垂體瘤轉(zhuǎn)化基因1研究進(jìn)展

王盛，賀福初，汪海健

復(fù)旦大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院與生物醫(yī)學(xué)研究院，遺傳工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，現(xiàn)代人類學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200433

垂體瘤轉(zhuǎn)化基因1（pituitary tumor transform?ing gene 1，PTTG1），也被稱為分離酶抑制蛋白（se?curin）基因，是1997年從大鼠垂體腫瘤中發(fā)現(xiàn)的癌基因[1]。PTTG1具有分離蛋白抑制酶活性，可以調(diào)控姐妹染色單體的分離[2]。人PTTG1基因編碼一個(gè)由203個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白PTTG1，主要位于細(xì)胞漿中，只有小部分位于細(xì)胞核中[3]。前人研究表明，PTTG1在細(xì)胞周期進(jìn)程、細(xì)胞分裂和染色體穩(wěn)定等生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用[2，4-5]。作為癌基因，PTTG1與腫瘤的關(guān)系越來(lái)越受到人們關(guān)注。在人的正常組織中，PTTG1只在睪丸中高水平表達(dá)，在胸腺和小腸內(nèi)中等水平表達(dá)，在其余組織中則低水平表達(dá)或不表達(dá)[1，6]。而在很多原發(fā)腫瘤和腫瘤細(xì)胞系，如肝癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、垂體腺瘤和星狀細(xì)胞瘤中，PTTG1則顯著高表達(dá)[1，7-11]。目前普遍認(rèn)為，PTTG1不僅在癌癥發(fā)生中起重要作用，其在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮的作用也不容忽視[12]。其發(fā)揮功能主要通過(guò)蛋白-蛋白相互作用、調(diào)節(jié)旁分泌/自分泌和轉(zhuǎn)錄激活靶基因等3條途徑。我們就PTTG1的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能、腫瘤轉(zhuǎn)移和肝癌的相關(guān)研究做簡(jiǎn)要綜述。

1 PTTG1的轉(zhuǎn)錄功能及癌癥

PTTG1是一個(gè)高親水性蛋白，其酸性C端提示著其含有轉(zhuǎn)錄激活能力[13]，Dominguez等[14]證明了這一猜測(cè)。之后，Pei的研究證明[14]，PTTG1的轉(zhuǎn)錄激活域定位在119位和164位氨基酸殘基之間，它能結(jié)合到c-Myc的啟動(dòng)子區(qū)，其結(jié)合的保守序列為GCC?GATNNNNNNNNGCA。這也是第一個(gè)鑒定到的PTTG1結(jié)合序列，但隨后的研究發(fā)現(xiàn)這種序列的保守性并不高，不同靶基因的結(jié)合序列存在很大差異。

PTTG1是一種癌基因，其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制雖然還沒(méi)有完全研究清楚，但是有大量臨床數(shù)據(jù)顯示，PTTG1在惡性腫瘤中普遍高表達(dá)，并與病人術(shù)后的恢復(fù)狀態(tài)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PTTG1在眾多癌癥細(xì)胞系，如結(jié)腸癌細(xì)胞系SW480[15]、肝癌細(xì)胞系（HepG2、Huh7、SH-J1、Sk-Hep1）[15-16]、乳腺癌細(xì)胞系MCF-7[3]、卵巢癌細(xì)胞系SKOV3[3]等中高表達(dá)。PTTG1的表達(dá)情況與腫瘤的體積、侵襲能力、血管生成顯著相關(guān)[17]。

2 PTTG1的靶基因

PTTG1參與的生理（或病理）過(guò)程較多，其中很大一部分依賴于其轉(zhuǎn)錄激活能力。PTTG1與很多已知轉(zhuǎn)錄因子存在相互作用，直接或間接地結(jié)合在基因組的700多個(gè)啟動(dòng)子區(qū)，指向約400個(gè)基因[18]，其中有文獻(xiàn)支持的包括c-Myc、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2（FGF2）、周期蛋白D3、p21、鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium-io?dine symporter）和基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）等。

2.1 c-Myc

Pei等[19]發(fā)現(xiàn)，在一個(gè)可誘導(dǎo)的PTTG1表達(dá)系統(tǒng)中，c-Myc的mRNA水平在PTTG1誘導(dǎo)表達(dá)6 h后顯著上升，而在突變的PTTG1系統(tǒng)中c-Myc沒(méi)有變化。這就預(yù)示PTTG1可能調(diào)控了c-Myc的轉(zhuǎn)錄。隨后的報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)和蛋白相互作用實(shí)驗(yàn)證明，PTTG1與USF1形成復(fù)合物結(jié)合在c-Myc的啟動(dòng)子區(qū)，從而調(diào)控c-Myc的轉(zhuǎn)錄。該工作第一次證明了PTTG1可以作為轉(zhuǎn)錄因子直接結(jié)合到基因的啟動(dòng)子區(qū)，帶動(dòng)了后續(xù)的大量研究。3年后（2004年），Ha?mid等[20]驗(yàn)證了c-Myc作為PTTG1一個(gè)下游基因的可靠性，并引入了p53，提出PTTG1可以調(diào)控c-Myc基因的表達(dá)，而c-Myc又會(huì)調(diào)控p53的表達(dá)，從而把PTTG1的功能研究拓展到凋亡領(lǐng)域。

2.2 FGF2

PTTG1與血管生成一直有著密切的聯(lián)系[21]，PTTG1被敲除的小鼠顯示出血管發(fā)育的不正常表型。在垂體瘤、甲狀腺瘤、子宮平滑肌瘤中，PTTG1的表達(dá)與FGF2呈正相關(guān)趨勢(shì)。體外實(shí)驗(yàn)顯示，在NIH 3T3細(xì)胞[1]、NT2細(xì)胞、JEG-3細(xì)胞和MCF-7細(xì)胞[22]中，F(xiàn)GF2的mRNA水平均與PTTG1的表達(dá)相關(guān)，因此猜測(cè)二者之間存在調(diào)控關(guān)系。隨后的報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)證明，在PBF的輔助下，PTTG1可以結(jié)合在FGF2的啟動(dòng)子區(qū)，啟動(dòng)FGF2的轉(zhuǎn)錄[23]。

2.3 周期蛋白D3

PTTG1對(duì)周期蛋白D3的調(diào)控是2007年Tong通過(guò)染色質(zhì)免疫共沉淀結(jié)合芯片（ChIP-on-Chip）實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的[18]。實(shí)驗(yàn)顯示，在JEG-3和HCT116細(xì)胞中，PTTG1與Sp1共定位在周期蛋白D3基因的啟動(dòng)子區(qū)。無(wú)論是轉(zhuǎn)染PTTG1或者是Sp1的表達(dá)質(zhì)粒，均能上調(diào)周期蛋白D3的mRNA水平；相反，如果下調(diào)二者其一的表達(dá)，周期蛋白D3的mRNA水平也會(huì)下降。在JEG-3中，周期蛋白D3的表達(dá)水平對(duì)于細(xì)胞從G1期向S期的轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。如果下調(diào)PTTG1的表達(dá)，會(huì)降低周期蛋白D3的表達(dá)水平，從而使細(xì)胞停滯在G1期。

2.4 p21

臨床研究表明，在PTTG1的陰性組織中p21的表達(dá)量顯著高于PTTG1陽(yáng)性組織[24]，推測(cè)PTTG1可能抑制p21的表達(dá)。隨后，Chesnokova通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這種猜測(cè)[25]。在CHO細(xì)胞中，報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)證明PTTG1結(jié)合到p21的啟動(dòng)子區(qū)后，抑制了螢光素酶的表達(dá)；ChIP實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明，PTTG1可以結(jié)合在p21轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的前120個(gè)堿基，EMSA實(shí)驗(yàn)也得到了相似的結(jié)果。以上實(shí)驗(yàn)說(shuō)明PTTG1可以通過(guò)調(diào)控p21的表達(dá)而影響細(xì)胞衰老的進(jìn)程[26]。有趣的是，在GH3細(xì)胞系中，過(guò)表達(dá)PTTG1反而會(huì)上調(diào)p21的表達(dá)，從而促進(jìn)衰老的發(fā)生。以上實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，PTTG1對(duì)p21的調(diào)控非常復(fù)雜，可能存在細(xì)胞特異性[25]。

2.5 MMP2

MMP2是與腫瘤轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)的蛋白，其高表達(dá)能夠加強(qiáng)腫瘤的轉(zhuǎn)移能力。臨床數(shù)據(jù)顯示，PTTG1的表達(dá)與MMP2的血管生成和轉(zhuǎn)移能力線性相關(guān)，PTTG1的高表達(dá)也影響細(xì)胞的遷移能力[12]。Malik等發(fā)現(xiàn)[27]，在HEK293細(xì)胞中，無(wú)論是瞬時(shí)還是穩(wěn)定高表達(dá)PTTG1，細(xì)胞分泌到培養(yǎng)基中的MMP2都明顯上升。報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)也證明，高表達(dá)PTTG1后，含有MMP2啟動(dòng)子的報(bào)告質(zhì)粒螢光素酶上調(diào)超過(guò)11倍。所以，PTTG1對(duì)MMP2的表達(dá)存在著明顯的調(diào)控作用，但這種調(diào)控是否借助于PTTG1直接結(jié)合到MMP2的啟動(dòng)子區(qū)還不清楚[28]。

3 PTTG1與腫瘤轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移是指惡性腫瘤細(xì)胞從其原發(fā)灶遷移到機(jī)體其他部位的過(guò)程。大量臨床數(shù)據(jù)顯示，PTTG1的表達(dá)水平直接影響腫瘤切除患者的預(yù)后[29-30]。研究發(fā)現(xiàn)，PTTG1作為一個(gè)癌基因，不僅在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用，還通過(guò)調(diào)控其下游基因的表達(dá)來(lái)影響腫瘤的轉(zhuǎn)移能力。

2006年，Malik等發(fā)現(xiàn)[27]，在高表達(dá)（瞬時(shí)或穩(wěn)定表達(dá)）PTTG1的HEK293細(xì)胞中，MMP2的表達(dá)量明顯上升，培養(yǎng)上清中MMP2的含量也顯著升高，從而影響到細(xì)胞的遷移能力。在對(duì)食管癌的類似研究中發(fā)現(xiàn)[31]，PTTG1 通過(guò)調(diào)控 RRAS、RHOG、ARHGAP1 和ARHGADIA等基因的表達(dá)，促進(jìn)食管癌細(xì)胞的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2008年，Talvinen等[32]基于乳腺癌臨床樣本的研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)移和非轉(zhuǎn)移的組織樣本中，PTTG1的表達(dá)量存在顯著差異，可以作為生物標(biāo)志物預(yù)示病人的預(yù)后。2012年Liao等的一篇文章[33]從一個(gè)方面揭示了PTTG1在乳腺癌中促轉(zhuǎn)移的機(jī)制。在對(duì)乳腺癌細(xì)胞系的蛋白研究中發(fā)現(xiàn)，PTTG1的表達(dá)水平與GEF-H1的表達(dá)正相關(guān)，而且，在具有轉(zhuǎn)移能力的細(xì)胞系中，PTTG1的表達(dá)量顯著高于沒(méi)有轉(zhuǎn)移能力的細(xì)胞系?；谶@樣的現(xiàn)象，研究人員通過(guò)報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)和ChIP實(shí)驗(yàn)證明PTTG1可直接結(jié)合到GEF-H1的啟動(dòng)子區(qū)，啟動(dòng)GEF-H1的轉(zhuǎn)錄，提高其表達(dá)量。GEF-H1可以與RhoA形成蛋白復(fù)合體，激活RhoA通路，增強(qiáng)細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。

4 PTTG1與肝癌

PTTG1最早是在垂體瘤中被發(fā)現(xiàn)的，前期研究也局限于分泌腺瘤。隨著研究的深入，人們意識(shí)到PTTG1在實(shí)體瘤中也發(fā)揮重要作用。尤其是在肝臟中，PTTG1在人胚肝中是高表達(dá)的，在成人肝中幾乎不表達(dá)，而在肝癌病人的腫瘤和肝癌細(xì)胞系中又有很高的表達(dá)，提示PTTG1可能是促肝癌發(fā)生的癌基因[34]。也正因?yàn)槿绱?，很多研究者開(kāi)展了相關(guān)工作。

2006年Fuji等[30]發(fā)現(xiàn)，與非癌的肝組織相比，PTTG1在62份肝癌組織樣本中顯著高表達(dá)，且其在組織中的分布與FGF2的表達(dá)呈正相關(guān)，提示PTTG1可能上調(diào)FGF2的表達(dá)。隨后的研究顯示，PTTG1的表達(dá)量與病人的術(shù)后恢復(fù)密切相關(guān)，可以作為預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)。同年，Cho等[16]通過(guò)RNA干擾的方式，下調(diào)肝癌細(xì)胞系SH-J1、Sk-hep1和Huh7細(xì)胞中PTTG1的表達(dá)。在SH-J1細(xì)胞中，下調(diào)PTTG1的表達(dá)后p53的表達(dá)上升，從而上調(diào)了p21的表達(dá)，進(jìn)一步誘導(dǎo)凋亡；在Huh7細(xì)胞中，下調(diào)PTTG1后細(xì)胞的增殖能力受到顯著抑制，PTTG1敲低的細(xì)胞在裸鼠中的成瘤能力也顯著下降。這說(shuō)明PTTG1在細(xì)胞（特別是肝癌細(xì)胞）增殖和凋亡中發(fā)揮重要作用。

肝癌的發(fā)生，大多伴隨著乙肝病毒（HBV）的感染，HBV是否和PTTG1有所關(guān)聯(lián)呢？2010年，F(xiàn)ran?cisca等[35]發(fā)現(xiàn)，感染HBV病人的肝癌樣本中PTTG1高表達(dá)，而HBV X蛋白在PTTG1高表達(dá)中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，在瞬轉(zhuǎn)HBV X蛋白表達(dá)載體的細(xì)胞中，PTTG1的表達(dá)量明顯上升，但這種上升并不是PTTG1轉(zhuǎn)錄上調(diào)引起的（因?yàn)镻TTG1的mRNA水平?jīng)]有變化），所以這種變化應(yīng)歸結(jié)于PTTG1的翻譯后修飾。隨后的研究表明，HBV X蛋白可以與PTTG1結(jié)合，阻止PTTG1與SCF（Skp1-Cul1-F-box ubiquitin ligase complex）形成復(fù)合物，從而抑制PTTG1的泛素化降解，這也正是感染HBV的病人中PTTG1高表達(dá)的原因所在，也許正是由于PTTG1的高表達(dá)，促進(jìn)了肝細(xì)胞向肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。

5 展望

對(duì)轉(zhuǎn)錄因子（或具有轉(zhuǎn)錄活性的蛋白）的研究方法有很多，但真正具備全基因組水平的高通量方法莫過(guò)于染色質(zhì)免疫共沉淀測(cè)序（ChIP-seq）技術(shù)。PTTG1作為具有轉(zhuǎn)錄活性的蛋白，其ChIP-seq數(shù)據(jù)能夠加深我們對(duì)PTTG1的了解和研究。很可惜，迄今還沒(méi)有相關(guān)的數(shù)據(jù)公布，也沒(méi)有相關(guān)文章發(fā)表，不過(guò)其ChIP-on-Chip的數(shù)據(jù)已有報(bào)道。2007年，Tong等[18]首次在人JEG-3細(xì)胞中開(kāi)展了PTTG1的ChIP-on-Chip實(shí)驗(yàn)，基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的生物信息學(xué)分析提示，PTTG1富集于JEG-3細(xì)胞基因組的746個(gè)啟動(dòng)子區(qū)域，指向約400個(gè)基因。在這些基因中，Tong進(jìn)一步證明了PTTG1與Sp1相互作用，從而調(diào)控周期蛋白D3的表達(dá)，影響細(xì)胞周期，這也從機(jī)制上解釋了PTTG1是如何影響細(xì)胞周期的。同年，Chesnoko?va等[26]用小鼠垂體腺瘤AtT20細(xì)胞也進(jìn)行了PTTG1的ChIP實(shí)驗(yàn)，證明缺失Pttg1的小鼠模型，其垂體會(huì)產(chǎn)生早衰現(xiàn)象，而這種現(xiàn)象的產(chǎn)生并不是由端粒的縮短引起的。

雖然PTTG1從1997年發(fā)現(xiàn)至今不過(guò)15年，而且相關(guān)文獻(xiàn)也較少，但我們?nèi)钥梢园l(fā)現(xiàn)，作為癌基因和21個(gè)轉(zhuǎn)移相關(guān)基因之一[12]，PTTG1在細(xì)胞的增殖、凋亡、衰老、轉(zhuǎn)化及細(xì)胞周期中均發(fā)揮作用?？梢源竽懙丶僭O(shè)，PTTG1的不正常表達(dá)，結(jié)合其他促癌因素，可以致使正常細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化；影響細(xì)胞正常的有絲分裂，導(dǎo)致染色體數(shù)量異常；加快細(xì)胞衰老，引起早衰現(xiàn)象；使正常細(xì)胞具有成瘤能力；加快細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡；促進(jìn)細(xì)胞遷移，影響術(shù)后恢復(fù)。

目前，關(guān)于PTTG1在癌癥中的作用，主要還是來(lái)源于臨床數(shù)據(jù)[16，30]和細(xì)胞表型的變化，其機(jī)制還有很多不明的地方。

結(jié)合已有數(shù)據(jù)不難發(fā)現(xiàn)，PTTG1發(fā)揮功能主要通過(guò)2條途徑：一是與其他蛋白相互作用，影響其他蛋白功能；另一個(gè)就是作為轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控下游基因的表達(dá)，通過(guò)這些基因發(fā)揮生理功能。對(duì)于PTTG1與其他蛋白的相互作用，我們可以通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)的方法來(lái)進(jìn)行研究；而對(duì)于其轉(zhuǎn)錄因子的功能，我們可以借助于ChIP-seq技術(shù)來(lái)研究。相信這2種組學(xué)方法能夠加深我們對(duì)PTTG1的功能及其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中作用的了解。

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