪梅[11]報(bào)道氧氟沙星致嚴(yán)重抑郁1例，因未及時(shí)明確診斷而使抑郁癥狀持續(xù)存在，后經(jīng)抗抑郁藥治療抑郁癥狀消失。關(guān)于抗菌藥物的不良反應(yīng)時(shí)有報(bào)道，檢索各種文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)關(guān)于抗菌藥物所致抑郁的報(bào)道相對(duì)較少，其原因可能是非精神科醫(yī)生對(duì)抑郁的識(shí)別不夠，亦或是抗菌藥物所致抑郁的病例不多。至于抗菌藥物所致抑郁的原因還有待于進(jìn)一步研究。

1.6 抗精神病藥物

Davis[12]發(fā)現(xiàn)臨床上最常用的傳統(tǒng)抗精神病藥氯丙嗪、奮乃靜和三氟拉嗪可導(dǎo)致藥源性抑郁，de Alarcon等[13]在16例用氟奮乃靜庚酸酯或癸酸酯治療的精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重抑郁，其中5例出現(xiàn)自殺。從此人們開始認(rèn)識(shí)到抗精神病藥物有引起抑郁的可能性。吳延海等[14]分析1960-1995年間住院患者在用抗精神病藥物治療中，因嚴(yán)重毒副作用致死33例，其中有9例藥源性抑郁自殺病例，而他們既往均無抑郁癥病史。程艷華[15]報(bào)道氟哌啶醇葵酸酯所致抑郁自殺4例。根據(jù)近期文獻(xiàn)分析在傳統(tǒng)抗精神病藥物中，臨床使用任何一種抗精神病藥時(shí)都有可能出現(xiàn)抑郁，許多研究提示抗精神病所致抑郁反應(yīng)存在遺傳學(xué)上的個(gè)體易感性差異。自從第二代抗精神病藥物應(yīng)用以來，第二代抗精神病藥物所致抑郁的病例也時(shí)有報(bào)道，張志榮等[16]報(bào)道12例利培酮誘發(fā)抑郁。推測(cè)二代抗精神病藥物為DA與5-HT平衡受體阻斷劑，抑郁可能與藥物對(duì)5-HT作用有關(guān)。另外，也有不同觀點(diǎn)，如Kracepelin和Bleuler曾把抑郁視為精神分裂癥的一種癥狀，可見，并非所有使用某種藥物后出現(xiàn)的抑郁均為藥源性抑郁。

2 藥源性抑郁的識(shí)別

臨床上如何識(shí)別抑郁癥還是藥源性抑郁是個(gè)難題，因?yàn)橐_定藥物和抑郁癥狀的因果關(guān)系不太容易，抑郁癥作為常見病可發(fā)生于任何人群，即使人們?cè)谑褂媚承┧幬锖蟪霈F(xiàn)抑郁癥狀，一般很少會(huì)將抑郁癥狀與藥物的使用產(chǎn)生聯(lián)系，只診斷為單純的抑郁癥，從而會(huì)產(chǎn)生誤診。有些研究的發(fā)現(xiàn)可以幫助識(shí)別藥源性抑郁：藥源性抑郁的癥狀大多較為典型，存在明顯的情緒低落、自我評(píng)價(jià)低、精力減退、興趣消失、動(dòng)作遲緩等明顯的抑郁表現(xiàn)；但也有一些患者并無明顯的抑郁和焦慮表現(xiàn)，有些可伴有精神病性癥狀如短暫的幻覺、妄想等，嚴(yán)重的甚至出現(xiàn)自殺傾向。隨藥物的停用，某些癥狀可隨之消失，但有些癥狀將持久存在，大多數(shù)藥源性抑郁患者具有陽性家族史或抑郁癥過去史及易患抑郁的個(gè)性特征。甘一方[17]指出藥源性抑郁的識(shí)別要點(diǎn)為：當(dāng)患者在使用某些藥物后出現(xiàn)逐漸加重的抑郁，除詳細(xì)詢問病史外，還應(yīng)特別了解患者的用藥史，必要時(shí)可臨時(shí)減藥或停藥觀察；如患者減藥或停藥后情緒恢復(fù)正常，應(yīng)考慮為藥物所致抑郁，特別對(duì)女性、老年患者和有心血管系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者應(yīng)給予重點(diǎn)關(guān)注。

3 藥源性抑郁的治療

對(duì)于已經(jīng)發(fā)生藥源性抑郁患者，要及時(shí)告知患者及家屬維持使用該藥可能導(dǎo)致的后果，征得患者的同意后逐漸減藥或停藥，以作進(jìn)一步的處理。部分患者通過停藥或減藥后癥狀能緩解或消失，如賈春明等[9]報(bào)道雷尼替丁引起抑郁3例，均在停藥后1周到半月內(nèi)抑郁癥狀消失；部分患者需藥物治療或藥物治療聯(lián)合心理治療。臨床上常用的抗抑郁藥有三環(huán)類、四環(huán)類、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）等，對(duì)于有明顯心理社會(huì)因素作用的抑郁癥患者，在藥物治療的同時(shí)常需要合并心理治療，如通過解釋、指導(dǎo)、安慰等幫助患者正確認(rèn)識(shí)自身疾病，主動(dòng)配合治療，改善患者的心理適應(yīng)能力，從而減輕患者的抑郁癥狀，調(diào)動(dòng)患者的積極性，促進(jìn)其康復(fù)。電休克治療常會(huì)用于有明顯消極觀念及使用抗抑郁藥治療無效的抑郁癥患者，但藥源性抑郁是否也適用電休克治療目前未見有報(bào)道。

4 討論

近年來有關(guān)藥物所致精神障礙的報(bào)道較多而系統(tǒng)全面的藥源性抑郁的報(bào)道相對(duì)較少，其原因有：①臨床醫(yī)生對(duì)精神衛(wèi)生知識(shí)的了解不夠，不能正確識(shí)別患者抑郁癥狀；②即使識(shí)別出抑郁癥狀，也不能將抑郁與藥物聯(lián)系起來，更多的將抑郁歸結(jié)為應(yīng)激、社會(huì)環(huán)境、心理素質(zhì)、遺傳等因素所致。軀體疾病可影響患者的身體功能、導(dǎo)致生命危險(xiǎn)，所以需要治療，但治療性藥物如果引起抑郁癥狀同樣可以導(dǎo)致患者自傷自殺行為，危及患者的生命，所以臨床醫(yī)生在對(duì)患者軀體疾病實(shí)施藥物治療的同時(shí)，要特別關(guān)注患者的精神狀態(tài)，正確識(shí)別藥源性抑郁，做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)處理，減少藥源性抑郁導(dǎo)致的嚴(yán)重不良后果。

參考文獻(xiàn)

[1] 胡婷婷, 雍小蘭, 史惠卿, 等. 藥源性抑郁及其文獻(xiàn)分析[J]. 西南軍醫(yī), 2007, 9(5): 97-98.

[2] 趙陶麗, 金振波, 孫小輝. 83例藥源性抑郁癥及其文獻(xiàn)分析[J]. 中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析, 2012, 2(3): 260.

[3] Goodwin FK, Bunney WE Jr. Depressions following reserpine: a reevaluation[J]. Semin Psychiatry, 1971, 3(4): 435-348.

[4] 臧國(guó)慶, 湯正如, 余永勝. 干擾素的精神不良反應(yīng)及其處理 [J]. 肝臟 , 2004, S1: 32-36.

[5] 劉曉華, 陳正, 吳彥, 等. 干擾素所致精神障礙一例[J]. 中華精神科雜志, 2012, 45(2): 69.

[6] 黃敬耀. 藥理學(xué)[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2004: 245.

[7] 陳斌, 瞿正萬, 許昌麟. 口服避孕藥與抑郁[J]. 國(guó)外醫(yī)學(xué)精神醫(yī)學(xué)分冊(cè), 1981, 8(4): 199-201.

[8] 袁浩龍. 藥源性抑郁癥: 臨床與流行學(xué)研究進(jìn)展[J]. 國(guó)外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊(cè), 1995, 22(4): 221-223.

[9] 賈春明, 劉美毅. 雷尼替丁引起抑郁癥3例[J]. 中國(guó)誤診學(xué)雜志, 2004, 4(6): 838.

[10] 顏明. 靜注阿莫西林致幻視、抑郁1例[J]. 海峽藥學(xué),2004,16 (4): 141.

[11] 谷溪梅. 氧氟沙星致嚴(yán)重抑郁癥1例[J]. 錦州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2002, 23(3): 61.

[12] Davis JM. Diagnosis drug treatment of psychotic disorders[M]. Philadelphia: The William Wilkins Co.,1969:96.

[13] de Alarcon R, Carney MW. Severe depressive mood changes following slow-release intramuscular fluphenazine injection[J]. Br Med J, 1969, 3(5670): 564-567.

[14] 吳延海. 藥源性自殺及猝死44例臨床分析[J]. 淮海醫(yī)藥,2003, 21(5): 374-375.

[15] 程艷華. 氟哌啶醇癸酸酯所致抑郁自殺四例[J]. 中華精神科雜志, 1999, 32(3): 52.

[16] 張志榮, 王潤(rùn)梅. 利培酮誘發(fā)抑郁12例臨床分析[J]. 臨床精神醫(yī)學(xué)雜志, 2008, 18(2): 125.

[17] 甘一方. 社區(qū)常見抑郁障礙的識(shí)別與會(huì)診、轉(zhuǎn)診原則[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué): 醫(yī)生讀者版, 2010, 13(3): 14-16.