• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    常見中藥復(fù)方制劑抗肝纖維化機(jī)制研究進(jìn)展

    2013-04-09 00:06:02李川呂文良
    環(huán)球中醫(yī)藥 2013年1期
    關(guān)鍵詞:抗肝鱉甲肝片

    李川 呂文良

    肝纖維化是肝炎病毒和其他多種致病因素持續(xù)作用下發(fā)生的肝臟病理學(xué)變化之一,是發(fā)展為肝硬化的必經(jīng)階段??垢卫w維化治療可以避免腹水、門脈高壓、消化道出血等肝硬化失代償期嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn),有效改善疾病預(yù)后,具有巨大的臨床意義和社會(huì)價(jià)值。實(shí)踐證實(shí)中藥復(fù)方制劑治療肝纖維化療效優(yōu)于西藥,具有潛在臨床應(yīng)用優(yōu)勢[1],因此近年來中藥復(fù)方制劑逐漸成為治療肝纖維化的主要藥物。臨床常見治療肝纖維化的中藥復(fù)方制劑有復(fù)方鱉甲軟肝片、芪術(shù)顆粒、扶正化瘀膠囊等,本文著重分析它們抗肝纖維化的機(jī)制,以便更好的為臨床服務(wù)。

    1 復(fù)方鱉甲軟肝片

    復(fù)方鱉甲軟肝片是由鱉甲、紅花、郁金、黃芪、人參、蟲草菌絲、靈芝、梔子等組成的抗肝纖維化中成藥。該藥可以明顯降低代償期肝硬化患者透明質(zhì)酸(HA)、IV型膠原(IV-C)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、層黏蛋白(LN)的水平;改善患者肝功能和肝實(shí)質(zhì)回聲[2];顯著降低患者門靜脈和脾靜脈寬度、脾臟厚度[3]。提示復(fù)方鱉甲軟肝片有明顯的抗纖維化作用并可使代償性肝硬化在一定程度上逆轉(zhuǎn)[4]。其抗肝纖維化的機(jī)制如下:

    1.1降低TGF-β1表達(dá)

    轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)生成的主要調(diào)節(jié)因子,能夠影響肝星狀細(xì)胞的活化、增殖及ECM的過度生成。復(fù)方鱉甲軟肝片可以通過下調(diào)TGF-β1表達(dá),抑制膠原纖維的產(chǎn)生,阻止纖維化的發(fā)展,激活膠原酶的活性,加強(qiáng)分解纖維的能力,使已形成的纖維化加速降解吸收,從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)肝纖維化的目的[5]。

    1.2改變質(zhì)膜蛋白質(zhì)的表達(dá)

    藥物作用靶中,大約有70%是質(zhì)膜蛋白[6]。其中I型細(xì)胞支架蛋白18和Ⅱ型細(xì)胞支架蛋白8的主要作用就是保護(hù)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞免受各種壓力導(dǎo)致的細(xì)胞損傷,其功能缺失或者發(fā)生突變將使肝臟易受到傷害而發(fā)生肝纖維化;膜聯(lián)蛋白A2(ANXA2)是一種鈣離子介導(dǎo)的磷脂結(jié)合特性的蛋白質(zhì),其水平隨著纖維化程度的發(fā)展而增高,且與肝組織損傷和肝纖維化活動(dòng)呈正相關(guān)。復(fù)方鱉甲軟肝片可以提高肝臟質(zhì)膜組分中Ⅰ型細(xì)胞支架蛋白18和Ⅱ型細(xì)胞支架蛋白8表達(dá),從而提高肝臟細(xì)胞的耐受能力;同時(shí)可以降低ANXA2的表達(dá)量,從而有效地逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程[7]。

    1.3抑制RAS系統(tǒng)的反應(yīng)

    肝臟組織中存在著獨(dú)立的腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS),而且在肝纖維化時(shí)異常激活,肝內(nèi)及血漿血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與纖維化程度呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[8]復(fù)方鱉甲軟肝片可明顯降低血漿AngⅡ水平,降低肝組織AngⅡ mRNA和AT1R mRNA的表達(dá)。提示復(fù)方鱉甲軟肝片可以抑制RAS系統(tǒng)的反應(yīng),從而發(fā)揮抗肝纖維化的作用。

    1.4減少基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)分泌

    基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)幾乎能降解ECM中的各種蛋白成分,其中活化的MMP-2定位于細(xì)胞穿透基質(zhì)的突出部位,在酶解細(xì)胞間基質(zhì)成分及基底膜的主要成分Ⅳ型膠原中有“鉆頭”的作用。復(fù)方鱉甲軟肝片能夠通過減少肝內(nèi)組織TIMPs的表達(dá),進(jìn)而增強(qiáng)MMPs的生物活性,并從基因轉(zhuǎn)錄水平上誘導(dǎo)多種MMPs的生成,達(dá)到降解過度沉積的ECM、軟化肝臟之目的[9]。

    2 芪術(shù)顆粒

    芪術(shù)顆粒主要由黃芪、莪術(shù)、丹參、北豆根等藥物組成,具有益氣健脾、化瘀散結(jié)、解毒祛濕之功效,用于預(yù)防和治療肝炎后肝纖維化、早期肝硬化[10]。研究表明該藥能降低實(shí)驗(yàn)大鼠血清PⅢP、IV-C含量,病理分析證實(shí),經(jīng)芪術(shù)顆粒預(yù)防后,大、中劑量組能明顯降低肝纖維化形成率,保護(hù)肝臟,減輕肝纖維化程度[11]。其抗肝纖維化機(jī)制如下:

    2.1改善肝內(nèi)瘀血狀態(tài)

    研究表明芪術(shù)顆粒能明顯改善高凝狀態(tài),降低D-Ⅱ聚體、AT-Ⅲ,提高紅細(xì)胞變形能力,對肝纖維化時(shí)肝內(nèi)瘀血狀態(tài)能起到通暢血脈的功效[12]。這有利于肝臟營養(yǎng)的供給,減輕肝細(xì)胞變性,從而減輕肝纖維化程度,逆轉(zhuǎn)早期肝纖維化[13]。

    2.2降低TGF-β1的表達(dá)

    TGF-β1是體內(nèi)最強(qiáng)且最廣泛的促纖維化介質(zhì)之一,其能激活肝星狀細(xì)胞(HSC),促進(jìn)表達(dá)ECM,是肝纖維化首要的調(diào)控因子[14]。研究表明經(jīng)芪術(shù)顆粒干預(yù)后肝纖維化大鼠的TGF-β1的表達(dá)水平明顯降低,提示芪術(shù)顆粒的抗肝纖維化作用可能是通過抑制TGF-β1表達(dá),從而降低星狀細(xì)胞和肝細(xì)胞的膠原基因轉(zhuǎn)錄活性,使膠原蛋白合成減少來實(shí)現(xiàn)的[15]。

    2.3調(diào)控VEGF mRNA的表達(dá)

    血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是目前所知最重要的直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長因子。研究表明在慢性肝損傷向肝硬化發(fā)展的過程中,隨著肝臟纖維化程度的加重,VEGF蛋白的表達(dá)呈遞增趨勢,提示VEGF水平與肝纖維化程度呈正相關(guān),其參與了肝硬化的發(fā)生[16]。時(shí)磊等[17]應(yīng)用芪術(shù)顆粒干預(yù)CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型,研究發(fā)現(xiàn)在2周內(nèi)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn),芪術(shù)顆粒干預(yù)后的大鼠,肝組織VEGF mRNA的表達(dá)量均較模型組減少。時(shí)氏研究提示芪術(shù)顆粒調(diào)控VEGF mRNA的表達(dá)是其抗肝纖維化機(jī)制之一。

    2.4調(diào)控Ang-1、Ang-2/Tie-2 mRNA的表達(dá)

    Angs/Tie2受體系統(tǒng)在部分肝切除后肝血竇的重建及大鼠肝壞死區(qū)域肝竇毛細(xì)血管化的形成中起重要作用,CCl4肝損傷的大鼠,其肝組織Ang-1 mRNA的表達(dá)較正常大鼠增加10倍[18]。研究發(fā)現(xiàn)芪術(shù)顆粒干預(yù)后的大鼠Ang-1 mRNA表達(dá)量明顯低于模型組,而Ang-2 mRNA的表達(dá)量明顯高于模型組,提示芪術(shù)顆??赏ㄟ^調(diào)控Ang-1、Ang-2/Tie-2 mRNA的表達(dá),阻斷肝竇毛細(xì)血管化的形成以減少肝纖維化的產(chǎn)生[19]。

    2.5抗氧化損傷

    肝損傷過程中的脂質(zhì)過氧化是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一,過氧化過程中所產(chǎn)生的丙二醛(MDA)等能促進(jìn)HSC合成膠原,并刺激枯否細(xì)胞釋放成纖維化的細(xì)胞因子從而促進(jìn)肝纖維化的形成[20]。芪術(shù)顆粒能顯著降低CCL4誘導(dǎo)的大鼠纖維化模型肝組織丙二醛、一氧化氮(NO)含量,提示芪術(shù)顆粒保護(hù)肝臟、減輕肝纖維化程度與其抗氧化損傷作用有關(guān)[21]。

    3 扶正化瘀膠囊

    扶正化瘀膠囊是針對肝纖維化、肝硬化“正虛血瘀”的基本病機(jī)組方而成的復(fù)方制劑,其主要成分為:丹參、桃仁、蟲草菌絲、絞股藍(lán)等。其可以有效地改善患者的門脈血流動(dòng)力學(xué),阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化[22]。大樣本多中心臨床研究顯示,扶正化瘀膠囊對肝組織纖維化分期逆轉(zhuǎn)率為52%,部分早期肝硬化也出現(xiàn)組織學(xué)上的逆轉(zhuǎn)[23]。其抗肝纖維化機(jī)制如下:

    3.1提高TGF-β1/ BMP-7比值

    TGF-β1在肝纖維化的發(fā)病機(jī)制中起重要作用,骨形成蛋白 7(BMP-7) 具有抗肝纖維化作用,其機(jī)制為拮抗 TGF-β1[24]。肝病專家認(rèn)為TGF-β1/ BMP-7 是評(píng)價(jià)肝纖維化速度及判斷預(yù)后的指標(biāo)之一[25]。研究表明經(jīng)扶正化瘀膠囊治療后,肝纖維化患者TGF-β1含量明顯下降,BMP-7含量明顯上升,隨著肝組織炎癥和纖維化程度的改善,TGF-β1/BMP-7的比值下降。提示扶正化瘀膠囊通過提高TGF-β1/ BMP-7 比值參與治療肝纖維化[26]。

    3.2降低血小板衍生因子-BB(PDGF-BB)的表達(dá)

    PDGF是刺激HSC增殖和相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)最為有效的有絲分裂因子,分為AA、BB和AB三個(gè)亞型,其中PDGF-BB可促使HSC增殖、促進(jìn)膠原合成、抑制膠原降解,在肝纖維化發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮十分重要的作用。其在肝組織的表達(dá)與肝纖維化程度、炎癥活動(dòng)度及病理組織學(xué)分度呈正相關(guān)[27]。研究發(fā)現(xiàn)扶正化瘀膠囊可顯著降低肝纖維化小鼠PDGF-BB的表達(dá),降低膠原的沉積,逆轉(zhuǎn)肝臟的病理改變。提示扶正化瘀膠囊具有抗肝纖維化作用,抑制PDGF-BB的表達(dá)是其抗肝纖維化作用機(jī)制之一[28]。

    3.3改善機(jī)體細(xì)胞免疫功能

    細(xì)胞免疫功能低下,是慢性肝炎患者發(fā)病和病情進(jìn)展的重要原因[29]。扶正化瘀膠囊能提高CD4、CD4/CD8、NK、CTL水平,從而提高患者的細(xì)胞免疫功能[30]。增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,調(diào)節(jié)機(jī)體各種免疫細(xì)胞的活性狀態(tài),不僅對控制病毒復(fù)制有重要作用,同時(shí)也能減輕肝細(xì)胞炎癥、壞死及肝纖維化,延緩和阻止疾病進(jìn)展,減少和防止肝硬化的發(fā)生。

    3.4提高彈力蛋白酶表達(dá)

    肝組織中的彈力蛋白酶表達(dá)降低可以導(dǎo)致肝組織彈力纖維、膠原纖維及Hyp含量的增加,從而促進(jìn)肝纖維化的形成。研究表明扶正化瘀膠囊可通過上調(diào)彈力蛋白酶表達(dá),從而使ECM代謝過程中降解大于合成,減少膠原沉積,促進(jìn)肝纖維化的降解,從而在某種程度上抑制肝纖維化的進(jìn)一步形成[31]。

    4 討論

    臨床常見的抗肝纖維化中藥復(fù)方制劑還有復(fù)方861合劑、安絡(luò)化纖丸、大黃蟄蟲丸、鱉甲煎丸等。中藥復(fù)方制劑具有多層次、多途徑、多靶點(diǎn)抗肝纖維化的整體治療優(yōu)勢。當(dāng)前對抗肝纖維化機(jī)制的研究雖然進(jìn)入了分子生物學(xué)水平,但尚未有真正意義上的突破,仍然存在以下問題:(1)復(fù)方制劑含有多味中藥,每味中藥又含有多種成分,因此就需要進(jìn)一步明確各味中藥之間相互作用的機(jī)制及各自的靶點(diǎn),以更好地發(fā)揮中藥協(xié)同抗肝纖維化的作用;(2)部分中藥在發(fā)揮抗肝纖維化作用的同時(shí),不可避免地會(huì)對肝功能造成損害,如何避免這種損害,發(fā)揮中藥的最大功效需要進(jìn)一步探討;(3)單純的應(yīng)用中藥復(fù)方制劑治療各種原因造成的肝纖維化臨床效果往往不大令人滿意,研究發(fā)現(xiàn)抗肝纖維化中藥復(fù)方與祛除病因治療并用能顯著提高抗肝纖維化的治療效果[32]??垢卫w維化治療對肝病患者意義重大,進(jìn)一步運(yùn)用細(xì)胞分子生物學(xué)、基因技術(shù)等手段研究復(fù)方中藥制劑抗肝纖維化的機(jī)制,對指導(dǎo)臨床應(yīng)用具有重要價(jià)值。

    [1] 屠國昌.4種中成藥治療肝纖維化的成本-效果分析[J].中國藥房,2010,21(4):374-375.

    [2] 陸海英,曾爭,吳赤紅.復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎早期肝硬化的臨床研究[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2007,16(6):605-606.

    [3] 李智,徐禮通,樊和斌,等.復(fù)方鱉甲軟肝片治療肝硬化患者脾功能亢進(jìn)的療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2011,21(2):90-91.

    [4] 藺武,劉心娟,魏南,等.復(fù)方鱉甲軟肝片抗肝纖維化療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2007,16(1):69-72.

    [5] 李豐衣,孫勁暉,田德祿.復(fù)方鱉甲軟肝片抑制大鼠酒精性肝纖維化作用機(jī)制研究[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2009,16(5):26-28.

    [6] Biay JY, Le Cesne A, Alberti L, et al. Targeted cancer therapies [J]. Bull Cancer, 2005, 92(2):E13-18.

    [7] 彭霞,袁松華,馮艷玲.復(fù)方鱉甲軟肝片治療免疫性肝纖維化大鼠肝細(xì)胞質(zhì)膜蛋白質(zhì)組分的變化[J].實(shí)用肝臟病雜志,2009,12(6):407-410.

    [8] 袁強(qiáng),何嵐,陳芝蕓,等.復(fù)方鱉甲軟肝片對肝纖維化大鼠肝臟血管緊張素Ⅱ及其受體mRNA表達(dá)的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志,2008,23(2):158-161.

    [9] 趙景民,周光德,李文淑,等.復(fù)方鱉甲軟肝片抗肝纖維化機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2004,29(7):560-562.

    [10] 付梅紅,王祝舉,方婧,等.芪術(shù)顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥,2007,18(11):2804-2805.

    [11] 劉紹能,姚乃禮,殷海波,等.芪術(shù)顆粒對大鼠白蛋白肝纖維化模型的預(yù)防作用[J].中藥藥理與臨床,2001,17(1):26-27.

    [12] 劉紹能,姚乃禮,常志遂.芪術(shù)顆?;钛鲎饔醚芯縖J].中藥藥理與臨床,2001,17(6):37-38.

    [13] 劉紹能,姚乃禮,殷海波,等.芪術(shù)顆粒對大鼠肝纖維化模型的治療作用[J].中藥新藥與臨床藥理,2002,13(4):216-218.

    [14] 李志慶,蘇長青,楊家和.轉(zhuǎn)化生長因子β1在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用及其靶向干預(yù)策略[J].診斷學(xué)理論與實(shí)踐,2011,10(4):375-379.

    [15] 劉紹能,姚乃禮,殷海波.芪術(shù)顆粒對大鼠肝纖維化模型TGF-β1、EGF表達(dá)的影響[J].中藥藥理與臨床,2001,17(5):24-25.

    [16] 郭艷萍,楊廣英,王建君,等. 轉(zhuǎn)化生長因子-β1及VEGF在肝纖維化中的表達(dá)[J]. 中華實(shí)用診斷與治療雜志,2008,22(10):724-725.

    [17] 時(shí)磊,劉紹能,李敏,等.芪術(shù)顆粒對大鼠肝纖維化形成過程中VEGF表達(dá)的影響[J].世界華人消化雜志,2009,17(36): 3675-3678.

    [18] Kimura H, Mochida S, Inao M, et al.Angiopoietin/tie receptors system may play a role during reconstruction and capillarization of the hepatic sinusoids after partial hepatectomy and liver necrosis in rats[J]. Hepatol Res,2004,29:51-59.

    [19] 劉紹能,時(shí)磊,李敏,等.芪術(shù)顆粒對肝纖維化模型大鼠Ang-1、Ang-2/Tie-2的影響[J].世界華人消化雜志,2009,17(24):2495-2498.

    [20] 馮勁立,沈海蓉,李想,等.防己黃芪湯對復(fù)合造模肝纖維化小鼠肝線粒體過氧化損傷的影響[J].中藥新藥與臨床藥理,2010,21(5):506-508.

    [21] 劉紹能,王勒渝,段紹謹(jǐn),等.芪術(shù)顆粒預(yù)防肝纖維化作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國中醫(yī)藥科技,2000,7(5):303-304.

    [22] 夏小芳.扶正化瘀膠囊治療肝硬化門靜脈高壓癥臨床觀察[J].中國中醫(yī)急癥,2010,19(7):1119-1120.

    [23] 譚春雨,劉平.肝硬化“虛損生積”病機(jī)理論溯源及其臨床意義[J]. 上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2010,24(4):25-28.

    [24] K Kinoshita, Y Iimur, K Otogaw,et al.Adenovirus-me-diated expression of BMP-7 suppresses the development of liver fibrosis in rats[J].Gut,2007,56(5):706-714.

    [25] 蔡為民.肝纖維化研究中的若干問題[J].中華肝臟病雜志,2008,16(7):554-557.

    [26] 唐翠蘭,周舟,施維群.扶正化瘀膠囊對瘀血阻絡(luò)肝腎不足型慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中TGF-β1/BMP-7比值的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2012,32(1):20-24.

    [27] 項(xiàng)榮, 白馬肅, 史嵩海, 等. 肝纖維化大鼠血清MMP-2和PDGF-BB含量的變化[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2011,15(5):785.

    [28] 王培,彭忠田,歐陽兵,等.扶正化瘀膠囊對鼠血吸蟲肝纖維化的作用及機(jī)制探討[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2012,12(8):1443-1448.

    [29] 陳紫蓉.病毒性肝炎[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2002:495.

    [30] 吳杭源,尤德宏.扶正化瘀膠囊對慢性乙型肝炎細(xì)胞免疫功能的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2011,27(20):3789-3790.

    [31] 蔣健,譚善忠,譚春雨,等.扶正化瘀方對肝纖維化大鼠彈力蛋白酶表達(dá)的影響[J].中華肝臟病雜志,2005,13(4):307-308.

    [32] 孫博.扶正化瘀膠囊與安絡(luò)化纖丸抗肝纖維化治療的療效比較[J].中國老年學(xué)雜志,2011,31(8):1433-1434.

    猜你喜歡
    抗肝鱉甲肝片
    基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)探究川芎抗肝纖維化的作用機(jī)制
    陽和湯加減合鱉甲煎丸治療乳腺結(jié)節(jié)驗(yàn)案
    駱駝感染肝片吸蟲的病例報(bào)告
    牛羊肝片吸蟲病的發(fā)生及防治
    特異性擴(kuò)增技術(shù)鑒定龜甲與鱉甲
    中成藥(2018年10期)2018-10-26 03:41:34
    鱉甲煎丸聯(lián)合西藥治療血熱型尋常型銀屑病的療效觀察
    中成藥(2017年10期)2017-11-16 00:50:44
    六味五靈片抗肝纖維化作用的譜效關(guān)系
    中成藥(2016年4期)2016-05-17 06:07:45
    綿羊肝片吸蟲病的診治
    肝片吸蟲病的發(fā)生與防治
    不同粒度赤芍藥材抗肝纖維化作用的譜效關(guān)系研究
    少妇被粗大猛烈的视频| 久久人人爽人人爽人人片va | 搡老熟女国产l中国老女人| 少妇的逼水好多| 国产大屁股一区二区在线视频| 免费在线观看亚洲国产| 欧美3d第一页| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 亚洲欧美精品综合久久99| 欧美xxxx性猛交bbbb| 1024手机看黄色片| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 欧美成人一区二区免费高清观看| 在线观看午夜福利视频| 欧美黄色淫秽网站| 精品久久久久久久久久免费视频| 国产免费男女视频| 99视频精品全部免费 在线| 久久精品国产自在天天线| 免费大片18禁| 首页视频小说图片口味搜索| 成人国产综合亚洲| 精品久久久久久久久亚洲 | 男人狂女人下面高潮的视频| 亚洲午夜理论影院| 亚洲国产精品999在线| 一个人免费在线观看的高清视频| aaaaa片日本免费| 看片在线看免费视频| 不卡一级毛片| 久久久久久国产a免费观看| 一本一本综合久久| 久久国产精品人妻蜜桃| 国产高清视频在线播放一区| 久久久久久大精品| 国产精品亚洲av一区麻豆| 中文资源天堂在线| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 乱人视频在线观看| 老司机午夜福利在线观看视频| 久久久久免费精品人妻一区二区| 亚洲精品成人久久久久久| 观看美女的网站| 美女高潮的动态| 搡老熟女国产l中国老女人| av在线蜜桃| 国产精品久久久久久精品电影| 国产欧美日韩一区二区三| 久久精品国产自在天天线| 国产精品一区二区免费欧美| 欧美3d第一页| 欧美日韩国产亚洲二区| 伊人久久精品亚洲午夜| 欧美+亚洲+日韩+国产| 亚洲综合色惰| 国产精品爽爽va在线观看网站| 岛国在线免费视频观看| 嫁个100分男人电影在线观看| 日韩中文字幕欧美一区二区| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 免费观看人在逋| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产成人av教育| 国产成人欧美在线观看| 午夜免费激情av| 欧美性感艳星| 一边摸一边抽搐一进一小说| 狠狠狠狠99中文字幕| 成人av一区二区三区在线看| 日韩中文字幕欧美一区二区| 国产高潮美女av| 大型黄色视频在线免费观看| av在线观看视频网站免费| 国产主播在线观看一区二区| 免费av毛片视频| 90打野战视频偷拍视频| 中国美女看黄片| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 校园春色视频在线观看| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 在线天堂最新版资源| 精品人妻偷拍中文字幕| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲国产欧美人成| 色播亚洲综合网| 国产美女午夜福利| 校园春色视频在线观看| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 黄色日韩在线| 精品午夜福利在线看| 真人一进一出gif抽搐免费| 美女被艹到高潮喷水动态| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 亚洲精品粉嫩美女一区| 欧美成人免费av一区二区三区| 免费看光身美女| 国产高清激情床上av| 国产精品久久视频播放| 高潮久久久久久久久久久不卡| 悠悠久久av| 亚洲精品粉嫩美女一区| 亚洲欧美精品综合久久99| 亚洲色图av天堂| 精品一区二区免费观看| 一进一出抽搐动态| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 人人妻人人澡欧美一区二区| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产久久久一区二区三区| 国产精品98久久久久久宅男小说| 久久精品影院6| 能在线免费观看的黄片| 中文字幕高清在线视频| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 天天躁日日操中文字幕| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲美女黄片视频| 十八禁人妻一区二区| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 国产精品综合久久久久久久免费| 日本a在线网址| 色尼玛亚洲综合影院| 女同久久另类99精品国产91| 麻豆国产97在线/欧美| 久久久久性生活片| 欧美精品啪啪一区二区三区| 免费电影在线观看免费观看| 亚洲欧美日韩高清专用| 美女被艹到高潮喷水动态| 少妇高潮的动态图| 精品久久久久久久久亚洲 | 久久精品影院6| 很黄的视频免费| 天天一区二区日本电影三级| 少妇被粗大猛烈的视频| 麻豆成人午夜福利视频| 国产成+人综合+亚洲专区| 亚洲美女视频黄频| 国产成人影院久久av| 99热精品在线国产| 一a级毛片在线观看| 久久久久国内视频| 亚洲人成网站高清观看| 国产午夜福利久久久久久| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 精品日产1卡2卡| 在线a可以看的网站| 天堂动漫精品| 国产麻豆成人av免费视频| 欧美+日韩+精品| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 亚洲五月婷婷丁香| 91狼人影院| av欧美777| 日本一二三区视频观看| 在线观看舔阴道视频| 久久这里只有精品中国| 美女 人体艺术 gogo| 老司机深夜福利视频在线观看| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 成年人黄色毛片网站| 欧美潮喷喷水| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国产真实乱freesex| 亚洲人成网站高清观看| 日韩欧美精品v在线| 午夜福利在线观看吧| 国产av麻豆久久久久久久| 国产三级在线视频| 色精品久久人妻99蜜桃| 99久久99久久久精品蜜桃| 日本与韩国留学比较| 久久6这里有精品| 十八禁国产超污无遮挡网站| 深夜a级毛片| 日韩欧美精品免费久久 | 免费观看人在逋| 国产在视频线在精品| 国产高潮美女av| 极品教师在线免费播放| 乱码一卡2卡4卡精品| 一区二区三区高清视频在线| 毛片一级片免费看久久久久 | 午夜视频国产福利| 在线观看一区二区三区| 一级黄片播放器| 国产黄片美女视频| 我要看日韩黄色一级片| 亚洲人成网站高清观看| 日韩中字成人| 最近在线观看免费完整版| 中文资源天堂在线| 哪里可以看免费的av片| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 悠悠久久av| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产成人a区在线观看| 国产乱人视频| 99riav亚洲国产免费| 亚洲在线自拍视频| 欧美一区二区精品小视频在线| 偷拍熟女少妇极品色| 在线看三级毛片| 午夜日韩欧美国产| 久久精品影院6| 成熟少妇高潮喷水视频| 神马国产精品三级电影在线观看| 久久久色成人| 国产精品98久久久久久宅男小说| 欧美日韩乱码在线| 麻豆一二三区av精品| 精品国产三级普通话版| 啪啪无遮挡十八禁网站| 免费在线观看成人毛片| 久久久久久国产a免费观看| 91久久精品国产一区二区成人| 国产69精品久久久久777片| av天堂中文字幕网| 国产精品一及| 夜夜爽天天搞| 两人在一起打扑克的视频| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 成人国产一区最新在线观看| 国产av不卡久久| 桃红色精品国产亚洲av| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产三级中文精品| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 日韩欧美在线二视频| 欧美激情久久久久久爽电影| 精品人妻偷拍中文字幕| 我要看日韩黄色一级片| 人妻久久中文字幕网| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 乱码一卡2卡4卡精品| 大型黄色视频在线免费观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 日韩欧美国产在线观看| 精品人妻偷拍中文字幕| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 如何舔出高潮| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 免费av毛片视频| 51国产日韩欧美| 在线观看舔阴道视频| 精品久久久久久久久亚洲 | 在线免费观看不下载黄p国产 | 亚洲av五月六月丁香网| 高清日韩中文字幕在线| 最近最新免费中文字幕在线| 日本三级黄在线观看| 九九在线视频观看精品| 床上黄色一级片| 很黄的视频免费| 欧美日本视频| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 亚洲熟妇熟女久久| 99riav亚洲国产免费| 国产探花在线观看一区二区| 99国产极品粉嫩在线观看| a级毛片免费高清观看在线播放| 麻豆成人午夜福利视频| 国产午夜精品论理片| 久久国产乱子免费精品| 日本一二三区视频观看| 精品国内亚洲2022精品成人| 欧美又色又爽又黄视频| 一夜夜www| 怎么达到女性高潮| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 91麻豆精品激情在线观看国产| 熟女人妻精品中文字幕| 色5月婷婷丁香| 久久中文看片网| 国产亚洲欧美98| 成人特级黄色片久久久久久久| 露出奶头的视频| 免费av毛片视频| 免费人成视频x8x8入口观看| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 久9热在线精品视频| 免费av观看视频| 国产高清激情床上av| 一边摸一边抽搐一进一小说| 波多野结衣巨乳人妻| 91av网一区二区| 免费观看的影片在线观看| 99久久99久久久精品蜜桃| 色噜噜av男人的天堂激情| 日韩高清综合在线| 色5月婷婷丁香| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产美女午夜福利| 99久久九九国产精品国产免费| 亚洲,欧美精品.| 国产中年淑女户外野战色| 亚洲av二区三区四区| 88av欧美| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 欧美乱色亚洲激情| 免费电影在线观看免费观看| 在线看三级毛片| 欧美最新免费一区二区三区 | 麻豆av噜噜一区二区三区| 婷婷精品国产亚洲av| 精品久久国产蜜桃| 亚洲av电影不卡..在线观看| 一个人看的www免费观看视频| 精品久久久久久久久av| 老司机午夜福利在线观看视频| 亚洲电影在线观看av| 免费看美女性在线毛片视频| 国产精品一区二区免费欧美| 亚洲精品日韩av片在线观看| 一本一本综合久久| netflix在线观看网站| 在线观看一区二区三区| 真人一进一出gif抽搐免费| 内射极品少妇av片p| 日韩欧美三级三区| x7x7x7水蜜桃| 亚洲经典国产精华液单 | 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲电影在线观看av| 乱人视频在线观看| 人妻久久中文字幕网| 亚洲精品在线美女| 美女xxoo啪啪120秒动态图 | 国产私拍福利视频在线观看| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 色哟哟·www| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 久久久久久大精品| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 久久精品人妻少妇| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产激情偷乱视频一区二区| 嫩草影视91久久| 狠狠狠狠99中文字幕| 成人一区二区视频在线观看| 婷婷精品国产亚洲av在线| 国产精品久久视频播放| 免费一级毛片在线播放高清视频| 亚洲精品成人久久久久久| 亚洲国产精品成人综合色| 成人精品一区二区免费| 91av网一区二区| 熟女人妻精品中文字幕| 日韩精品中文字幕看吧| 久久人人爽人人爽人人片va | 日韩国内少妇激情av| 免费电影在线观看免费观看| 国内精品久久久久久久电影| 中文亚洲av片在线观看爽| 俄罗斯特黄特色一大片| 久久精品国产亚洲av天美| 国产精品一区二区性色av| 日日干狠狠操夜夜爽| 久久久精品大字幕| 成人三级黄色视频| 1024手机看黄色片| 国产精品国产高清国产av| 亚州av有码| 老司机午夜福利在线观看视频| 麻豆久久精品国产亚洲av| 最近中文字幕高清免费大全6 | 亚洲avbb在线观看| 一区二区三区高清视频在线| 日韩欧美免费精品| 99热精品在线国产| 在线观看一区二区三区| 无人区码免费观看不卡| 在线天堂最新版资源| 69人妻影院| 18+在线观看网站| 亚洲国产欧洲综合997久久,| av黄色大香蕉| eeuss影院久久| 在线免费观看不下载黄p国产 | 亚洲精品在线美女| 狠狠狠狠99中文字幕| 丁香六月欧美| 高清日韩中文字幕在线| 校园春色视频在线观看| 日韩精品青青久久久久久| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲国产精品合色在线| 欧美性猛交黑人性爽| 国产高清三级在线| 亚洲片人在线观看| 亚洲欧美激情综合另类| 成人av一区二区三区在线看| 一区二区三区免费毛片| 9191精品国产免费久久| 丰满人妻一区二区三区视频av| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| av在线蜜桃| 丝袜美腿在线中文| 麻豆一二三区av精品| 美女黄网站色视频| 亚洲欧美精品综合久久99| 亚洲第一区二区三区不卡| 乱人视频在线观看| 窝窝影院91人妻| 他把我摸到了高潮在线观看| 如何舔出高潮| 亚洲真实伦在线观看| 真人一进一出gif抽搐免费| 亚洲中文字幕日韩| 97热精品久久久久久| 中文字幕久久专区| 国产极品精品免费视频能看的| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 女人被狂操c到高潮| 麻豆成人av在线观看| 性色av乱码一区二区三区2| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 久久国产乱子免费精品| 欧美xxxx性猛交bbbb| 999久久久精品免费观看国产| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产精品99久久久久久久久| 久久这里只有精品中国| 成年免费大片在线观看| 国产爱豆传媒在线观看| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 色5月婷婷丁香| 99在线视频只有这里精品首页| 国语自产精品视频在线第100页| 国产精品久久视频播放| 12—13女人毛片做爰片一| x7x7x7水蜜桃| 在线观看一区二区三区| 亚洲av成人精品一区久久| 国产精品日韩av在线免费观看| 免费av观看视频| 国产精品女同一区二区软件 | 村上凉子中文字幕在线| 国产成人啪精品午夜网站| 97超视频在线观看视频| 中文字幕av在线有码专区| 一个人免费在线观看电影| 看十八女毛片水多多多| 日韩亚洲欧美综合| 精品人妻1区二区| 99久国产av精品| 亚洲综合色惰| 看片在线看免费视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清| h日本视频在线播放| 欧美成狂野欧美在线观看| 国产高潮美女av| 色视频www国产| 日本 av在线| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲,欧美,日韩| 免费观看人在逋| 波野结衣二区三区在线| 国产欧美日韩一区二区精品| av天堂在线播放| 中文字幕免费在线视频6| 亚洲av免费在线观看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 一个人免费在线观看电影| 在线a可以看的网站| 精品熟女少妇八av免费久了| 搡老岳熟女国产| 欧美中文日本在线观看视频| 欧美又色又爽又黄视频| 天天躁日日操中文字幕| 亚洲欧美日韩高清专用| 国产午夜福利久久久久久| 亚洲精华国产精华精| 又黄又爽又免费观看的视频| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 国产高清三级在线| 免费电影在线观看免费观看| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| avwww免费| 欧美极品一区二区三区四区| 深夜a级毛片| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产真实伦视频高清在线观看 | 欧美日韩福利视频一区二区| 国产精品综合久久久久久久免费| av女优亚洲男人天堂| 身体一侧抽搐| 搡老妇女老女人老熟妇| 久久久精品大字幕| 五月玫瑰六月丁香| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 1000部很黄的大片| 亚洲最大成人手机在线| 亚洲精品在线美女| 久9热在线精品视频| 麻豆久久精品国产亚洲av| 麻豆国产av国片精品| 在线观看av片永久免费下载| 国产麻豆成人av免费视频| 日韩免费av在线播放| 男人狂女人下面高潮的视频| 久久久久久久久久黄片| 亚洲,欧美,日韩| 桃红色精品国产亚洲av| 国产野战对白在线观看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 亚洲最大成人av| 在线观看66精品国产| 成年人黄色毛片网站| 色在线成人网| 久久人妻av系列| 欧美性感艳星| 成年女人看的毛片在线观看| 性欧美人与动物交配| 亚洲av免费在线观看| 欧美+日韩+精品| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲美女黄片视频| 99热这里只有是精品50| 亚洲av一区综合| 亚洲精品在线美女| 中出人妻视频一区二区| 88av欧美| 国产精品乱码一区二三区的特点| 久9热在线精品视频| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 欧美三级亚洲精品| 欧美中文日本在线观看视频| 波多野结衣高清作品| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 好男人在线观看高清免费视频| 色在线成人网| 久久久精品大字幕| 久久6这里有精品| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 欧美一区二区国产精品久久精品| 免费av不卡在线播放| 亚洲人成伊人成综合网2020| 一进一出好大好爽视频| 欧美日韩国产亚洲二区| 久久午夜亚洲精品久久| 欧美bdsm另类| 国产激情偷乱视频一区二区| 精品久久久久久久末码| 日本五十路高清| 老女人水多毛片| 深爱激情五月婷婷| 亚洲一区二区三区色噜噜| 欧美成人免费av一区二区三区| 有码 亚洲区| 免费av不卡在线播放| 国产日本99.免费观看| 久久久久久久久久黄片| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产人妻一区二区三区在| avwww免费| 午夜日韩欧美国产| 午夜福利视频1000在线观看| 日韩成人在线观看一区二区三区| 精品国内亚洲2022精品成人| 欧美黑人巨大hd| 国产av在哪里看| 国产高清三级在线| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 久久热精品热| 亚洲天堂国产精品一区在线| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 两个人的视频大全免费| 亚洲人成网站在线播| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 国产视频一区二区在线看| 欧美中文日本在线观看视频| 国产成人福利小说| 一级黄色大片毛片| 国产精品伦人一区二区| 国产成人福利小说| 国产老妇女一区| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产一区二区在线av高清观看| 免费av不卡在线播放| 欧美3d第一页| 色哟哟·www| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产精品三级大全| 一级黄色大片毛片| 免费看日本二区| 成年女人永久免费观看视频| 精品不卡国产一区二区三区| 老司机午夜福利在线观看视频| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 国产精品久久久久久久电影| 老司机午夜福利在线观看视频| 久久久久久久午夜电影| 九九在线视频观看精品| 精品午夜福利视频在线观看一区| 床上黄色一级片| 熟女电影av网| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 久久久精品欧美日韩精品| 国产精品一区二区性色av| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国产伦人伦偷精品视频| 成人国产一区最新在线观看| 亚洲av成人精品一区久久|