基因型1型慢性丙型肝炎的新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案

鄭建銘 張永信

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科 上海 200040）

目前公認(rèn)的病毒性肝炎有5種類(lèi)型，分別為甲型、乙型、丙型、丁型和戊型病毒性肝炎。甲型和戊型肝炎病毒感染一般僅表現(xiàn)為急性肝炎，而其他類(lèi)型肝炎病毒感染可以導(dǎo)致慢性肝炎。其中，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）最容易導(dǎo)致慢性感染，導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可以發(fā)展至肝硬化甚至肝細(xì)胞癌，對(duì)患者的健康和生命危害極大，是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。HCV屬黃病毒科，其基因組為單股正鏈RNA、易變異，故丙型肝炎抗體（抗HCV）非保護(hù)性抗體，且至今尚無(wú)有效的預(yù)防性疫苗。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球HCV感染率約為3%，大約有1.7億人患有慢性丙型肝炎。在歐美地區(qū)，丙型肝炎相關(guān)肝硬化患者發(fā)生肝癌的5年累積風(fēng)險(xiǎn)為17%。我國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，我國(guó)一般人群的抗HCV陽(yáng)性率為3.2%。HCV目前可分為6種基因型及不同亞型，其中基因型1b型和2a型在我國(guó)較常見(jiàn)、尤其以基因型1b型最為常見(jiàn)[1]。

2004年，美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)頒布了丙型肝炎治療指南[2]。同年，我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)也組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家制定了我國(guó)的慢性丙型肝炎防治指南[1]。因聚乙二醇α-干擾素聯(lián)合利巴韋林的療效最好，故這兩部指南均推薦此方案為治療慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（standard of care,SOC），即患者如果沒(méi)有特殊情況均應(yīng)以此方案進(jìn)行治療。2009年，美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)又對(duì)其指南進(jìn)行了更新，在治療適應(yīng)證中不再考慮谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase, ALT）水平是否異常、而只要患者HCV RNA陽(yáng)性且無(wú)治療禁忌就應(yīng)考慮開(kāi)始抗病毒治療[3]。2011年，該協(xié)會(huì)又針對(duì)難治性慢性丙型肝炎即基因型1型慢性丙型肝炎以及新上市的直接作用抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents, DAAs）再次對(duì)其丙型肝炎治療指南作了部分更新[4]。幾乎同時(shí)，歐洲肝研究協(xié)會(huì)也制定了自己的慢性丙型肝炎治療指南，并將病毒學(xué)應(yīng)答的定義從病毒載量下降2 log10提高為病毒載量低于檢測(cè)下限[5]。我國(guó)的新的慢性丙型肝炎防治指南也在制定中，可能不久就會(huì)頒布。

目前，慢性丙型肝炎的SOC為24或48周療程的聚乙二醇α-干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，其治療HCV基因型1型，4型、5型或6型，2型或3型患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virologic response, SVR）率分別為42%～52%、65%～85%和76%～82%[6]?；颊攉@得SVR意味著其血清中的HCV RNA得到長(zhǎng)期清除，往往臨床預(yù)后良好；反之，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案無(wú)應(yīng)答則表明肝病將持續(xù)進(jìn)展?；蛐?型患者的SVR率明顯低于其他基因型患者，即臨床治療療效欠佳，故常被稱(chēng)為是難治性丙型肝炎。

近10年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)一些DAAs、包括HCV非結(jié)構(gòu)（nonstructural, NS）3/4A蛋白酶抑制劑以及核苷或非核苷類(lèi)的RNA依賴(lài)的RNA NS5B多聚酶抑制劑和NS5A蛋白酶抑制劑等能有效治療HCV基因型1型的慢性丙型肝炎患者。博賽潑維（boceprevir）和特拉潑維（telaprevir）是目前已獲準(zhǔn)上市的僅有兩個(gè)DAAs，均為口服的HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑，最終的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果已于2010年在美國(guó)波士頓舉行的第61屆美國(guó)肝病年會(huì)和2011年在泰國(guó)曼谷舉行的第21屆亞太肝病年會(huì)上發(fā)表[6]。由于博賽潑維或特拉潑維聯(lián)合聚乙二醇α-干擾素和利巴韋林治療能提高基因型1型慢性丙型肝炎患者的SVR率，故此治療方案已成為治療基因型1型慢性丙型肝炎的新的SOC[4]。

1 影響丙型肝炎治療療效的宿主和病毒因素

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)可用于預(yù)測(cè)慢性丙型肝炎治療的病毒學(xué)應(yīng)答和幫助決定患者個(gè)體化治療方案的關(guān)鍵性宿主和病毒因素，其中有利的宿主因素包括青年（≤40歲）、低體重（≤75 kg）或低體重指數(shù)（＜30 kg/m2）、非黑人以及沒(méi)有纖維化進(jìn)展、脂肪肝和胰島素抵抗。與SVR相關(guān)的病毒因素包括非基因型1型和低基線(xiàn)血清HCV RNA水平。在治療期間，4周后HCV RNA轉(zhuǎn)陰的快速病毒學(xué)應(yīng)答（rapid virologic response, RVR）和12周后HCV RNA轉(zhuǎn)陰的早期病毒學(xué)應(yīng)答（early virologic response, EVR）也是重要的預(yù)測(cè)因素。

此外，編碼IL28B基因的單核苷酸多態(tài)性與SVR有關(guān)。單核苷酸多態(tài)性（rs12979860）強(qiáng)烈預(yù)示基因型1型慢性丙型肝炎患者易達(dá)到SVR。

2 初治基因型1型丙型肝炎患者的新的SOC

2.1 博賽潑維

代號(hào)為“SPRINT-2”的研究是一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)了博賽潑維每8 h口服800 mg聯(lián)合聚乙二醇α2b-干擾素（每周1.5 μg/kg）和基于體重的利巴韋林（800～1 000 mg/d）治療初治基因型1型慢性丙型肝炎患者的安全性和有效性。

該研究設(shè)計(jì)為首先給予聚乙二醇α2b-干擾素聯(lián)合利巴韋林（PR）誘導(dǎo)（lead-in）治療4周，然后再隨機(jī)分為3組：一組為博賽潑維聯(lián)合PR（BPR）治療24周（如在8～24周可檢測(cè)到HCV RNA，再給予額外的PR治療20周）；另外一組為BPR治療44周；最后一組為安慰劑聯(lián)合PR治療44周。

共有1 097例初治患者入組“SPRINT-2”研究，結(jié)果顯示博賽潑維組的SVR率優(yōu)于對(duì)照組，BPR 44周組、（BPR 24周±PR 20周）組和對(duì)照組的SVR率分別為66%、63%和37%。入組患者中有938例非黑人和159例黑人患者。非黑人患者在BPR 44周組、（BPR 24周±PR 20周）組和對(duì)照組中的SVR率分別為68%、67%和40%；黑人患者在BPR 44周組、（BPR 24周±PR 20周）組和對(duì)照組中的SVR率分別為53%、42%和23%。總共有44%的患者由于在治療8～24周后HCV RNA水平低于檢測(cè)下限而縮短了療程。

在“SPRINT-2”研究中，患者對(duì)博賽潑維治療的耐受性良好，主要不良反應(yīng)為貧血（49%）以及味覺(jué)障礙（37%～43%）。12%～16%的患者因藥物不良反應(yīng)停止了治療。由于43%的患者接受了促紅細(xì)胞生成素治療，故只有2%的患者因?yàn)樨氀Ｖ怪委煛?/p>

2.2 特拉潑維

代號(hào)為“ADVANCE”的研究是一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)了特拉潑維每8 h口服750 mg聯(lián)合聚乙二醇α2a-干擾素（每周180 μg）和基于體重的利巴韋林（1 000～1 200 mg/d）治療初治基因型1型慢性丙型肝炎患者的安全性和有效性。

共有1 095例患者入組該研究。研究分為3組：一組為首先給予特拉潑維聯(lián)合聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療8周，然后再給予聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療16周；第二組為首先給予特拉潑維聯(lián)合聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療12周，然后再給予聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療12周。這兩組患者如未達(dá)到早期和快速病毒學(xué)應(yīng)答（early and rapid virologic response, eRVR），即在4和12周后HCV RNA水平未低于檢測(cè)下限，則繼續(xù)給予聚乙二醇α2a-干擾素聯(lián)合利巴韋林治療至48周。對(duì)照組給予聚乙二醇α2a-干擾素聯(lián)合利巴韋林治療48周。

特拉潑維組的療效優(yōu)于對(duì)照組，特拉潑維治療12周組、特拉潑維治療8周組和對(duì)照組的SVR率分別為75%、69%和44%。特拉潑維治療12周組和8周組中分別有58%和57%的患者達(dá)到了eRVR，這部分患者的療程縮短至24周。

代號(hào)為“ILLUMINATE”的研究是旨在評(píng)價(jià)延長(zhǎng)治療療程能否提高SVR率的補(bǔ)充研究。該研究首先給予初治基因型1型患者特拉潑維聯(lián)合聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療12周，達(dá)到eRVR的患者繼續(xù)治療并在第20周隨機(jī)分為兩組，分別給予聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療至24周或48周；如患者未達(dá)到eRVR，給予聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療至48周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，總SVR率為72%；在達(dá)到eRVR的患者中，總療程為24周組的SVR率并不劣于總療程為48周組的SVR率，這兩組的SVR率分別為92%和88%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在“ADVANCE”研究中，特拉潑維的常見(jiàn)不良反應(yīng)為貧血、瘙癢、皮疹、惡心和腹瀉。皮疹的發(fā)生十分常見(jiàn)，特拉潑維組的發(fā)生率為53%～56%、對(duì)照組的發(fā)生率為41%，嚴(yán)重皮疹發(fā)生率為3%～6%。

在“ILLUMINATE”研究中觀(guān)察到的特拉潑維的不良反應(yīng)與前了解的相似，主要為貧血（39%）和皮疹（輕至中度皮疹為37%、重度皮疹為7%）。皮疹為濕疹性，在停止治療后消退。有7%的患者因皮疹而終止治療、有2%的患者因貧血而終止治療，總共有17%的患者因藥物不良反應(yīng)而停止治療。

3 經(jīng)治基因型1型丙型肝炎患者的新的SOC

3.1 博賽潑維

代號(hào)為“RESPOND-2”的研究入組了403例經(jīng)SOC治療失敗的基因型1型慢性丙型肝炎患者，但是無(wú)應(yīng)答（12周后HCV RNA水平下降＜2 log10IU/ml）患者不進(jìn)入該研究。研究首先給予聚乙二醇α2b-干擾素聯(lián)合利巴韋林治療4周，然后分為3組：第一組給予博賽潑維聯(lián)合聚乙二醇α2b-干擾素和利巴韋林治療32周（對(duì)在8周后HCV RNA水平高于檢測(cè)下限者，再額外給予聚乙二醇α2b-干擾素聯(lián)合利巴韋林治療12周）；第二組給予博賽潑維聯(lián)合聚乙二醇α2b-干擾素和利巴韋林治療44周；對(duì)照組給予聚乙二醇α2b-干擾素聯(lián)合利巴韋林治療44周。第一組、第二組和對(duì)照組的SVR率分別為59%、67%和21%；第一組和第二組中的部分應(yīng)答者的SVR率為40%～52%、復(fù)發(fā)者的SVR率為69%～75%。

3.2 特拉潑維

代號(hào)為“REALIZE”的研究是Ⅲ期、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)，入組患者為經(jīng)SOC治療失敗的慢性丙型肝炎患者。662例復(fù)發(fā)、部分應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答的患者被隨機(jī)分為3組：第一組先給予特拉潑維聯(lián)合聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療12周，然后再給予聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療36周；第二組先給予聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林誘導(dǎo)治療4周，然后再序貫給予特拉潑維聯(lián)合聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療12周、聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療32周；對(duì)照組給予聚乙二醇α2a-干擾素和利巴韋林治療48周。特拉潑維組和對(duì)照組的SVR率分別為64%～66%和17%。第一組和第二組中的復(fù)發(fā)者的SVR率為83%～88%、部分應(yīng)答者的SVR率為54%～59%、無(wú)應(yīng)答者的SVR率為29%～33%，第一組和第二組在病毒學(xué)應(yīng)答、突破或SVR率方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

4 博賽潑維和特拉潑維治療的耐藥率

對(duì)慢性乙型肝炎和艾滋病患者治療的經(jīng)驗(yàn)提示，使用DAAs可能存在選擇出對(duì)DAAs敏感度下降的病毒突變株的風(fēng)險(xiǎn)。到目前為止，人們已發(fā)現(xiàn)HCV NS3/4A基因中的數(shù)個(gè)位點(diǎn)的變異會(huì)產(chǎn)生對(duì)博賽潑維或特拉潑維耐藥相關(guān)的突變株。HCV基因型1a亞型似較1b亞型更容易發(fā)生對(duì)蛋白酶抑制劑耐藥相關(guān)的突變株。雖然在蛋白酶抑制劑單藥治療中?？捎^(guān)察到對(duì)藥物耐藥相關(guān)的突變株，但博賽潑維或特拉潑維聯(lián)合聚乙二醇α-干擾素和利巴韋林治療可在多數(shù)患者中預(yù)防耐藥株的產(chǎn)生。耐藥株對(duì)聚乙二醇α-干擾素和利巴韋林依然敏感。對(duì)DAAs耐藥的突變株最常見(jiàn)于對(duì)聚乙二醇α-干擾素和利巴韋林治療無(wú)應(yīng)答的患者中。

在“SPRINT-2”研究中，經(jīng)初始4周治療后HCV RNA水平下降＞1 log10IU/ml的患者對(duì)博賽潑維的耐藥率為4%，而經(jīng)初始4周治療后HCV RNA水平下降＜1 log10IU/ml的患者對(duì)博賽潑維的耐藥率為47%。在“ADVANCE”研究中，特拉潑維治療組中有5%～10%的患者出現(xiàn)了病毒學(xué)應(yīng)答失敗。

5 結(jié)語(yǔ)

總之，正如2011年歐洲肝研究協(xié)會(huì)頒布的治療指南所總結(jié)的，所有基因型慢性丙型肝炎患者如果能達(dá)到RVR，治療的療程為24周；如果僅達(dá)到EVR，治療的療程為48周；如果僅達(dá)到延遲的病毒學(xué)應(yīng)答（delayed virological response, DVR）即治療24周后HCV RNA水平才低于檢測(cè)下限，治療基因型1型或4型患者的療程為72周，而治療其它基因型患者的療程為48周[5]。上述研究結(jié)果證實(shí)，由現(xiàn)有SOC聯(lián)合博賽潑維或特拉潑維組成的新的SOC可使基因型1型慢性丙型肝炎患者達(dá)到更高的SVR，標(biāo)志著慢性丙型肝炎治療已獲得一次重大進(jìn)步。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì). 丙型肝炎防治指南[J]. 中華傳染病雜志, 2004,22(2): 131-136.

[2]Strader DB, Wright T, Thomas DL,et al. Diagnosis,management, and treatment of hepatitis C [J]. Hepatol, 2004,39(4): 1147-1171.

[3]Ghany MG, Strader DB, Thomas DL,et al. Diagnosis,management, and treatment of hepatitis C: an update [J].Hepatol, 2009, 49(4): 1335-1374.

[4]Ghany MG, Nelson DR, Strader DB,et al. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection:2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases [J]. Hepatol, 2011, 54(4): 1433-1444.

[5]European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of Hepatitis C Virus Infection [J]. J Hepatol, 2011, 55(2): 245-264.

[6]Hofmann WP, Zeuzem S. A new standard of care for the treatment of chronic HCV infection [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2011, 8(5): 257-264.