皮下注射標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原疫苗治療支氣管哮喘和(或)變應(yīng)性鼻炎的速發(fā)不良反應(yīng)

曾雪妮，李　靖，鮮　墨，黃夏飛，潘　瑤，符始艷

(呼吸疾病國家重點實驗室 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科，510120)

支氣管哮喘和變應(yīng)性鼻炎是呼吸系統(tǒng)的特應(yīng)性疾病，Li等[1]調(diào)查我國4個地區(qū)哮喘和(或)鼻炎的變態(tài)反應(yīng)情況顯示，50%以上哮喘和鼻炎患者有明確變應(yīng)原，其中以屋塵螨和粉塵螨最多見。對于變態(tài)反應(yīng)性疾病的治療，避免接觸變應(yīng)原是最有效的方法[2]；然而，要完全避免室內(nèi)變應(yīng)原如塵螨常難以做到。雖然藥物治療能有效控制呼吸系統(tǒng)變態(tài)反應(yīng)性疾病的癥狀，但停藥后易復(fù)發(fā)。

變應(yīng)原特異性免疫治療(allergen specific immunotherapy，ASIT)是目前唯一能改變變態(tài)反應(yīng)性疾病自然病程的療法[3]。國內(nèi)外均有報道證實，ASIT對變應(yīng)原為屋塵螨、粉塵螨的哮喘及變應(yīng)性鼻炎患者有效[4-5]。但是，在應(yīng)用皮下注射變應(yīng)原提取液進(jìn)行ASIT時，可能發(fā)生嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)。Bernstein等[6]于2004年發(fā)表的回顧性分析顯示，1990至2001年SCIT致命性不良反應(yīng)發(fā)生率為1/250萬針次，平均每年死亡人數(shù)為3.4人。ASIT的安全性醫(yī)務(wù)人員及患者首要考慮的問題。我國關(guān)于應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨提取液免疫治療不良反應(yīng)的報道雖不少見，但涉及較大樣本量及較全面分析因素的并不多見。本文通過分析廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院患者在接受屋塵螨皮下特異性免疫治療(subcutaneous specific immunotherapy，SCIT)過程中發(fā)生的不良反應(yīng)及影響因素探討SCIT不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律，以避免嚴(yán)重不良反應(yīng)。

對象和方法

對象

收集2004年11月至2012年5月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科接受標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨SCIT者，所有患者均符合支氣管哮喘和(或)變應(yīng)性鼻炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]，均為輕中度哮喘和(或)中重度變應(yīng)性鼻炎，正在接受規(guī)范化藥物治療且病情穩(wěn)定。所有患者經(jīng)過變應(yīng)原皮膚點刺試驗和血清特異性IgE(specific IgE，sIgE)檢測確診屋塵螨為變應(yīng)原。血清sIgE分級標(biāo)準(zhǔn)：0級為<0.35 kUA/L，1級為0.35～0.7 kUA/L，2級為0.7～3.5 kUA/L，3級為3.5～17.5 kUA/L，4級為17.5～50 kUA/L，5級為50～100 kUA/L，6級為>100 kUA/L?？侷gE正常參考值為<113 kUA/L。

所有患者在接受SCIT前均已簽署知情同意書。

方法

標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原疫苗為丹麥ALK公司生產(chǎn)，治療劑量方案見參考文獻(xiàn)[9]。即應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原提取液在上臂遠(yuǎn)端1/3外側(cè)行皮下注射，左右上臂輪流注射，注射劑量從20 U起始，初始治療階段按以下方案每周遞增劑量：20、40、80、200、400、800、2 000、4 000、8 000、10 000、20 000、40 000、60 000、80 000、100 000 U，共計15周15次注射。達(dá)到高峰維持劑量即100 000 U，之后每隔2、4、6周各注射1次，然后進(jìn)行維持劑量注射，維持劑量每6周注射1次，每次注射100 000 U。注射劑量分為3個階段：低劑量上升階段(20～800 SQU)，劑量快速上升階段(2000～80000 SQU)，維持階段(100000 SQU)。

不良反應(yīng)記錄

每次皮下注射前，護(hù)士對患者進(jìn)行病情評估，詳細(xì)詢問前次注射后反應(yīng)及近3d的身體狀況，確定患者最高呼氣峰流速值(peak expiratory flow，PEF)(80%最佳值后再行皮下注射。注射后30 min內(nèi)密切觀察患者情況，及時記錄其出現(xiàn)的局部(注射部位紅暈、腫脹、硬結(jié)、風(fēng)團(tuán)等)與全身不良反應(yīng)(遠(yuǎn)離注射部位的皮膚反應(yīng)、哮喘和鼻炎癥狀的發(fā)作、心血管系統(tǒng)及胃腸道反應(yīng)等)。全身不良反應(yīng)分級由護(hù)士及醫(yī)師依據(jù)歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會(European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI)標(biāo)準(zhǔn)評估后共同決定。

不良反應(yīng)評定標(biāo)準(zhǔn)

速發(fā)不良反應(yīng)包括速發(fā)局部不良反應(yīng)和速發(fā)全身不良反應(yīng)，速發(fā)局部不良反應(yīng)指皮下注射變應(yīng)原疫苗后30 min內(nèi)在注射部位出現(xiàn)的紅暈、瘙癢、腫脹等；速發(fā)全身不良反應(yīng)指皮下注射變應(yīng)原疫苗后30 min內(nèi)在遠(yuǎn)離注射部位出現(xiàn)的不良反應(yīng)[10]。

按照EAACI標(biāo)準(zhǔn)[11]，速發(fā)全身不良反應(yīng)分為4級，即Ⅰ級(輕度全身不良反應(yīng))：局部蕁麻疹、鼻炎或輕度哮喘(PEF自基線下降<20%)；Ⅱ級(中度全身不良反應(yīng))：發(fā)生緩慢(>15 min)的泛發(fā)蕁麻疹和(或)中度哮喘(PEF自基線下降<40%)；Ⅲ級(重度非致命性全身不良反應(yīng))：快速發(fā)生(<15 min)的泛發(fā)蕁麻疹、血管性水腫或嚴(yán)重哮喘(PEF自基線下降>40%)；Ⅳ級(過敏性休克)：立刻發(fā)生的瘙癢、潮紅、紅斑、泛發(fā)性蕁麻疹，喘鳴(血管性水腫)，速發(fā)型哮喘，低血壓等。

統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析。組間總IgE比較采用t檢驗，不良反應(yīng)發(fā)生率比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)　　果

基本情況

共納入患者462例，共接受皮下注射15645次。其中男283例，女179例，中位年齡為13歲。兒童(≤14歲)246例，成人(>14歲)216例(表1)。

速發(fā)不良反應(yīng)發(fā)生情況

452例(452/462，97.8%)發(fā)生了8523次(8523/15645，54.5%)速發(fā)局部不良反應(yīng)，153例(153/462，33.1%)發(fā)生397次(397/15645，2.5%)速發(fā)全身不良反應(yīng)。速發(fā)全身不良反應(yīng)中Ⅰ級142例(142/153，92.8%)343針次(343/397，86.4%)，Ⅱ級31例(31/153，20.3%)44針次(44/397，11.1%)，Ⅲ級10例(10/153，6.5%)10針次(10/397，2.5%)，無Ⅳ級速發(fā)全身不良反應(yīng)發(fā)生。10例患者發(fā)生的10針次Ⅲ級速發(fā)全身不良反應(yīng)均在對癥處理后很快緩解。

速發(fā)局部不良反應(yīng)以紅暈、腫脹、硬結(jié)和風(fēng)團(tuán)為主，發(fā)生率分別為38.4%、13.9%、0.8%和28.9%。速發(fā)全身不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為哮喘發(fā)作(喘息、咳嗽、胸悶氣短或咽喉不適)，發(fā)生率為1.6%；其次為鼻、眼結(jié)膜癥狀(噴嚏、流涕、眼紅、流淚等)，發(fā)生率為0.2%；再次為皮疹及皮膚瘙癢等，發(fā)生率為0.3%；僅表現(xiàn)為PEF下降而無任何癥狀的發(fā)生率為0.1%。

表1　患者基本情況Table 1　Basic condition of the patients　[n(%)]

與男性兒童哮喘患者比較，*P=0.123；與男性成人哮喘患者比較，△P=0.227

注射劑量與速發(fā)不良反應(yīng)

各次注射劑量不良反應(yīng)發(fā)生分布情況：速發(fā)局部不良反應(yīng)發(fā)生率隨劑量增高而增加，速發(fā)全身不良反應(yīng)在各注射劑量組中均出現(xiàn)，主要出現(xiàn)在劑量快速上升階段(圖1)。速發(fā)全身不良反應(yīng)以Ⅰ級為主，Ⅱ級及以上主要出現(xiàn)在20000 SQU以上高劑量階段，而在維持劑量階段有所下降(圖2)。

低劑量上升階段、劑量快速上升階段、維持階段速發(fā)局部不良反應(yīng)率分別為18.3%、54.9%、67.6%(χ2=2012.57，P<0.001)，速發(fā)全身不良反應(yīng)率分別為0.4%、3.9%、1.8%(χ2=113.75，P<0.001)。

疾病種類與速發(fā)不良反應(yīng)

全部246例兒童患者共注射8355針次，其中哮喘37例(15.1%)共注射1311針次(15.7%)，鼻炎67例(27.2%)共注射2030針次(24.3%)，哮喘合并鼻炎142例(57.7%)共注射5014針次(60%)。按注射針次比較，哮喘合并鼻炎患兒速發(fā)局部不良反應(yīng)發(fā)生率高于單純哮喘和單純鼻炎患兒(均P<0.001)，速發(fā)全身不良反應(yīng)發(fā)生率則只有哮喘合并鼻炎患兒與單純鼻炎患兒比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)(表2)。

全部216例成人患者共注射7290針次，哮喘28例(13.0%)共注射1080針次(14.8%)，鼻炎78例(36.1%)共注射2458針次(33.7%)，哮喘合并鼻炎110例(50.9%)共注射3752針次(51.5%)。按注射針次比較，單純哮喘、單純鼻炎及哮喘合并鼻炎患者間速發(fā)局部不良反應(yīng)發(fā)生率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.001)且以單純哮喘患者最高，三者速發(fā)全身不良反應(yīng)發(fā)生率差異亦均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.001)且以單純哮喘最高、鼻炎最低(表2)。

圖1　速發(fā)不良反應(yīng)在各劑量組分布Fig 1　Immediate adverse reactions in different dose groups

圖2　速發(fā)全身不良反應(yīng)不同級別在各劑量組分布Fig 2　Immediate adverse reactions in different dose groups

性別與速發(fā)不良反應(yīng)

全部283例男性患者共注射9400針次，其中兒童172例共注射5888針次，成人111例共注射3512針次；179例女性共注射6245針次，其中兒童74例共注射2467針次，成人105次共注射3778次。兒童患者中，男性速發(fā)局部不良反應(yīng)率(以針次計算)及速發(fā)全身不良反應(yīng)率(以病例數(shù)和針次計算)均高于女性(均P<0.01)。成人患者中，女性速發(fā)局部不良反應(yīng)率(以針次計算)還是速發(fā)全身不良反應(yīng)率(以病例數(shù)和針次計算)均高于男性(均P<0.01)。不分年齡比較，女性患者速發(fā)局部不良反應(yīng)率(以針次計算)高于男性(P<0.01)(表3)。

屋塵螨sIgE與速發(fā)不良反應(yīng)

2～6級屋塵螨sIgE的速發(fā)局部不良反應(yīng)發(fā)生率(以針次計算)分別為35.9%、43.9%、56.4%、62.9%、60.2%(χ2=330.24，P<0.001)；

速發(fā)全身不良反應(yīng)的發(fā)生率(以針次計算)分別為0.3%、1.3%、1.5%、2.4%、4.0%(χ2=75.36，P<0.001)

治療前總IgE與速發(fā)全身不良反應(yīng)

出現(xiàn)速發(fā)全身不良反應(yīng)者治療前總IgE值為(634.24±883.91) U/ml，未出現(xiàn)速發(fā)全身不良反應(yīng)者治療前總IgE值為(416.60±438.59) U/ml，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.008，P=0.048)

表2　疾病種類與速發(fā)不良反應(yīng)的相關(guān)性Table 2　The relationship between diagnoses and immediate adverse reactions

a三者比較P<0.001；b三者比較P<0.01；c三者比較P<0.001；與兒童患者比較，dP<0.001

表3　性別與速發(fā)不良反應(yīng)的相關(guān)性Table 3　The relationship between gender and immediate adverse reactions

與女性兒童患者比較，aP<0.01；與男性成人患者比較，bP<0.001；與男性成人患者比較，cP<0.01；與總體男性患者比較，dP<0.01

討　　論

國內(nèi)已有應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原疫苗(安脫達(dá))治療哮喘和變應(yīng)性鼻炎的不良反應(yīng)相關(guān)研究，謝青和吳宇霖[12]及邱曉梅等[13]都曾報道局部不良反應(yīng)率(以病例數(shù)計算)高達(dá)100%。邱曉梅等[13]認(rèn)為，輕度局部不良反應(yīng)是皮下注射的必然結(jié)果。上述兩項研究的速發(fā)全身不良反應(yīng)率(以病例數(shù)計算)分別為15.3%、18.64%，均低于本文研究結(jié)果。郝創(chuàng)利等[9]報道的總體不良反應(yīng)率不到70%，局部不良反應(yīng)率(以針次計算)僅為12.48%；而其速發(fā)全身不良反應(yīng)率(以針次計算)卻高于本文結(jié)果，為3.39%。這可能與患者的選擇和不良反應(yīng)記錄的方法有關(guān)，邱曉梅等[13]和郝創(chuàng)利等[9]收入患者皆為兒童，且郝創(chuàng)利等[9]的納入標(biāo)準(zhǔn)中第1秒用力呼出量(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)占預(yù)計值百分比(FEV1%)必須達(dá)80%以上，謝青和吳宇霖[11]的研究中記錄不良反應(yīng)發(fā)生率不僅由安脫達(dá)引起，還包括阿羅格引起的不良反應(yīng)。

在進(jìn)行不同疾病的速發(fā)不良反應(yīng)比較時，為了避免年齡和病程等因素的干擾，本研究將兒童和成人患者分別比較，結(jié)果提示單純哮喘或鼻炎合并哮喘的速發(fā)不良反應(yīng)率更高，這與國內(nèi)外報道一致[14-15]。在分析性別對速發(fā)不良反應(yīng)的影響時，發(fā)現(xiàn)總體上只表現(xiàn)出女性的速發(fā)局部不良反應(yīng)的針次率稍高；將兒童及成人患者分別比較后提示，年齡間的差異只表現(xiàn)為局部不良反應(yīng)的輕微差異，而在性別間的差異表現(xiàn)得非常明顯，即男性患兒無論是速發(fā)局部不良反應(yīng)還是速發(fā)全身不良反應(yīng)都顯著高于女性患兒，成人患者則表現(xiàn)為女性速發(fā)局部不良反應(yīng)和全身不良反應(yīng)顯著高于男性。這可能與不同年齡的疾病特別是哮喘在性別間分布有關(guān)。從患者的基本情況可以看到，雖然兒童患者及成人患者疾病在性別間分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但男性患兒哮喘合并鼻炎發(fā)生率(61.0%)明顯高于女性(50.0%)；而在成人患者中，女性哮喘及哮喘合并鼻炎發(fā)生率(16.2%、50.9%)高于男性(9.9%、49.5%)。已有研究證實，哮喘是引起特異性免疫治療不良反應(yīng)發(fā)生率增高的獨立危險因素[16]，且兒童在存在鼻炎的情況下，哮喘癥狀會更嚴(yán)重[17]。

本研究同時分析了治療前屋塵螨sIgE及總IgE水平對速發(fā)不良反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)速發(fā)局部不良反應(yīng)和全身不良反應(yīng)發(fā)生率均隨著屋塵螨sIgE級別增高呈整體上升趨勢。另外，在注射過程中發(fā)生速發(fā)全身不良反應(yīng)者治療前總IgE水平明顯高于未發(fā)生速發(fā)全身不良反應(yīng)者，提示總IgE對速發(fā)全身不良反應(yīng)的發(fā)生亦有影響。邱曉梅等[13]也報道了相似的結(jié)果，體內(nèi)試驗(皮膚點刺試驗)可反應(yīng)機(jī)體的免疫狀態(tài)強(qiáng)度，且與sIgE呈正相關(guān)[18]，而屋塵螨變應(yīng)原皮膚反應(yīng)指數(shù)程度與哮喘的嚴(yán)重程度相關(guān)[1]，可能是導(dǎo)致屋塵螨sIgE高水平時更易引起不良反應(yīng)的原因?？侷gE水平雖不能直接反應(yīng)sIgE水平，但隨著總IgE水平的增高，sIgE水平也有增高的趨勢[19]，且本試驗納入患者大部分存在多種環(huán)境吸入性變應(yīng)原過敏，變應(yīng)原間存在廣泛的交叉反應(yīng)，這可能是總IgE在較高水平時更易引起速發(fā)不良反應(yīng)的原因。另外，各劑量間不良反應(yīng)發(fā)生率的分布提示，速發(fā)局部不良反應(yīng)隨劑量增加而增多，維持劑量時發(fā)生率最高；速發(fā)全身不良發(fā)應(yīng)在最低劑量時存在發(fā)生可能，并也隨劑量增高出現(xiàn)增多趨勢，但其最高發(fā)生率出現(xiàn)在劑量快速遞增階段，這結(jié)果與郝創(chuàng)利等[9]的分析一致。因此，在進(jìn)行皮下特異性免疫治療的過程中，即使使用最低劑量也要密切注意患者情況。

對變應(yīng)原為屋塵螨的哮喘和(或)變應(yīng)性鼻炎患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原特異性免疫治療時，速發(fā)局部不良反應(yīng)常見，而速發(fā)全身不良反應(yīng)少見。單純哮喘和鼻炎合并哮喘、男性患兒、成年女性及屋塵螨sIgE和總IgE水平較高者時，速發(fā)不良反應(yīng)發(fā)生率增高，且隨注射變應(yīng)原劑量遞增其存在增高趨勢，在劑量快速上升階段應(yīng)警惕嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

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