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    海洋藥物的研發(fā)現(xiàn)狀及發(fā)展思路*

    2013-04-11 01:00:24孫繼鵬易瑞灶洪碧紅陳俊德
    海洋開(kāi)發(fā)與管理 2013年3期
    關(guān)鍵詞:海洋生物海洋資源

    孫繼鵬,易瑞灶,吳 皓,洪碧紅,陳俊德

    (1.國(guó)家海洋局第三海洋研究所 廈門(mén) 361005;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 南京 210046)

    隨著人民生活水平的提高和健康意識(shí)的日益增強(qiáng)。圍繞提升人類生活質(zhì)量、攻克各類重大疾病,而開(kāi)展的安全有效功能食品以及安全高效創(chuàng)新藥物的研究與開(kāi)發(fā),是保障人類健康和社會(huì)和諧發(fā)展的重大需求。與陸源生物資源相比,海洋生物中蘊(yùn)藏著大量結(jié)構(gòu)新穎、生理功能獨(dú)特的生物活性物質(zhì)。因此,海洋生物資源成為新型藥物和其他具有獨(dú)特藥用價(jià)值生物活性物質(zhì)的重要源泉,是巨大的天然藥源寶庫(kù)。本研究介紹了海洋藥物的研發(fā)現(xiàn)狀,并根據(jù)本單位多年來(lái)在從事海洋藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域中遇到的問(wèn)題,以及海洋藥物今后發(fā)展對(duì)策作一概述。

    1 海洋藥物研究現(xiàn)狀

    海洋生物資源是一個(gè)巨大潛在的未來(lái)新藥來(lái)源的寶庫(kù)已成為一種共識(shí),截至2008年,中國(guó)近海已記錄的海洋藥物及已進(jìn)行現(xiàn)代化藥理學(xué)、化學(xué)研究的潛在藥物資源已達(dá)684味,其中動(dòng)物藥468味,植物藥205味,礦物藥11味;涉及海洋藥用動(dòng)植物1667種(動(dòng)物1395種,植物272種),另有礦物質(zhì)18種[1]。而海洋微生物由于存在于高鹽、高壓、低溫、低或無(wú)光照特征等特殊海洋環(huán)境中,其豐富多樣的次級(jí)代謝產(chǎn)物顯示了巨大的藥用開(kāi)發(fā)潛力,將是未來(lái)海洋藥物研究的新資源領(lǐng)域,更是海洋藥物的工業(yè)化可持續(xù)性發(fā)展的新途徑。

    1.1 國(guó)外海洋藥物研究現(xiàn)狀

    近年來(lái)國(guó)外出現(xiàn)大量涉及藥物、功能食品、生物工具藥方面的天然產(chǎn)物專利產(chǎn)品。海洋活性物質(zhì)的藥理活性作用主要包括中樞神經(jīng)作用、抗腫瘤作用、抗菌抗病毒作用、心腦血管系統(tǒng)作用、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化、降血糖等,許多化合物具有新藥開(kāi)發(fā)潛力。國(guó)際上已經(jīng)投入應(yīng)用的海洋藥物有頭孢菌素、阿糖腺苷等。1945年首次從海洋污泥中分離到頂頭孢霉菌,從中發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素,以后發(fā)展為系列頭孢類抗生素。以海洋天然產(chǎn)物為原型發(fā)展形成的最早的海洋藥物之一——阿糖腺苷,也是海洋天然產(chǎn)物化學(xué)最早的探索性研究成功實(shí)例,臨床用于孢疹角膜炎、腦炎和慢性乙肝等,以此為先導(dǎo)結(jié)構(gòu),后續(xù)研發(fā)了重要的抗HIV藥物。

    已有多種海洋藥物即將或已經(jīng)上市,開(kāi)發(fā)成功的芋螺毒素鎮(zhèn)痛藥物(Ziconotide),被認(rèn)為是第一個(gè)真正的海洋藥物,前體化合物是芋螺的肽類毒素ω-conotoxin,2004年獲得美國(guó)FDA證書(shū)上市,目前已經(jīng)可以通過(guò)合成獲得藥源[2]。還有最可能成為臨床海洋抗癌物ET-743(Ecteinascidin-743生物材料中含量?jī)H為0.0001%)是從加勒比海被囊類動(dòng)物海鞘Ecteinascidia turbinate中提取的一種四氫異喹啉類化合物,此化合物通過(guò)與DNA烷基化合從而影響腫瘤增殖細(xì)胞DNA的轉(zhuǎn)錄,目前ET-743可以通過(guò)海洋細(xì)菌Pseudomonas fluorescens發(fā)酵產(chǎn)物Cyanosafractin B半合成制得,由歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)西班牙Zeltia生物制藥集團(tuán)下屬Pharma Mar S.A公司銷售的治癌新藥Yondelis(活性物質(zhì)ET-743)在2001年批準(zhǔn)為罕見(jiàn)病藥物使用,2007年正式批準(zhǔn)上市,專用于晚期軟組織肉瘤及卵巢 癌[3-4]。E7389(Eribulin mesylate) 是 一 類從海洋生物海綿Halichondriaokadai提取的大環(huán)內(nèi)酯類化合物軟海綿素B的衍生物,2010年由FDA批準(zhǔn)用于治療晚期乳腺癌。研究表明:SGN-35(Brentuximab vedotin)是一種與CD30分子共軛的抗體藥物,對(duì)于多次反復(fù)治療的復(fù)發(fā)及難治性霍奇金淋巴瘤具有令人鼓舞的療效,況且用藥不良反應(yīng)可以處理,目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床,Seattle Genetics公司已在2011年向FDA提出許可申請(qǐng)[5]。

    在海洋藥物研究中,抗腫瘤藥物多年來(lái)一直是大家關(guān)注的焦點(diǎn),目前已有多個(gè)抗腫瘤藥物進(jìn)入Ⅰ、Ⅱ期臨床。Monodictysins A-C、Monodictyxanthone和Monodictyphenone是從西班牙Tenerife海洋綠藻內(nèi)部組織分離的真菌Monodictys putredinis的代謝產(chǎn)物中提取到的活性物質(zhì),這些化合物有預(yù)防癌癥的潛力[6]。日本巖崎成夫以稻瘟霉的分生孢子或菌絲形態(tài)生長(zhǎng)異常為指標(biāo),成功地篩選出了多個(gè)具有抗腫瘤、抗真菌活性的化合物,其中rhizobiocin已被成功地開(kāi)發(fā)成為抗腫瘤、抗真菌新藥[7]。從海洋苔蘚蟲(chóng)Bugula neritina中分離得到的苔蘚蟲(chóng)素(bryostatin1)對(duì)白血病、乳腺癌、皮膚癌、肺癌、結(jié)腸癌、宮頸癌、卵巢癌及淋巴癌皆有明顯的療效,最近由美國(guó)FDA批準(zhǔn)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,本品與紫杉醇聯(lián)用治療晚期食道癌具一定的協(xié)同作用,而與順鉑聯(lián)用治療復(fù)發(fā)性子宮頸癌則未產(chǎn)生明顯的臨床療效,且迄今的觀察顯示它可能出現(xiàn)副作用,如肌痛及依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶抑制劑。進(jìn)入Ⅰ期臨床研究的海洋抗癌藥物還有從海綿Agelas mauritianus提 取 的 KRN7000(α-Galcer),海綿Discodermia dissolute提取的Discodermolide,海蛤蝓Elysia rufescens提取的Kahalalide F,海兔Dolabella auricularia提取的ILX651(Tasidotin),從Pseudoaxyssa cantharella提取的Girolline,來(lái)自棲息海底沉積物中放線菌代謝物 NPI-0052(Salinosporamide A),可通過(guò)合成的海綿Hemiasterella minor提取類似物E7974(Hemiasterlin),SGN-75。進(jìn)入Ⅱ期臨床的有海兔Dolabella auricularia提取的Dolastatin-10、LU103793(Cemadotin-HCl)和 Cemadotin,膜海鞘Trididemmum Solidum 提取的DidemninB,地中海海鞘Aplidium albicans提取的Aplidine,白斑角鯊Squalus acanthias提取Squalamine lactate,另外還有GTS-21(DMXBA)、NPI2358(Plinabulin)、Plitidepsin、Elisidepsin、PM00104、CDX-011(Glembatumumab vedotin)、Pseudoperosins已進(jìn)入Ⅱ期臨床[8-13]。

    在抗菌抗病毒方面,海洋藥物也突顯了其巨大的潛力,美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)從一種海洋藍(lán)細(xì)菌(Nostoc ellipsosporum)中分離到一個(gè)有101個(gè)氨基酸組成的HIV蛋白cyanovirin-N(CV-N),可以阻斷病毒對(duì)宿主細(xì)胞的黏附和入侵,目前已進(jìn)入臨床研究。經(jīng)SPF分離得到的太平洋履螺(Calyptraeidae)、北蛾螺(Buccinidae)、牡蠣(Ostreidae)、菲律賓蛤仔(Veneridae)和歐洲鳥(niǎo)尾蛤(Cardiidae)鹽酸提取物對(duì)HSV-Ⅰ亦表現(xiàn)出顯著的抑制作用[14]。Maier等從海參Staurocucumis liouvillei中分離得到的化合物liouvillosides 108~111硫酸糖苷,在濃度10μg/mL時(shí)可以強(qiáng)烈的抑制HSV-1[15]。Rowley 等[16]從 加 勒 比 海 海 草Thalassia testudinum中分離到了黃酮類糖苷成分Thalassiolins102~104,都表現(xiàn)出對(duì)HIV整合酶的抑制活性。Rechter最近報(bào)道了鈍頂螺旋藻多糖不同組分均顯示良好的抗病毒作用,其對(duì)巨細(xì)胞病毒,HSV-1,HSV-6及 HIV-1型的抑制作用較強(qiáng)[17]。Pereira等從巴西海藻(ictyota menstrualis)的二氯甲烷/甲醇提取物種分離得到兩個(gè)二萜類化合物,可以有效地抑制HIV-1的轉(zhuǎn)錄,影響病毒的復(fù)制[18]。

    1.2 國(guó)內(nèi)海洋藥物研究進(jìn)展

    我國(guó)的海洋生物資源開(kāi)發(fā)與利用呈現(xiàn)出產(chǎn)業(yè)化、規(guī)模化、高效化的發(fā)展特征,既在客觀層面上拓展,又朝微觀上深化,催化拉長(zhǎng)了產(chǎn)業(yè)鏈條,已成為國(guó)際海洋生物技術(shù)領(lǐng)域一支重要的研究力量,取得了一批重要的基礎(chǔ)研究成果和應(yīng)用研究成果。

    我國(guó)成功研制的高純氨基葡萄糖硫酸鹽、海藻纖維、用于生產(chǎn)洗滌劑的海洋生物堿性蛋白酶等均已達(dá)到國(guó)際先進(jìn)或國(guó)際領(lǐng)先水平,并展現(xiàn)出強(qiáng)勁的發(fā)展勢(shì)頭。由國(guó)家海洋局第三海洋研究所研制開(kāi)發(fā)的高純葡糖胺硫酸鹽 “藍(lán)灣氨糖”,實(shí)施成果轉(zhuǎn)化3年余,現(xiàn)除西藏外,全國(guó)主要各省、市、自治區(qū)均上市,2009年10月獲國(guó)家體育總局授權(quán),作為國(guó)家排球隊(duì)運(yùn)動(dòng)員骨關(guān)節(jié)保護(hù)指定品牌產(chǎn)品。中國(guó)海洋大學(xué)研制開(kāi)發(fā)的國(guó)家一類新藥D-聚甘酯(D-polymannuronicate,DPS),是目前比較理想的治療急性腦缺血性疾病的藥物,現(xiàn)已進(jìn)入Ⅱ期臨床[19],相信將在不久投入臨床,并發(fā)揮重要作用。具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的Ⅰ類新藥916是以海洋甲殼質(zhì)為原料經(jīng)定位分子修飾而獲得的一種海洋多糖類藥物,臨床前藥效學(xué)試驗(yàn)已證明916可明顯降低血清總膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇,可用于防治AS形成,減少心、腦血管疾病的發(fā)生,目前已完成了Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究試驗(yàn)工作[20]。

    此外,尚有多個(gè)一類新藥產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究,如新型抗艾滋病海洋藥物聚甘古酯 “911”、刺參多糖鉀注射液和一類戒毒新藥河豚毒素“501”等,國(guó)家二類新藥治療腎衰藥物 “腎??怠?、抗腫瘤藥物 “海生素”等[21]。其中,一類戒毒新藥 “501”已進(jìn)入Ⅰ期臨床研究后期,在世界范圍內(nèi)有望成為第一個(gè)上市的海洋類戒毒藥物。而處在Ⅰ期臨床的 “971”有望成為具有國(guó)際影響力的抗老年癡呆創(chuàng)新藥物,已轉(zhuǎn)讓給美國(guó)的公司,轉(zhuǎn)讓費(fèi)8100萬(wàn)美元,成為我國(guó)轉(zhuǎn)讓給國(guó)外的第一個(gè)海洋藥物,也是我國(guó)目前轉(zhuǎn)讓費(fèi)最高的海洋藥物范例。

    目前正在開(kāi)發(fā)的抗腫瘤藥物有6-硫酸軟骨素,海洋寶膠囊,脫溴海兔毒素,海鞘素A、B、C,扭曲肉芝酯,海王金牡蠣、909膠囊、長(zhǎng)刺海星苷、大田軟海綿酸制劑和膜海鞘素等藥物。

    在開(kāi)發(fā)海洋抗病毒、抗菌及抗炎藥物方面也取得較顯著成就,從海洋足蟲(chóng)(Chaetopterus variopedatus)提取的分子量30KDa半乳糖凝集素(β-galactose-specific lectin),能阻斷感染HIV細(xì)胞間的融合過(guò)程,抑制HIV-1進(jìn)入宿主細(xì)胞達(dá)到抗HIV效果,可以減少因性交感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)[22]。何燕等[23]研究發(fā)現(xiàn)南海常見(jiàn)皺瘤海鞘(Styela plicata)、冠瘤海鞘(Styela canopus)和大洋縱列海鞘(Symplegma oceania)醇提取物對(duì)體外HepG22.215細(xì)胞有顯著的抗乙肝病毒作用。陳美珍[24]發(fā)現(xiàn)龍須菜多糖對(duì)抗流感病毒H1-364的作用與其含硫酸基含量有關(guān),抗病毒能力在一定范圍內(nèi)隨硫酸基含量的增加而增加,當(dāng)硫酸基含量在13%附近時(shí),其抗病毒能力最強(qiáng)。玉足海參素滲透劑等海洋抗菌藥物,海參中提取的海參皂苷抗真菌有效率達(dá)88%,是人類歷史上從動(dòng)物界找到的第一種抗真菌皂苷。

    我國(guó)目前已獲批準(zhǔn)上市的海洋藥物有藻酸雙酯鈉、甘糖酯、角鯊烯、多烯康和煙酸甘露醇等。

    1.3 國(guó)內(nèi)海洋藥物基礎(chǔ)應(yīng)用研究

    (1)國(guó)內(nèi)外第一個(gè)海洋糖庫(kù)。以中國(guó)工程院院士管華詩(shī)教授領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了國(guó)內(nèi)外第一個(gè)海洋糖庫(kù),內(nèi)含21個(gè)系列,164個(gè)寡糖,145個(gè)糖綴合物,其中98個(gè)為新結(jié)構(gòu)。解決了海洋多糖降解、寡糖分離等研究中的一些關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題,首次建立了國(guó)內(nèi)較完善的海洋寡糖及其衍生物制備技術(shù)體系。寡糖系列制品質(zhì)量穩(wěn)定,單體純度高,主要技術(shù)參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到國(guó)際同類制品的水平,技術(shù)水平達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平,部分制品填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)外同類制品的空白,可為海洋糖類創(chuàng)新藥物的研發(fā)提供可持續(xù)的物質(zhì)基礎(chǔ)和信息。

    (2)海洋藥用生物資源庫(kù)。海洋微生物菌種庫(kù)、海洋藥源生物基因庫(kù)、海洋天然產(chǎn)物功能性化合物庫(kù)、海洋活性天然產(chǎn)物國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)樣品庫(kù)等的建立,為海洋藥物研究提供了基礎(chǔ)保障。

    (3)《本草綱目》海洋版——《中華海洋本草》。耗時(shí)5年,總計(jì)1500萬(wàn)字的巨著《中華海洋本草》正式面世,全書(shū)共遴選收錄海洋藥用生物物種1479種,海洋藥物613味,海洋礦物15種。海洋藥用生物的指紋圖譜21個(gè),以及25000個(gè)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖。代表了我國(guó)當(dāng)代海洋藥學(xué)研究最高和最新的水平,為未來(lái)的海洋生物資源高值開(kāi)發(fā)與海洋藥物研發(fā)提供了重要的基礎(chǔ)資料。

    1.4 國(guó)內(nèi)海洋藥物產(chǎn)業(yè)化發(fā)展趨勢(shì)

    在人體健康態(tài)和疾病態(tài)之間存在一種第三態(tài),或稱誘發(fā)態(tài),一般食品為健康人所攝取,藥物為病人所服用,保健功能食品為第三態(tài)人體設(shè)計(jì)。藥食同源的健康功能食品開(kāi)發(fā),成為與海洋創(chuàng)新藥物研發(fā)并駕齊行的重要內(nèi)容。2009年國(guó)家生物技術(shù)發(fā)展中心發(fā)布的一份報(bào)告表明,我國(guó)未來(lái)10余年將形成一批海洋藥物和保健食品,并在抗HIV、抗腫瘤和國(guó)民保健方面發(fā)揮重要作用。

    隨著海洋生物技術(shù)的不斷進(jìn)步,一批新興的海洋生物產(chǎn)業(yè)已在我國(guó)沿海地區(qū)聚集發(fā)展壯大。我國(guó)的海洋生物技術(shù)研發(fā)已從淺海延伸到深海領(lǐng)域,海洋創(chuàng)新藥物已由技術(shù)積累進(jìn)入產(chǎn)品開(kāi)發(fā)階段。其研究開(kāi)發(fā)逐步走向規(guī)范化,初步形成了以青島、上海、廈門(mén)、廣州為中心的4個(gè)海洋生物技術(shù)和海洋藥物研發(fā)區(qū)域中心技術(shù)集群。逐步形成以市場(chǎng)為導(dǎo)向,企業(yè)為成果轉(zhuǎn)化主體,高校和科研院所為技術(shù)支撐與依托,其他社會(huì)資源為補(bǔ)充的技術(shù)創(chuàng)新格局。

    2 海洋藥物研發(fā)存在的問(wèn)題

    我國(guó)海洋藥物起步較晚,20世紀(jì)90年代之前并未引起各有關(guān)方面的足夠重視。目前國(guó)內(nèi)有不少單位從事海洋藥物的研究和開(kāi)發(fā),也取得了一定的成果,但與發(fā)達(dá)國(guó)家相比差距較大,更存在著一些亟待解決的問(wèn)題。

    2.1 藥源瓶頸

    海洋為我們提供了大量具有新藥開(kāi)發(fā)潛力的特殊天然產(chǎn)物,但海洋資源的利用尚存較大局限,我國(guó)對(duì)海洋藥用生物資源的調(diào)查還不完善,對(duì)這些資源的可開(kāi)發(fā)性了解更少。另外,由于多數(shù)活性成分含量低微和生物的不定域性,一些關(guān)鍵性的技術(shù)問(wèn)題尚未能真正解決,像生物活性成分的活體提取及高效分離等,一旦新藥應(yīng)用于臨床,除一些豐富海生資源能滿足需求外,多數(shù)將受到資源采集的限制。

    近幾十年來(lái)由于缺乏宏觀指導(dǎo)和嚴(yán)格管理,某些不當(dāng)?shù)摹⑦^(guò)度的海洋開(kāi)發(fā)利用行為,不僅直接破壞了近海生物鏈,造成包括許多傳統(tǒng)重要海洋藥用生物(如海馬、中華鱟等)在內(nèi)的海洋藥用生物資源瀕臨枯竭,而且由于人類活動(dòng)的強(qiáng)烈干擾,造成部分海域生態(tài)系統(tǒng)和環(huán)境嚴(yán)重破壞。最終可能導(dǎo)致經(jīng)過(guò)十多年而研發(fā)的海洋新藥因藥源問(wèn)題而終結(jié)的現(xiàn)象發(fā)生。

    2.2 海洋生物基礎(chǔ)研究不足

    海洋生物基礎(chǔ)研究是促進(jìn)海洋藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的基礎(chǔ)與前提,隨著海洋生物技術(shù)的不斷進(jìn)步,一批新興的海洋生物產(chǎn)業(yè)已在我國(guó)沿海地區(qū)聚集發(fā)展壯大。然而,與國(guó)外相比我國(guó)海洋生物的化學(xué)、生物學(xué)、生態(tài)學(xué)和藥理學(xué)等多方面的基礎(chǔ)理論研究仍十分薄弱,研究工作的深度與廣度與世界先進(jìn)水平相比存在著明顯的差距。目前,國(guó)內(nèi)的海洋藥物研究多停留在初級(jí)代謝產(chǎn)物的研發(fā)階段,對(duì)具有特色海洋藥物先導(dǎo)化合物報(bào)道較少。而對(duì)于一些科技發(fā)達(dá)國(guó)家,他們多注重海洋生物的基礎(chǔ)研究,多學(xué)科交叉,集中研發(fā)具有重要生理活性和成藥前景的新藥先導(dǎo)化合物。因此,加強(qiáng)海洋生物基礎(chǔ)研究已迫在眉睫。

    2.3 研發(fā)成果轉(zhuǎn)化脫節(jié)

    我國(guó)在海洋生物資源利用技術(shù)的成果轉(zhuǎn)化、工程化和產(chǎn)業(yè)化研發(fā)方面差距較大,一些極具轉(zhuǎn)化前景的應(yīng)用性研發(fā)技術(shù)項(xiàng)目,雖然具有很好的科研基礎(chǔ),但由于缺乏必要的工程化研究和中試實(shí)驗(yàn)等產(chǎn)業(yè)化前期研究而遲遲不能轉(zhuǎn)化。具體原因如下。

    (1)技術(shù)成果轉(zhuǎn)化過(guò)程中后端的中試研發(fā)技術(shù)鏈節(jié)點(diǎn)脫節(jié),無(wú)法向企業(yè)提供完整成熟的工程化和產(chǎn)業(yè)化的工藝技術(shù)。大專院校和科研單位在海洋藥物的研究方面擁有雄厚的科技開(kāi)發(fā)實(shí)力和大量的人才,但往往對(duì)市場(chǎng)的需求不如生產(chǎn)廠家敏感,使得科學(xué)技術(shù)未能得到充分的利用、最大限度地轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力。

    (2)海洋生物資源開(kāi)發(fā)中試技術(shù)平臺(tái)建設(shè)投入的不足,嚴(yán)重制約了海洋生物資源開(kāi)發(fā)技術(shù)的有效轉(zhuǎn)化。日本海洋生物技術(shù)研究院及日本海洋科學(xué)和技術(shù)中心每年用于海洋藥物開(kāi)發(fā)研究的經(jīng)費(fèi)約為3億多美元。歐共體海洋科學(xué)技術(shù)中心(MAST)每年投入4億多美元作為海洋藥物研究與開(kāi)發(fā)資金。而我國(guó)每年的海洋藥物研發(fā)經(jīng)費(fèi)嚴(yán)重短缺,尚不足5000萬(wàn)元人民幣,尤其缺少現(xiàn)代化儀器設(shè)備和實(shí)驗(yàn)手段。

    (3)工程技術(shù)科技力量的缺乏是海洋生物資源開(kāi)發(fā)產(chǎn)業(yè)發(fā)展緩慢的關(guān)鍵。我國(guó)海洋科技力量雖然具有一定的基礎(chǔ),但科技人才結(jié)構(gòu)合理性較差,基礎(chǔ)性研究人才比例大,而工程技術(shù)研發(fā)和成果轉(zhuǎn)化方面的人才相對(duì)缺乏,直接導(dǎo)致了海洋生物資源開(kāi)發(fā)關(guān)鍵技術(shù)儲(chǔ)備的不足,這也是我國(guó)海洋生物資源開(kāi)發(fā)利用產(chǎn)業(yè)無(wú)法迅速發(fā)展的主要原因。

    3 制約海洋藥物研發(fā)應(yīng)對(duì)措施

    為實(shí)現(xiàn)我國(guó)以海洋生物資源為依托的海洋生物高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)朝著又好又快的方向發(fā)展,突破制約海洋藥物研發(fā) “瓶頸”,應(yīng)針對(duì)藥物資源開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化進(jìn)行合理調(diào)整。

    3.1 海洋藥源開(kāi)發(fā)

    藥源問(wèn)題一直是海洋藥物研究開(kāi)發(fā)最重要的制約因素,只有開(kāi)辟新的資源領(lǐng)域或是探求新的方法和技術(shù),才是解決藥源問(wèn)題的有效途徑。

    海洋生物占地球生物80%以上,海洋生物的多樣性及其生理活性的特殊性均極大地有別于陸生生物。大量的海洋藻類、浮游生物、深海生物及不計(jì)其數(shù)的海洋微生物,均是研制海洋藥物的可用資源。海洋還是新種屬微生物及其抗菌物質(zhì)的生存繁衍地。所以國(guó)際上許多大藥業(yè)公司紛紛投巨資建立海洋真菌與細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室,甚至進(jìn)行工業(yè)化大規(guī)模培養(yǎng)。目前Scripps研究所已收集到3800多種微生物,從中提取了35000多種物質(zhì),通過(guò)培養(yǎng)條件的優(yōu)化,高產(chǎn)率地培養(yǎng)出一批生物活性成分。

    海洋活性成分的合成、半合成、化學(xué)修飾和生物轉(zhuǎn)化,是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化發(fā)展的一條重要途徑。生物系統(tǒng)篩選技術(shù)、化學(xué)生態(tài)學(xué)、生物信息學(xué)、生物組合化學(xué)、基因化學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程或生物反應(yīng)器等新興學(xué)科、方法和技術(shù),將是未來(lái)相當(dāng)一段時(shí)期海洋藥物研發(fā)最重要的技術(shù)支撐;生物酶工程、柱層析分離技術(shù)、膜分離優(yōu)化集成技術(shù)、在線自動(dòng)檢測(cè)控制系統(tǒng)技術(shù)等現(xiàn)代高新技術(shù)將是技術(shù)成果轉(zhuǎn)向產(chǎn)業(yè)化的重要技術(shù)手段。

    由于早期對(duì)海洋藥用資源的重視程度不足,海洋生物資源的保護(hù)與人工繁育工作僅限于高價(jià)值的生物種類,亟須對(duì)中國(guó)近海藥用生物資源進(jìn)行搶救性保護(hù)與研究工作。今后還應(yīng)對(duì)這些生物種群的基因組學(xué)進(jìn)行研究,構(gòu)建這些生物的基因庫(kù),同時(shí)構(gòu)建種質(zhì)庫(kù),挽救并永久保存這些生物的基因和種質(zhì),為后續(xù)研究和開(kāi)發(fā)提供長(zhǎng)遠(yuǎn)的資源保障。

    3.2 促進(jìn)研發(fā)成果向產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化對(duì)策探討

    在向海洋要藥的潮流中,大批的研究機(jī)構(gòu)和人員投入到海洋藥物的開(kāi)發(fā)研究之中,但因種種原因,一大批研究成果卻較難轉(zhuǎn)化為實(shí)用性產(chǎn)品,以致形成了海洋藥物研究轟轟烈烈,而海洋藥物的生產(chǎn)卻冷冷清清,高效的海洋新藥寥寥無(wú)幾的局面。為使海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的轉(zhuǎn)化與國(guó)際接軌,需從如下方面考慮。

    (1)有效研究平臺(tái)的建立,制藥企業(yè)與科研單位、高校通力合作,將促進(jìn)我國(guó)海洋藥物的科研和臨床應(yīng)用的結(jié)合,推動(dòng)海洋藥物產(chǎn)業(yè)化。由于海洋藥物的開(kāi)發(fā)涉及養(yǎng)殖技術(shù)、捕撈技術(shù)、現(xiàn)代生物技術(shù)、制藥技術(shù)等多種學(xué)科,需要各個(gè)領(lǐng)域的密切合作,單靠一個(gè)領(lǐng)域的投入,很難取得可產(chǎn)業(yè)化的成果。整合科研力量,協(xié)調(diào)好各科研單位的科研資源,加強(qiáng)企業(yè)與科研單位的合作,建立一個(gè)聯(lián)結(jié)多方面科研力量和企業(yè)的合作開(kāi)發(fā)平臺(tái)。

    (2)設(shè)立領(lǐng)軍人才引進(jìn)和海洋生物資源高值開(kāi)發(fā)與海洋新藥研發(fā)和轉(zhuǎn)化專項(xiàng)資金,注入海洋生物高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的強(qiáng)心劑。對(duì)于海洋藥物的關(guān)鍵技術(shù)攻堅(jiān)、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化來(lái)說(shuō),研發(fā)資金一直是掣肘難題。從產(chǎn)業(yè)化的角度講,藥學(xué)層面、臨床層面、法規(guī)批復(fù)等,只要一個(gè)鏈節(jié)點(diǎn)出現(xiàn)滯后,產(chǎn)業(yè)化就無(wú)從說(shuō)起。在擴(kuò)大政府公共投入的基礎(chǔ)上,可吸引社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)投資,鼓勵(lì)設(shè)立生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)投資基金,引導(dǎo)金融機(jī)構(gòu)支持生物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展,完善信貸擔(dān)保體系,支持企業(yè)產(chǎn)品研發(fā)。同時(shí)提升企業(yè)自主研發(fā)能力,逐步形成以市場(chǎng)為導(dǎo)向、企業(yè)為主體、高校和科研院所為支撐、其他社會(huì)資源為補(bǔ)充的技術(shù)創(chuàng)新體系。

    (3)建立激勵(lì)從事應(yīng)用研究開(kāi)發(fā)科研人員積極性的評(píng)價(jià)機(jī)制?,F(xiàn)實(shí)中具有應(yīng)用價(jià)值并獲得成功轉(zhuǎn)化的科研成果、特別是創(chuàng)新藥物的研發(fā),從實(shí)驗(yàn)室的應(yīng)用基礎(chǔ)研究到中試放大直至實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化,不僅形成成果周期較長(zhǎng),更由于應(yīng)用技術(shù)一定時(shí)期的商業(yè)性保密導(dǎo)致論文少,現(xiàn)行科技人員技術(shù)晉升重論文的評(píng)價(jià)機(jī)制,對(duì)調(diào)動(dòng)更多科研人員投入國(guó)家與地方需求的應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域極為不利,評(píng)價(jià)機(jī)制亟待改革。

    (4)制定長(zhǎng)期的產(chǎn)業(yè)、大學(xué)、科研機(jī)構(gòu)、政府合作創(chuàng)新的重點(diǎn)戰(zhàn)略。通過(guò)立法建立有效的產(chǎn)、學(xué)、研、官合作機(jī)制,把企業(yè)和重大科技需求列入國(guó)家和地方的重大科技計(jì)劃,有效整合各種創(chuàng)新資源。合理搭配基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究和開(kāi)發(fā)研究,并使3種類型研究在不同時(shí)期有所側(cè)重,但又緊密結(jié)合。

    海洋是人類可持續(xù)發(fā)展的寶貴財(cái)富,蘊(yùn)含著豐富的海洋生物資源,是擁有巨大可開(kāi)發(fā)潛力的新興領(lǐng)域。今后,開(kāi)辟新的海洋生物資源高值開(kāi)發(fā)利用途徑,探索新的研究方法和技術(shù),促進(jìn)研發(fā)成果轉(zhuǎn)化,大力發(fā)展海洋藥物的產(chǎn)業(yè)化是海洋藥物發(fā)展的主流趨勢(shì)。

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