貝赫切特綜合征合并周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變5例并文獻復習

吳系美，王　遷，吳　迪，蔣　穎，黃曉明

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科 風濕免疫病學教育部重點實驗室，北京 100730)

貝赫切特綜合征(Behcet’s syndrome，BS)，又稱白塞病(Behcet’s disease，BD)是一種原因未明的慢性系統(tǒng)性血管炎，反復發(fā)作口腔潰瘍、外生殖器潰瘍和眼炎的“三聯(lián)征”是其突出的臨床特點，但亦可累及胃腸道、心、肺和神經(jīng)系統(tǒng)等多個重要臟器。5%～30%的BD患者有神經(jīng)系統(tǒng)受累[1]，稱為“神經(jīng)白塞”。“神經(jīng)白塞”可分為腦干型、半球型、脊髓型、腦膜腦炎型、周圍神經(jīng)型等[1]。BD周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變(Behcet’s disease-related peripheral neuropathy， BD-PN)在臨床上極為少見，容易誤診和漏診，從而延誤治療，嚴重影響患者的感覺和運動功能。本研究回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院收治的5例BD-PN的臨床資料，并復習相關文獻，報告如下。

對象和方法

以“白塞病”、“貝赫切特病”及“周圍神經(jīng)病變”為關鍵詞，檢索北京協(xié)和醫(yī)院2007年6月至2012年9月入院的441例BD病例中的BD-PN患者。BD-PN診斷符合1990年國際BD研究組制定的分類標準[2]，同時存在符合周圍神經(jīng)病變的臨床癥狀，并經(jīng)神經(jīng)電生理檢查證實。排除糖尿病及藥物等常見致周圍神經(jīng)病變的原因。回顧性分析BD-PN患者的臨床表現(xiàn)、輔助檢查及治療等資料。

結　　果

一般情況

441例BD病例中共有5例(1.2%)患者為BD-PN。其中男2例，女3例；發(fā)病年齡平均為37.8歲(21～59歲)；周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變發(fā)病年齡平均為42.8歲(43～71歲)，周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變發(fā)病平均晚于BD癥狀13年(6～22年)(表1)。

臨床表現(xiàn)

5例患者均有口腔潰瘍；4例有外生殖器潰瘍；2例存在眼部病變，其中1例為虹膜睫狀體炎，1例為結膜炎；5例均有皮膚病變且針刺反應均為陽性。5例患者均有周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累，主要表現(xiàn)為四肢麻木，部分有手套襪套樣感覺減退、疼痛、肌力減退的表現(xiàn)。4例患者四肢均累及，另1例患者僅累及下肢。病變多為雙側同時累及，僅1例患者先累及右下肢，后再進展為左下肢，四肢受累以遠端為主(表1)。

表1　5例貝赫切特綜合征合并周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變患者的臨床資料Table 1　Main clinical features of Behcet’ disease related peripheral neuropathy in 5 patients

DVT：深靜脈血栓；E：眼病變；G：外生殖器潰瘍；O：口腔潰瘍；S：皮膚病變；IVIg：靜脈注射免疫球蛋白

輔助檢查

實驗室檢查：5例患者抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗可提取核抗原抗體、抗中心粒細胞胞漿抗體、狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白1均為陰性，補體水平均基本正常。免疫球蛋白水平除1例患者增高外，其余患者均正常。4例患者行人類白細胞抗原B5檢查，1例陽性，3例陰性。

神經(jīng)電生理檢查(常規(guī)查正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓神經(jīng)及脛神經(jīng))：5例患者神經(jīng)電生理檢查均異常，表現(xiàn)為周圍神經(jīng)源性損害。3例為下肢受累，1例上下肢均受累，1例只有上肢受累(表1)。

神經(jīng)活檢病理：5例患者中有2例行神經(jīng)活檢，均為軸索性神經(jīng)病變，其中急性、亞急性各1例(表1)。

影像學檢查：病例4行頭顱磁共振檢查，結果示右側額頂葉皮層下少許點狀異常信號，考慮為缺血性改變可能。病例5行頭顱CT檢查未見異常。

治療

4例患者應用糖皮質(zhì)激素治療，病例3因年齡較大且病情不太重，由于考慮激素不良反應遂未使用。病例5因可疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累行甲潑尼龍1 g沖擊治療3 d，后序貫甲潑尼龍40 mg/d。其他3例應用潑尼松20～60 mg/d。5例均使用免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、雷公藤多甙等)。病例5因病情嚴重，在使用免疫抑制劑同時，曾間斷合用依那西普，并曾接受靜脈注射免疫球蛋白3 d。

討　　論

BD-PN是BD少見但嚴重的合并癥，國內(nèi)尚未見報道。國外報道的BD合并PN的患病率相差很大。Al-Araji等[3]總結了150例BD患者的臨床資料，結果無1例周圍神經(jīng)受累。Kidd等[4]報道的50例“神經(jīng)白塞”患者中，8例有顱神經(jīng)受累，比例為4%。上述研究均為回顧性研究資料，Akbulut等[5]用神經(jīng)電生理檢查前瞻性調(diào)查63例無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征的BD患者，其中存在PN者為14.28%。本研究經(jīng)神經(jīng)電生理檢查證實的癥狀性BD-PN患者比例為1.2%，遠低于國外報道。BD-PN的患病率在回顧性和前瞻性研究中相差很大，Atasoy等[6]認為原因如下：(1)很多PN的臨床癥狀不明顯，故不會常規(guī)行神經(jīng)電生理檢查；(2)部分PN患者同時合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，四肢感覺和運動異常被認為繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。筆者認為可能還存在第3個原因，即BD周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累少見，并未引起臨床醫(yī)生的足夠重視，以至造成漏診。文獻報道“神經(jīng)白塞”患者以男性多見，占77.5%[7]。而本研究男女比例為2∶3，女性稍多，但由于樣本數(shù)太少，不具有廣泛代表性。Kidd等[4]報道的50例“神經(jīng)白塞”患者中顱神經(jīng)受累者8例，而本研究5例患者均無顱神經(jīng)受累的臨床表現(xiàn)。5例患者中4例存在四肢受累，1例僅下肢受累，提示下肢受累更常見。另外，5例患者中感覺纖維受累者4例，運動纖維受累者3例，提示感覺纖維受累更常見，與國外報道相符[6]。

既往報道認為，BD-PN的特點為軸索性神經(jīng)病變[8-9]。本研究有2例行神經(jīng)活檢，病理證實均為軸索性神經(jīng)病，與文獻報道相符。BD患者血清學抗體陰性，而病理結果提示周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累并非血管炎繼發(fā)神經(jīng)缺血性病變所致。Erdem等[10]對BD-PN的發(fā)生機制進行了探索性研究，他們將10例“神經(jīng)白塞”患者的血清注入小鼠坐骨神經(jīng)，15 d后小鼠坐骨神經(jīng)出現(xiàn)了脫髓鞘改變。由此推斷，BD-PN可能為直接針對神經(jīng)的免疫介導機制所致。然而，BD-PN的發(fā)生機制很可能并非單一因素所致，尚待進一步深入研究。

BD-PN患病率低，目前尚缺乏確切的治療方案，多為經(jīng)驗性治療。本研究中的治療仍首選糖皮質(zhì)激素，對于神經(jīng)病變發(fā)展迅速、病情重癥者可起始時采用甲潑尼龍沖擊治療。同時需聯(lián)合免疫抑制劑，病變嚴重或進展迅速可考慮使用環(huán)磷酰胺，病情較輕或進展緩慢可選用硫唑嘌呤及霉酚酸酯等。因環(huán)孢素有神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)在高血壓所致后循環(huán)腦病[11]，故歐洲抗風濕聯(lián)盟工作組建議“神經(jīng)白塞”患者不要使用環(huán)孢素，若應用后出現(xiàn)神經(jīng)病變，應馬上停用[12-13]。然而，這主要針對BD中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累而言，對于僅有周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累者，環(huán)孢素也可選擇使用。沙利度胺和秋水仙堿有周圍神經(jīng)病變不良反應[14]，因此對BD周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累患者要避免使用。Akman-Demir 等[15]不推薦“神經(jīng)白塞”患者使用靜脈注射免疫球蛋白，但對于難治性BD-PN，也可考慮使用。腫瘤壞死因子拮抗劑(英夫利西單抗、阿達木單抗及依那西普)對于治療“神經(jīng)白塞”多為小樣本報道，提示該類藥物可能有效，但對于BD-PN是否有效，尚待進一步研究。另有報道稱，CD20單抗(利妥昔單抗)對BD-PN亦可能有效[16]。

“神經(jīng)白塞”的不良預后因素包括發(fā)病年齡小、腦干受累、發(fā)作頻率每年大于2次、糖皮質(zhì)激素減量過程中疾病復發(fā)、疾病呈現(xiàn)遷延進展過程、急性發(fā)作時腦脊液蛋白或細胞數(shù)增加等[1，4，7]。BD-PN少見，既往針對其療效和預后的報道更是甚少提及。神經(jīng)電生理檢查有助于發(fā)現(xiàn)亞臨床BP-PN患者，從而避免其使用有周圍神經(jīng)病變不良反應的藥物，并盡早使用營養(yǎng)神經(jīng)類藥物可能可改善預后。“神經(jīng)白塞”的不良預后因素是否同樣為BD-PN的不良預后因素，有待進一步觀察。

總之，BD-PN雖較為少見，但如不及時診治，往往預后不佳，嚴重影響患者生活質(zhì)量。目前國內(nèi)尚無相關報道，國外報道也多為回顧性研究，為了更好地認識疾病的自然過程及獲得循證醫(yī)學證據(jù)支持的有效治療方法，應進行多中心前瞻性研究。

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