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    Rhupus綜合征的臨床特點(diǎn)

    2013-04-09 03:22:04吳紅華岳鴻麗鄭文潔
    關(guān)鍵詞:侵蝕性中位數(shù)類風(fēng)濕

    吳紅華,岳鴻麗,陳 華,鄭文潔,趙 巖

    (中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100730)

    Rhupus綜合征是指患者先后或同時(shí)出現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)的特征性臨床表現(xiàn)的一組臨床綜合征,是臨床較少見的臨床現(xiàn)象[1]。近年對(duì)Rhupus綜合征報(bào)道有所增多,但迄今全球病例報(bào)道僅140余例[2]。文獻(xiàn)報(bào)道與SLE相比,Rhupus綜合征臟器受累較輕[3],國(guó)內(nèi)尚無Rhupus綜合征與SLE的病例對(duì)照研究?,F(xiàn)將北京協(xié)和醫(yī)院收治的40例Rhupus綜合征患者的臨床資料進(jìn)行分析,并與同期未合并RA的SLE患者比較,探討Rhupus綜合征的臨床特點(diǎn),旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

    對(duì)象和方法

    對(duì)象及分組

    2000年1月至2013年3月北京協(xié)和醫(yī)院SLE住院患者4301例,將其中40例Rhupus綜合征患者作為研究組(Rhupus組),以1∶2比例從同期住院的無合并RA的SLE患者中隨機(jī)抽取80例作為對(duì)照組。SLE診斷均符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(American College Of Rheumatology,ACR)1997年修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[4],Rhupus組RA診斷符合ACR 1987年RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。SLE疾病活動(dòng)度依據(jù)活動(dòng)指數(shù)(systemic lupus erythematosus diease activity index,SLEDAI)評(píng)估[6]。

    方法

    對(duì)兩組病例的臨床資料進(jìn)行總結(jié)分析。主要包括性別、年齡、病程、一般臨床表現(xiàn)、關(guān)節(jié)及臟器受累情況,實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查,SLE疾病活動(dòng)度及治療情況。

    統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    所有數(shù)據(jù)使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理,正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,非正態(tài)分布的資料以中位數(shù)表示,計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié)  果

    一般情況

    Rhupus綜合征占同期SLE住院患者的0.93%(40/4301),男6例,女34例;起病年齡13~66歲,中位數(shù)30.5歲;發(fā)生Rhupus時(shí)年齡22~67歲,中位數(shù)49.0歲;病程1~40年,中位數(shù)7.0年;以RA起病者31例(77.5%),兩病發(fā)生間隔時(shí)間1~40年,中位數(shù)7.0年;以SLE起病者4例(10.0%),兩病發(fā)生間隔8~29年,中位數(shù)16.5年;RA和SLE同時(shí)起病者5例(12.5%)。對(duì)照組男9例,女71例,起病年齡11~66歲,中位數(shù)31.0歲,病程1~28年,中位數(shù)4.3年。兩組相比,性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);Rhupus組病程長(zhǎng)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.016,P=0.004)。

    臨床特征

    Rhupus組所有患者均有對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)腫脹及放射學(xué)改變(38例X線檢查示手關(guān)節(jié)有骨侵蝕,2例手部磁共振示關(guān)節(jié)面骨破壞)。對(duì)照組61.25%有關(guān)節(jié)炎,影像學(xué)檢查無骨侵蝕改變,其中3例(3.75%)為Jaccoud關(guān)節(jié),表現(xiàn)為手關(guān)節(jié)畸形,影像學(xué)檢查提示手關(guān)節(jié)半脫位。Rhupus組手關(guān)節(jié)炎、多關(guān)節(jié)炎、對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎及晨僵、關(guān)節(jié)畸形發(fā)生率均明顯高于對(duì)照組(P<0.001),類風(fēng)濕結(jié)節(jié)發(fā)生率亦高于對(duì)照組(P<0.05)(表1)。

    與對(duì)照相比,Rhupus組出現(xiàn)顏面蝶形紅斑、腎臟受累及嚴(yán)重腎損害(腎病綜合癥、腎功能不全)、神經(jīng)系統(tǒng)損害明顯減少(P<0.05),且Rhupus組SLEDAI積分低于對(duì)照組[(8.98±5.19)vs. (13.30±5.51),t=-4.213,P<0.001](表2)。

    實(shí)驗(yàn)室特征

    Rhupus組與對(duì)照組抗核抗體(anti-nuclear antibody,ANA)均陽性。Rhupus組紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)升高的發(fā)生率及類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor,RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,抗CCP抗體)的陽性率與對(duì)照組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);而補(bǔ)體C3下降、抗SSA抗體陽性者少見,與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

    表1 Rhupus與無合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者關(guān)節(jié)受累比較Table 1 Arthrous manifestations between Rhupus and NRA-SLE [n(%)]

    NRA-SLE:無合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡;*實(shí)際檢測(cè)人數(shù)為40

    表2 Rhupus與無合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者關(guān)節(jié)外臨床特點(diǎn)比較Table 2 Extra-articular manifestations between Rhupus and NRA-SLE [n(%)]

    NRA-SLE:無合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡組

    治療

    患者確診Rhupus綜合征后均使用糖皮質(zhì)激素(激素)治療,病程中聯(lián)合應(yīng)用控制病情抗風(fēng)濕藥(disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs)1~3種,如甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹、柳氮磺吡啶等,有臟器受累者應(yīng)用環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、環(huán)孢素A等治療。

    表3 Rhupus與無合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者實(shí)驗(yàn)室檢查比較Table 3 Laboratory findings between Rhupus and NRA-SLE [n(%)]

    NRA-SLE:無合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡組;*實(shí)際檢測(cè)人數(shù)

    Rhupus組激素沖擊治療例數(shù)少于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8vs. 38,P<0.05)。Rhupus組激素起始治療量及最大使用量(相當(dāng)于潑尼松量,mg·kg-1·d-1)均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義{[(45.5±19.8)vs. (55.0±28.8),t=-2.114,P=0.037]、[(205.1±349.2)vs. (434.3±535.3),t=-2.814,P=0.006]}。

    討  論

    Rhupus綜合征的確切定義至今仍有爭(zhēng)議。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,同一患者同時(shí)存在SLE和RA的臨床表現(xiàn),既具有對(duì)稱性侵蝕性多關(guān)節(jié)炎,又具有SLE特征性臨床表現(xiàn)者稱為“Rhupus綜合征”[1]。RA與SLE免疫病理過程具有相反的特征,SLE主要是輔助T細(xì)胞2細(xì)胞因子活化異常,RA則以輔助T細(xì)胞1細(xì)胞因子異常活化為主,因此兩者重疊的發(fā)生率很低[7-8]。以往國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道,Rhupus綜合征在關(guān)節(jié)炎患者中的發(fā)生率為0.01%~0.2%[8],在系統(tǒng)性結(jié)締組織病中發(fā)生率低于2%[ 3,8-9 ]。本研究顯示,Rhupus綜合征在SLE患者中亦不多見,占0.93%。而最近文獻(xiàn)報(bào)道,在關(guān)節(jié)受累的SLE患者中,Rhupus綜合征發(fā)生率可高達(dá)9.4%,原因可能是近年關(guān)節(jié)超聲、磁共振的應(yīng)用使骨侵蝕得以早期發(fā)現(xiàn)[10],提高了Rhupus綜合征的診斷率。

    本研究顯示,Rhupus綜合征多以RA起病(77.5%),也有以SLE表現(xiàn)首發(fā)及SLE與侵蝕性關(guān)節(jié)炎同時(shí)出現(xiàn)者,與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)相符[10-11]。以RA起病的Rhupus綜合征,RA發(fā)展到SLE的中位間隔時(shí)間為7.0年,以SLE起病者演變?yōu)镽hupus的中位時(shí)間為16.0年,與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)相近,提示Rhupus綜合征病情呈緩慢進(jìn)展。

    關(guān)節(jié)表現(xiàn)是SLE最常見和最早出現(xiàn)的臨床癥狀,SLE病程中90%可有關(guān)節(jié)受累,34%以關(guān)節(jié)炎為首發(fā)癥狀[12],因此也有學(xué)者將Rhupus綜合征歸于有嚴(yán)重關(guān)節(jié)受累的SLE的一種亞型[1,12]。SLE關(guān)節(jié)受累有3種方式:(1)間歇性非侵蝕性關(guān)節(jié)炎,常見于手、腕及膝關(guān)節(jié);(2)非侵蝕性變形性關(guān)節(jié)炎,亦稱Jaccoud關(guān)節(jié);(3)伴關(guān)節(jié)畸形和特異性侵蝕性關(guān)節(jié)炎,即Rhupus綜合征[13]。絕大多數(shù)SLE患者關(guān)節(jié)癥狀不嚴(yán)重,為非侵蝕性關(guān)節(jié)炎,少數(shù)患者可出現(xiàn)手、足關(guān)節(jié)嚴(yán)重變形,影像學(xué)上可見關(guān)節(jié)半脫位但無骨侵蝕表現(xiàn)的Jaccoud關(guān)節(jié),其關(guān)節(jié)腫痛不明顯,表現(xiàn)為腱鞘炎,無滑膜炎特征[14]。本研究對(duì)照組中61.25%有關(guān)節(jié)受累,其中3.75%為Jaccoud關(guān)節(jié),余均為間歇性非侵蝕性關(guān)節(jié)炎,而Rhupus組關(guān)節(jié)受累嚴(yán)重。故SLE患者若出現(xiàn)持續(xù)性、對(duì)稱性、多發(fā)性關(guān)節(jié)腫痛,尤手關(guān)節(jié)受累、晨僵時(shí)間長(zhǎng)者需警惕Rhupus綜合征可能。國(guó)外有學(xué)者認(rèn)為,SLE患者存在類風(fēng)濕結(jié)節(jié)預(yù)示著可能演變?yōu)镽hupus綜合征[15],但本研究Rhupus組類風(fēng)濕結(jié)節(jié)少見,僅3例出現(xiàn),與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)相仿,這可能與種族差異有關(guān)[11]。

    Rhupus組與對(duì)照組相比,顏面蝶形紅斑、腎臟受累、神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)生率低、嚴(yán)重腎損害(腎病綜合征、腎功能不全)少見,SLEDAI積分、糖皮質(zhì)激素(激素)沖擊治療率、激素使用劑量均較低,說明Rhupus綜合征患者SLE表現(xiàn)較輕、內(nèi)臟受累較少,與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致[3,11]。有研究顯示,IgM型RF可同補(bǔ)體競(jìng)爭(zhēng)與循環(huán)免疫復(fù)合物結(jié)合,故認(rèn)為其對(duì)機(jī)體器官有保護(hù)作用。由于Rhupus綜合征SLE疾病活動(dòng)度不高,預(yù)后相對(duì)較好,往往不需太積極的激素及免疫抑制劑治療。

    大多SLE患者活動(dòng)期CRP正?;蜉p度升高,CRP明顯升高多見于合并感染者。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道,存在侵蝕性關(guān)節(jié)炎的SLE患者CRP明顯高于具有非侵蝕性關(guān)節(jié)炎患者[1],本研究結(jié)果亦證實(shí)了這點(diǎn)。因此,SLE患者若出現(xiàn)CRP升高,需考慮是否存在侵蝕性關(guān)節(jié)炎。

    抗CCP抗體在RA的診斷上具有較高的敏感性和特異性,且與RA的關(guān)節(jié)侵蝕高度相關(guān),被認(rèn)為是RA的特異性抗體[16-17]。但在SLE中亦可見抗CCP抗體,Zhao等[18]報(bào)道,138例SLE中抗CCP抗體陽性率為13.8%。有研究發(fā)現(xiàn),抗CCP抗體陽性的SLE患者出現(xiàn)侵蝕性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)將提高18~28倍[16,19],也有報(bào)道RF陽性與SLE關(guān)節(jié)侵蝕有一定相關(guān)性[10]。本研究Rhupus組RF、抗CCP抗體陽性率顯著高于對(duì)照組。因此,SLE患者如RF、抗CCP陽性則預(yù)示著可能出現(xiàn)侵蝕性關(guān)節(jié)炎,臨床上應(yīng)更積極地控制關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)。

    Rhupus綜合征患者可出現(xiàn)SLE特異性抗體,因此Rhupus綜合征是RA與SLE重疊還是SLE的一個(gè)亞型存在爭(zhēng)議。本研究中Rhupus組抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體陽性率與對(duì)照組的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但其有不同于SLE的獨(dú)特表現(xiàn),如關(guān)節(jié)受累嚴(yán)重、RF及抗CCP抗體陽性率高、存在RA特征性關(guān)節(jié)影像學(xué)改變,同時(shí)SLE臨床表現(xiàn)較輕、臟器受累少,上述表現(xiàn)都支持Rhupus綜合征是RA與SLE的重疊而非特殊類型的SLE,與國(guó)外研究結(jié)果相符[14,20]。

    以關(guān)節(jié)受累為主的Rhupus綜合征治療常應(yīng)用中小劑量激素及甲氨蝶呤、來氟米特等DMARDs以阻止侵蝕性性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。但有學(xué)者認(rèn)為,Rhupus綜合征關(guān)節(jié)炎對(duì)DMARDs治療反應(yīng)較差[13]。另外也有報(bào)道提出,霉酚酸酯及環(huán)孢素A可用于治療Rhupus綜合征[21-22]。盡管腫瘤壞死因子拮抗劑治療RA療效肯定,但以往文獻(xiàn)報(bào)道其對(duì)Rhupus綜合征及SLE效果不佳,甚至可能加重病情,而利妥昔單抗和阿貝西普則有一定效果[2,22-23]。一項(xiàng)前瞻性開放性研究顯示,利妥昔單抗能有效治療中小劑量激素或非生物DMARDs單藥或聯(lián)合治療無效的Rhupus綜合征[24]。Rhupus綜合征預(yù)后與是否有重要臟器受累有關(guān),一般認(rèn)為其預(yù)后好于SLE,但較RA差。

    Rhupus綜合征是以嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎和相對(duì)較輕系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)的RA與SLE重疊綜合征,特異性抗體和影像學(xué)檢查有助于本病的診斷,其治療和預(yù)后不同于RA和SLE。正確認(rèn)識(shí)、及早診斷對(duì)選擇更合理的治療方案及改善預(yù)后有重要意義。

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