糖尿病外周神經(jīng)病變的診斷和治療

萬靜 鹿斌 胡仁明**

(1.上海市第八人民醫(yī)院老年科 上海 200235; 2.復旦大學附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科 上海 200040)

糖尿病外周神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是指在排除其他原因的情況下，糖尿病患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀和(或)體征。DPN是糖尿病常見的慢性微血管并發(fā)癥之一。2003年，我們對上海市中心城區(qū)已診斷為2型糖尿病的患者進行DPN調(diào)查，采用10 g單纖維尼龍絲及定量震動閾值檢查為診斷標準，結(jié)果顯示DPN的患病率高達61.8%[1]。2011年在寶山區(qū)進行社區(qū)人群的神經(jīng)病變調(diào)查，采用神經(jīng)癥狀評分和神經(jīng)缺陷評分為診斷標準，結(jié)果顯示糖尿病患者人DPN的患病率為13.1%[2]。國內(nèi)外報道DPN患病率的巨大差異(28.0%～90.0%)可能與采用的診斷標準和選擇人群顯著相關(guān)。在吸煙、年齡≥40歲及血糖控制差的糖尿病患者病人中，神經(jīng)病變的發(fā)病率更高。

1 發(fā)病機制

近年來的研究表明，DPN發(fā)病機理主要與高血糖引起的代謝紊亂、血管損傷、神經(jīng)營養(yǎng)障礙、氧化應激以及遺傳因素等有關(guān)。

1.1 多元醇通路激活

持久高血糖使多元醇通路活性增高，被醛糖還原酶催化生成的山梨醇和果糖因不能分解而大量堆積于周圍神經(jīng)，導致神經(jīng)細胞內(nèi)的滲透壓增高、神經(jīng)細胞水腫及纖維變性壞死。

1.2 非酶蛋白糖基化作用

糖基化終末產(chǎn)物堆積于營養(yǎng)神經(jīng)的血管壁，可使管壁增厚，管腔狹窄，導致神經(jīng)的缺血、缺氧性損傷。

1.3 氧化應激

高糖條件下存在氧化應激，產(chǎn)生的活性氧自由基對神經(jīng)元DNA和神經(jīng)蛋白具有直接的損傷作用，此外，自由基尚可促進糖基化終末產(chǎn)物的形成。

1.4 血管因素

糖尿病患者毛細血管基底膜增厚、血管內(nèi)皮細胞增生、糖蛋白沉積、血黏度增加、血小板功能異常、微血栓形成，導致管腔狹窄，易造成神經(jīng)組織低灌注。

2 臨床表現(xiàn)

DPN的最常見類型為慢性感覺運動性DPN。許多患者可完全無癥狀，僅存在神經(jīng)系統(tǒng)的體格檢查異常，表現(xiàn)為振動覺、觸覺、痛覺、溫度覺和踝反射缺失等?；颊咦畛Ｒ姷陌Y狀為燒灼樣疼痛、電擊樣或針刺樣感覺、感覺麻木和感覺過敏。典型的神經(jīng)性疼痛常在夜間加重，癥狀最常出現(xiàn)在足部和下肢，一些患者也可累及手部。

單神經(jīng)的DPN起病較突然，表現(xiàn)為受累神經(jīng)所支配區(qū)域的疼痛、感覺麻木、減退，甚至感覺消失和運動性無力。第Ⅲ對顱神經(jīng)即動眼神經(jīng)受累最常見，表現(xiàn)為復視，體格檢查顯示眼瞼下垂和眼肌麻痹，但瞳孔對光反射正常。

3 外周神經(jīng)病變檢查方法

3.1 神經(jīng)病變評分體系

目前較公認及廣泛使用的有兩個：密歇根DPN評分法(MDNS)和多倫多DPN臨床積分系統(tǒng)，但是多用于流行病學調(diào)查，主觀性較強。

3.2 神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查

2型糖尿病患者應每年篩查DPN，主要檢查針刺痛覺、溫度覺、振動覺(使用128 Hz音叉)、觸覺(使用10 g單纖維尼龍絲)及踝反射。如以上檢查中有2項或以上陽性，其篩查DPN的敏感性可高達87%。10 g單纖維尼龍絲觸覺缺失可以預見足潰瘍。

震動感覺檢查采用128Hz音叉，敲打后置于患者踝關(guān)節(jié)處或大足趾，評估糖尿病足深感覺障礙(圖1)；保護性溫度覺采用Tip-Therm感覺檢查器，一頭為金屬涼感覺，一頭為聚脂溫感覺，用來評估糖尿病足淺感覺障礙(圖2)；觸覺采用10 g單纖維尼龍絲進行半定量檢查(圖3)，該檢查應在安靜和放松的環(huán)境中完成，用單纖維尼龍絲碰觸患者的手/前額(不能讓患者看到尼龍絲)，靠近、接觸及離開皮膚的時間一般2 s左右，不應在潰瘍、胼胝、疤痕或壞死組織部位進行，而應在其周圍，滑過皮膚或不斷地在同一測試部位反復測試，當尼龍絲壓到皮膚后應詢問患者是否感覺到壓碰及在哪一側(cè)，同一部位共測試3次，但是至少一次為“假”測試，在測試中應鼓勵患者。

圖1 振動覺檢查

圖2 溫度覺檢查

圖3 單纖維尼龍絲檢查

3.3 輔助檢查[3]

3.3.1 振動感覺閾值(VPT)

該檢查簡便、無創(chuàng)、重復性好、患者順應性好。VPT＞25V的糖尿病人群，其未來發(fā)生足潰瘍的危險性是VPT＜15 V人群的7倍，故臨床常以VPT＞25 V作為評判足潰瘍風險的重要指標。

3.3.2 定量感覺試驗(QST)

計算機輔助的QST檢查可以有效的進行各種感覺閾值的檢查，包括觸壓覺、溫度覺、痛覺和振動覺。該檢查方法可靠，但價格高昂、操作繁瑣，并受室內(nèi)溫度、測試部位的皮膚厚度等影響。

3.3.3 神經(jīng)傳導速度(NCV)

是診斷周圍神經(jīng)病變的“金標準”。DPN多表現(xiàn)為軸索損害，通過NCV和肌電圖檢查可鑒別診斷慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)、運動神經(jīng)元病及炎性肌病。但由于NCV檢查主要反映大神經(jīng)纖維受累情況，故其陰性不可排除DPN。

3.3.4 活組織檢查

可直接根據(jù)腓腸神經(jīng)活檢的形態(tài)學改變，判斷是否存在神經(jīng)病變，并可反映受損神經(jīng)的性質(zhì)、嚴重程度，排除血管炎等非糖尿病性神經(jīng)病變，其缺點為侵入性檢查，并且僅提供一個時間點和一個位置的信息。皮膚斑點活檢相對簡單、損傷較小，可明確表皮間神經(jīng)纖維密度，從而判斷神經(jīng)病變的存在及其嚴重性。

3.3.5 其他

有角膜共聚焦顯微鏡檢測、軸索反射介導的灼熱反應測定及激光多普勒血流儀等。

4 DPN診斷

由于較多DPN患者可以無任何臨床癥狀，所以診斷必須依靠詳細的下肢體格檢查。如存在典型的神經(jīng)病變癥狀，合并遠端感覺缺失及踝反射缺失，或存在多個神經(jīng)系統(tǒng)體征但不伴有癥狀，均高度提示DPN。臨床診斷中還可以選擇定量感覺檢查、定量自主神經(jīng)檢查及神經(jīng)活檢等作為參考。DPN診斷的同時應排除其他糖尿病者易伴發(fā)的神經(jīng)病變，包括CIDP、維生素B12缺乏、甲狀腺功能減退及貧血等。

5 DPN的防治[4]

5.1 預防

5.1.1 加強足部護理

選擇合適的鞋襪，軟皮皮鞋、運動鞋是最理想的鞋子，還要經(jīng)常檢查并取出鞋內(nèi)可能存在的異物。正確洗腳和護腳，建議糖尿病患者每日洗腳。秋冬季節(jié)足部易干裂，可用潤膚霜均勻涂擦在足的表面，汗腳可撒些滑石粉。

5.1.2 定期進行篩查及病情評價

在診斷為糖尿病后，至少每年篩查1次DPN；對于糖尿病的病程較長，或合并有眼底病變，腎病等微血管并發(fā)癥的患者，應該每隔3～6個月檢查雙足感覺；一旦診斷為糖尿病性多發(fā)性末梢神經(jīng)病，應該特別保護喪失感覺的雙足。

5.2 病因治療

5.2.1 嚴格控制血糖

美國“糖尿病控制與并發(fā)癥試驗”(diabetes control and complications trial, DCCT)顯示，嚴格控制血糖可以減少DPN的風險。

5.2.2 改善神經(jīng)微循環(huán)

可酌情選用前列腺素E2、己酮可可堿、山莨菪鹼、西洛他唑、活血化瘀等藥物以改善微循環(huán)，改善神經(jīng)的循環(huán)血供。

5.2.3 神經(jīng)營養(yǎng)及修復藥

常用為甲基維生素B12（甲鈷胺），此外神經(jīng)營養(yǎng)因子、C肽、肌醇、神經(jīng)節(jié)苷酯(GS)和亞麻酸等，基礎(chǔ)與臨床研究顯示其可能有一定療效。

5.2.4 其他

近年來的研究顯示，α-硫辛酸(抑制氧化應激)具有較好地改善DPN癥狀的作用。

5.3 DPN癥狀治療

許多患者需要藥物控制疼痛癥狀，但是DPN治療的任何階段，使用非藥物、局部治療或理療均可能有效，包括針灸、辣椒堿、硝酸甘油噴霧/貼劑等。

參考文獻

[1] Lu Bin, Yang Z, Wang M,et al. High prevalence of diabetic neuropathy in population-based patients diagnosed with type 2 diabetes in the Shanghai downtown[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2010, 88(3): 289-294.

[2] Lu B, Hu J, Wen J,et al. Determination of peripheral neuropathy prevalence and associated factors in Chinese subjects with diabetes and pre-diabetes—Shanghai Diabetic neuRopathy Epidemiology And Molecular genetics Study(SHDREAMS)[J]. PloS One, 2013, 8(4): e61053.

[3] 陳灝珠, 林果. 實用內(nèi)科學[M]. 13版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2009: 1049-1052.

[4] 中華糖尿病學會. 中國2 型糖尿病防治指南[M]. 北京: 北京大學醫(yī)學出版社, 2010: 48-50.