痛風(fēng)及其藥物治療

李 杰，王儒強(qiáng)

痛風(fēng)是由于嘌呤代謝紊亂造成血尿酸水平過高，或/和尿酸排泄減少導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶沉著于關(guān)節(jié)及其周圍結(jié)締組織而引起病損及炎癥反應(yīng)的一種疾病。其特征性的病理改變是尿酸鈉鹽沉積，病變主要發(fā)生在關(guān)節(jié)軟骨、骨骺、滑膜、肌腱、血管較稀少的膠原纖維組織及腎臟等部位。隨著飲食結(jié)構(gòu)的變化，攝入動(dòng)物蛋白及脂肪的增多，高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率有升高趨勢(shì)［1］。有資料顯示［2］，痛風(fēng)與環(huán)境、種族、遺傳等因素有關(guān)，且全球痛風(fēng)的發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸增高的趨勢(shì)。痛風(fēng)嚴(yán)重影響了廣大患者的生活質(zhì)量，本文就痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)理，藥物的使用及研究進(jìn)展作一綜述。

1 痛風(fēng)歷史

早在公元前第五世紀(jì)Hippocrates 就記載了痛風(fēng)，12 世紀(jì)出現(xiàn)“gout”一詞。1679 年荷蘭的Leeuvenhoek 用顯微鏡首次觀察到尿酸鈉的棒狀結(jié)晶;1976 年瑞典化學(xué)家Scheele 發(fā)現(xiàn)尿酸:1848 年英國Garrod 醫(yī)師測出血液中有尿酸的存在;1899年德國Freudveiler 證實(shí)注射尿酸鈉結(jié)晶會(huì)引起急性關(guān)節(jié)炎;1907 年德國Emil Fischer 提出嘌呤-尿酸的完整代謝途徑;1929 年 Thannhauser 提出尿酸的排泄理論;1949 年Benedict＆Sorenson 用放射性物質(zhì)研究體內(nèi)尿酸的產(chǎn)生與排泄及每日周轉(zhuǎn)量;1961 年McCarty＆Hollander 使用偏光顯微鏡直接觀察到痛風(fēng)石中的尿酸鈉鹽結(jié)晶。隨后陸續(xù)研究了尿酸鹽結(jié)晶誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞的激活與一系列炎性介質(zhì)的釋放，但這些研究仍不能完全闡明痛風(fēng)的病理生理過程。隨著對(duì)痛風(fēng)分子水平的病理生理研究的不斷深入，認(rèn)識(shí)該病的發(fā)病機(jī)理將會(huì)逐步加深。

2 痛風(fēng)的主要病理變化

典型痛風(fēng)的自然病程一般可分為無癥狀性高尿酸血癥、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、間歇期痛風(fēng)、慢性痛風(fēng)石性痛風(fēng)和痛風(fēng)性腎病幾個(gè)階段。尿酸鈉鹽(monosodium urate，MSU)沉積是痛風(fēng)的特征性病理改變。除中樞神經(jīng)系統(tǒng)由于血腦屏障的原因?qū)е履蛩崴胶艿筒怀霈F(xiàn)尿酸鹽沉積外，幾乎所有的組織都可以出現(xiàn)這一病理改變。病理變化主要是急性發(fā)作期大量炎癥細(xì)胞浸潤、尿酸鹽沉積組織局部壞死，繼而組織間質(zhì)膠原纖維樣變性、增生，形成異體肉芽腫。在酗酒、創(chuàng)傷、受涼、過度運(yùn)動(dòng)、高嘌呤飲食、藥物、某些疾病等誘發(fā)因素作用下，沉積的尿酸鹽結(jié)晶可以發(fā)生脫落，進(jìn)入滑膜液中。尿酸鹽結(jié)晶在滑膜液中可與免疫球蛋白(IgG)結(jié)合后形成具有高度抗原性的尿酸鹽-IgG 復(fù)合物。此復(fù)合物被滑膜襯里細(xì)胞吞噬后，可釋放出多種的炎癥介質(zhì)，包括前列腺素E2、白三烯、白細(xì)胞趨化因子等等，導(dǎo)致單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的多樣核白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等趨化、單向游走和吞噬，引起更多炎癥介質(zhì)釋放，從而引起一系列炎癥反應(yīng)。表現(xiàn)為局部充血、水腫、大量炎癥細(xì)胞浸潤、纖維素滲出，同時(shí)沉積部位出現(xiàn)明顯紅腫。又由于前列腺素等的作用，可出現(xiàn)劇烈疼痛和局部溫度升高。因此，探討該病的發(fā)病機(jī)理，將為該病的防治及新藥的研發(fā)提供重要線索。

3 痛風(fēng)發(fā)病機(jī)理

3.1 高尿酸血癥 高尿酸血癥的發(fā)生與多種因素有關(guān)。尿酸是人類嘌呤代謝的終產(chǎn)物，人體的尿有兩個(gè)來源，由體內(nèi)合成尿酸，或核酸分解代謝產(chǎn)生尿酸(內(nèi)源性)，約占體內(nèi)總尿酸的80%，從嘌呤或核蛋白的食物中核苷酸分解而來(外源性)，約占體內(nèi)總尿酸的20%。尿酸生成過多，有先天性酶的缺陷，也有繼發(fā)各種疾病等因素?，F(xiàn)已證實(shí)的有下列幾種酶:(1)5-磷酸核糖焦磷酸(PRPP)酶活性過高，PRPP 合成過多，嘌呤合成增加，產(chǎn)生過多的尿酸［3］。(2)次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HPRT)活性低，或HPRT 基因突變，使鳥嘌呤和次黃嘌呤轉(zhuǎn)變成核苷酸減少，導(dǎo)致尿酸升高［4］。(3)腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(APRT)活性低，腺嘌呤轉(zhuǎn)化為腺苷酸減少。(4)黃嘌呤氧化酶(XO)活性增加，由次黃嘌呤轉(zhuǎn)化的尿酸增加。正常人體內(nèi)尿酸池平均為1 200 mg，每天產(chǎn)生750 mg，排出500～1 000 mg。70%的尿酸經(jīng)腎臟排泄大部分以游離尿酸鹽形式隨尿排出，小部分由白細(xì)胞的過氧化酶降解為尿囊素和二氧化碳排出體外;30%經(jīng)膽道和腸道排泄。腎臟尿酸排泄通過腎小球?yàn)V過(95%左右)，近端腎小管回吸收和分泌、集合管回吸收來完成，總排泄量約占濾過的6%～10%。尿酸在體液中的溶解度較低。當(dāng)pH 7.4 時(shí)，尿酸最高溶解度是0.38 mmol/L，高濃度會(huì)形成過飽和狀態(tài)，以尿酸鹽的形式沉積。尿酸在尿中的溶解度與尿液的pH 也有直接關(guān)系。當(dāng)pH 5.0 時(shí)，游離尿酸僅15%，pH 6.6 時(shí)，幾乎全部尿酸均處于游離狀態(tài)。尿酸排泄減少主要由于腎小管尿酸分泌減少、腎小球?yàn)V過率減低、腎小管重吸收增加等因素，導(dǎo)致血尿酸升高［5］。

總之高尿酸血癥的發(fā)病原因既有內(nèi)在的因素，也有外源的因素。研究高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)理，將為臨床治療提供新的思路。

3.2 急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎癥 急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎癥時(shí)，尿酸鹽結(jié)晶在滑膜液中可與免疫球蛋白(IgG)結(jié)合后形成具有高度抗原性的尿酸鹽-IgG 復(fù)合物。此復(fù)合物被滑膜襯里細(xì)胞吞噬后，可釋放出多種的炎癥介質(zhì)，包括前列腺素E2、白三烯、白細(xì)胞趨化因子等等，導(dǎo)致單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的多形核白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等趨化、單向游走和吞噬，引起更多炎癥介質(zhì)釋放，從而引起一系列炎癥反應(yīng)。其可能的發(fā)病機(jī)理涉及多種炎癥細(xì)胞與細(xì)胞因子、粘附分子、趨化因子等之間的復(fù)雜的相互作用。

3.2.1 單核巨噬細(xì)胞與炎癥 單核巨噬細(xì)胞在尿酸鹽結(jié)晶等因素刺激下被激活而釋放一系列炎癥介質(zhì)，這些炎癥介質(zhì)參與了炎癥的發(fā)生與發(fā)展。巨噬細(xì)胞接受尿酸鹽結(jié)晶刺激后不分泌炎癥前細(xì)胞因子，而分泌抑制尿酸鹽結(jié)晶刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生炎癥前細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)β。巨噬細(xì)胞還能釋放抗炎因子，包括TGFβ1，它們能主動(dòng)抑制對(duì)單核細(xì)胞炎癥前細(xì)胞因子反應(yīng)的內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)［6］。尿酸鹽結(jié)晶可上調(diào)單核細(xì)胞COX-2 水平，誘導(dǎo)人單核細(xì)胞COX-2 表達(dá)。尿酸鹽結(jié)晶可誘導(dǎo)痛風(fēng)患者體內(nèi)NO 生成以及單核細(xì)胞iNO 表達(dá)。NO 作為病理生理信使介導(dǎo)炎癥、免疫等的發(fā)生。尿酸鹽結(jié)晶對(duì)IFN 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生NO 有協(xié)同影響，其信號(hào)通過ERK1/2 和NF-KB 依賴途徑進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)［7］。酪氨酸蛋白激酶(protein tyrosine kinases，PTK)是IL-1 誘導(dǎo)NK-KB 激活和iNOS 表達(dá)信號(hào)通路的一部分，p38MAPK 級(jí)聯(lián)是IL-1 誘導(dǎo)iNOS 表達(dá)所必需，NF-KB 和p38MAPK 處于兩個(gè)IL-1 誘導(dǎo)iNOS表達(dá)所需要的獨(dú)立的完全不同的途徑［8］。尿酸鹽結(jié)晶迅速并選擇性地誘導(dǎo)單核細(xì)胞過氧化酶增殖劑激活受體(PPAR)γ表達(dá)。PPARγ 是核激素受體家族成員之一，它是脂、糖代謝，動(dòng)脈硬化和炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，因此PPARγ 可能有助于痛風(fēng)的急性發(fā)作［9］。尿酸鹽結(jié)晶促進(jìn)巨噬細(xì)胞MMP-9 基因表達(dá)。臨床研究表明，痛風(fēng)患者滑膜液中基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)抗原水平明顯升高。這些結(jié)果提示，巨噬細(xì)胞MMP-9 的導(dǎo)演產(chǎn)生是痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的病理反應(yīng)，關(guān)節(jié)中MMP-9的激活在關(guān)節(jié)疾病中起重要作用［10］。TGF-β 通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生在調(diào)控炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用。在調(diào)節(jié)MMP-9 轉(zhuǎn)錄中，NK-KB 位點(diǎn)是抑制TGF-β 激活所必不可少的［11］。

黑皮質(zhì)素(Melanocortins)是一組小分子蛋白激素，包括α促黑素細(xì)胞激素(alpha-melanocyte stimulating hormone，MSH)，beta-MSH，gamma-MSH 和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)。近來黑皮質(zhì)素及其受體已經(jīng)成為藥物作用于病理生理過程的靶點(diǎn)。ACTH 對(duì)正常大鼠有局部抗炎作用，這種作用對(duì)切除腎上腺的大鼠也是有效的。大鼠膝關(guān)節(jié)中巨噬細(xì)胞能表達(dá)功能性的MC3 －R，MC3 －R 拮抗劑阻斷ACTH 的抗炎作用。研究結(jié)果指出了一個(gè)新的抗炎靶點(diǎn)［12-13］。

痛風(fēng)時(shí)發(fā)生中性細(xì)胞依賴的炎癥取決于尿酸鹽結(jié)晶誘導(dǎo)IL-8 的表達(dá)。IL-8 是中性白細(xì)胞的最強(qiáng)趨化因子。其中，Src家族酪氨酸激酶通過促進(jìn)ERK1/2 通路和NF-KB 激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在尿酸鹽結(jié)晶誘導(dǎo)單核細(xì)胞IL-8 表達(dá)中發(fā)揮重要作用。研究證實(shí)［14-15］，ERK-1/ERK-2 信號(hào)轉(zhuǎn)錄通過AP-1 和NFKB 激活是尿酸鹽結(jié)晶誘導(dǎo)單核細(xì)胞IL-8 的表達(dá)所必須。推測尿酸鹽結(jié)晶可激活Src 家族酪氨酸激酶，進(jìn)一步激活ERK-1/ERK-2 和IKK，后者激活轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子NF-KB，最終導(dǎo)致IL-8 的表達(dá)。另外，尿酸鹽結(jié)晶還可通過某個(gè)途徑激活p76s6k，最終也導(dǎo)致IL-8 的表達(dá)。

總之，單核巨噬細(xì)胞在接受尿酸鹽結(jié)晶等刺激活化后，產(chǎn)生了大量的細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、COX、NO、趨化因子等一系列炎性介質(zhì)，這些炎癥介質(zhì)相互作用，促進(jìn)炎癥的進(jìn)一步發(fā)展。

3.2.2 肥大細(xì)胞與炎癥 除了單核巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞也參與了炎癥反應(yīng)。在尿酸鹽結(jié)晶誘導(dǎo)大鼠氣囊模型中，單核巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞密度在多型核細(xì)胞滲出前增加，提示肥大細(xì)胞至少參加尿酸鹽結(jié)晶誘導(dǎo)炎癥的早期階段［16］。

3.2.3 骨細(xì)胞與炎癥 軟骨細(xì)胞是急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的重要效應(yīng)細(xì)胞。體外實(shí)驗(yàn)研究表明，尿酸鹽結(jié)晶以p38 依賴方式誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞MMP-3、iNOS 表達(dá)以及NO 釋放。尿酸鹽結(jié)晶激活涉及上游Src 和FAK 家族激活以及下游p38 激活的粘附分子受體所需的級(jí)聯(lián)信號(hào)激酶［17］。人成骨細(xì)胞體外研究表明，尿酸鹽結(jié)晶粘附到成骨細(xì)胞上并部分被吞噬，促進(jìn)PGE2的產(chǎn)生，IL-1 可協(xié)同加強(qiáng)。尿酸鹽結(jié)晶也促進(jìn)IL-6、IL-8 的表達(dá)。結(jié)果提示炎性結(jié)晶改變了成骨細(xì)胞正常表型，使之朝著降低骨形成，增加成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收的方向發(fā)展［18］。

3.2.4 關(guān)節(jié)滑液與炎癥 急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的典型特征是尿酸鹽結(jié)晶沉積在滑液中，伴有關(guān)節(jié)的腫脹與疼痛，其間滑液發(fā)生了一系列的病理變化。臨床研究表明:(1)檢查24 例痛風(fēng)患者滑膜液發(fā)現(xiàn)不僅激活的MMP-2，而且MMP-9 原(proMMP-9)水平與局部的關(guān)節(jié)活動(dòng)分值、中性細(xì)胞數(shù)密切相關(guān)［19］。(2)痛風(fēng)病人滑液和血漿中鈣結(jié)合蛋白S100A12 明顯增加。已證明S100A12 通過Mac-1 誘導(dǎo)中性細(xì)胞粘附到纖維蛋白原上。研究結(jié)果提示S100A12 不僅通過激活中性細(xì)胞向炎癥部位粘附和遷移，而且通過誘導(dǎo)他們從骨髓釋放促進(jìn)中性細(xì)胞積聚［20］。(4)血管生成素是體內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭行律茏钣袧摿Φ恼T導(dǎo)物之一。在痛風(fēng)患者滑液中發(fā)現(xiàn)，血管生成素水平明顯升高，提示血管生成素可能通過血管生成和白細(xì)胞調(diào)節(jié)介導(dǎo)局部關(guān)節(jié)炎癥［21］。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示:(1)注射尿酸鹽結(jié)晶的家兔滑液中的單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)1h 可檢測到，2 h 達(dá)到高峰。滑膜襯里細(xì)胞是MCP-1 的主要來源，滑液中的MCP-1 在這種模型的單核細(xì)胞募集中起重要作用［22］。(2)關(guān)節(jié)內(nèi)注射尿酸鹽結(jié)晶的家兔滑液中，TNF-α 在2 h 達(dá)到高峰，IL-1β、IL-8 在2 h達(dá)到第一高峰，分別在9、12 h 達(dá)到第二高峰，內(nèi)源性白介素-1受體拮抗劑(IL-1Rα)在9 h 達(dá)到高峰?；ぜ?xì)胞是TNF-α 和第一相IL-8 的來源，滲出的白細(xì)胞是IL-1β、IL-1Rα 和第二相IL-8 的來源［23］。

3.2.5 細(xì)胞因子、趨化因子、粘附分子與炎癥 在痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎中，關(guān)節(jié)局部的炎癥細(xì)胞分泌大量的細(xì)胞因子、趨化因子和細(xì)胞粘附分子，這些因子相互作用，導(dǎo)致一系列炎癥的發(fā)生。IL-8 和TNF-α 是生成IL-1β 和IL-1Rα 所必需，IL-1β 是第二階段IL-1β 和IL-8 的生成所必需［23］。

趨化因子MCP-1 和RANTES 介導(dǎo)許多炎癥性疾病，并在廣泛的白細(xì)胞募集中起重要作用。檢查高尿酸血癥患者滑膜液發(fā)現(xiàn)，趨化因子MCP-1 和RANTES 均表達(dá)，且后者水平較高。提示MCP-1 和RANTES 在炎性膝關(guān)節(jié)中募集單核白細(xì)胞起重要作用［24］。細(xì)胞粘附分子在介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用中起重要作用［25］。

4 病人基因變化

N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是一種重要的一碳單位代謝酶，催化體內(nèi)N5，N10-亞甲基四氫葉酸生成N5-甲基四氫葉酸。對(duì)MTHFR 基因C677T 突變研究發(fā)現(xiàn)，突變后MTHFR 活性降低，血漿同形半胱氨酸水平升高與高尿酸血癥相關(guān)。對(duì)日本老年男人MTHFR 基因研究結(jié)果提示，MTHFR 基因C677T 突變可能是日本老年男性高尿酸血癥的一個(gè)危險(xiǎn)因素［26］。髓囊2 型腎病和家族幼年高尿酸血癥腎病都是以幼年發(fā)生高尿酸血癥、痛風(fēng)、和漸進(jìn)性腎衰為特點(diǎn)的常染色體顯性腎?。?7］。研究髓囊2 型腎病和家族幼年高尿酸血癥腎病家族基因發(fā)現(xiàn)，這兩種疾病是由于尿調(diào)節(jié)素基因突變而產(chǎn)生，該基因突變也可導(dǎo)致高尿酸血癥、降低尿酸排泄和腎衰［28］。對(duì)臺(tái)灣土著痛風(fēng)家族血液研究表明，家族性痛風(fēng)的遺傳易感位點(diǎn)位于染色體1q21［29］。高尿酸血癥與肥胖、腎病、高脂血癥、和動(dòng)脈硬化密切相關(guān)，對(duì)210 名土耳其男性和女性研究發(fā)現(xiàn)，瘦素可能通過直接減少尿酸的腎臟排泄而導(dǎo)致高尿酸血癥［30］。

5 痛風(fēng)治療藥物

目前痛風(fēng)尚無根治辦法，現(xiàn)行治療的目的是及時(shí)控制痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作并降低血尿酸水平，以預(yù)防尿酸鹽沉積、關(guān)節(jié)破壞及腎臟損害。

5.1 降尿酸藥物 促尿酸排泄:主要有丙磺舒、硫氮唑酮、苯溴馬隆、苯磺唑酮等。1950 年Talbott 等發(fā)明了第一個(gè)能夠降低尿酸的藥物丙磺舒(Probenecid)，丙磺舒可抑制尿酸鹽在近曲腎小管的重吸收，增加尿酸鹽的排泄，使血漿尿酸濃度降低，從而減少尿酸的沉積。但有很多不良反應(yīng)和禁忌證。1970 年Labaz 等發(fā)現(xiàn)苯溴馬隆(Benzbromarone)，該藥具有強(qiáng)烈促進(jìn)尿酸排泄作用。尿酸生成抑制劑:1961 年Rundles 等使用別嘌呤醇(Allopurinol)抑制尿酸合成來降尿酸取得成功，別嘌呤醇為黃嘌呤氧化酶抑制劑，可被黃嘌呤氧化酶氧化成別黃嘌呤(alloxanthine)，它與酶活性中心的Mo(IV)牢固結(jié)合，從而使Mo(IV)不易轉(zhuǎn)變成Mo(VI)，使次黃嘌呤轉(zhuǎn)變成尿酸的生成過程受阻而減少尿酸生成。別嘌醇只有降低血尿酸的作用，對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)的關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛等癥狀無效。別嘌醇也有很多不良反應(yīng)，諸如肝細(xì)胞損害、骨髓抑制、肝功能異常、白細(xì)胞及血小板減少等。

5.2 急性痛風(fēng)消炎藥 急性期的消炎止痛藥主要有:秋水仙堿、非甾體抗炎藥、腎上腺皮質(zhì)激素等。

秋水仙堿為有絲分裂抑制劑，與微管蛋白結(jié)合形成二聚體，阻止有絲分裂紡錘體形成，同時(shí)影響細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器移動(dòng)和物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，阻止超趨因子的釋放，使多形核白細(xì)胞的游走、趨化、粘附及吞噬活力降低，從而起到急性抗炎作用。

傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥是控制痛風(fēng)急性發(fā)作的一線用藥，主要通過抑制COX-2 減少炎性致痛物質(zhì)前列腺素的合成，并減少其在關(guān)節(jié)周圍的堆積，從而達(dá)到抑制炎癥，緩解疼痛的功效。但同時(shí)對(duì)COX-1 也有抑制作用，減少了生理性前列腺素的合成，從而不易維持如胃粘膜的完整性等其他內(nèi)環(huán)境的平衡。如炎痛喜康、消炎痛等，常出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃痛、腹瀉、便秘等。新型特異性的COX-2 抑制劑羅非昔布、塞來昔布等，理論上對(duì)COX-1 無抑制作用，故保證了生理性維持內(nèi)環(huán)境均衡的前列腺素合成，并克服了較多傳統(tǒng)NSAID 的副作用［31］。

此外，在研的治療藥物尚有基因治療等。如造血前列腺素D 合成酶(H-PGDS)是前列腺素D 生成的一個(gè)關(guān)鍵酶。注射尿酸鹽結(jié)晶引起氣囊周圍的軟組織和滲出細(xì)胞H-PGDS 迅速降低;而在炎癥早期，IL-1β、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2(MIP-2)的表達(dá)及滲出細(xì)胞明顯增加。研究結(jié)果提示，用H-PGDS 基因治療炎癥性疾病可能是有效的［32］。在尿酸鹽結(jié)晶誘導(dǎo)的鼠氣囊模型中，IL-10 似乎可部分通過減少趨化因子KC 的產(chǎn)生抑制中性細(xì)胞的募集。結(jié)果提示用IL-10 基因治療炎癥性疾病是有益的［33］。

6 結(jié)語

痛風(fēng)發(fā)病的重要發(fā)病機(jī)理是尿酸鹽結(jié)晶誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的激活并產(chǎn)生一系列促炎性細(xì)胞因子、粘附分子、基質(zhì)蛋白降解酶和趨化因子等炎性介質(zhì)，促進(jìn)炎癥的進(jìn)一步發(fā)生與發(fā)展。其中介導(dǎo)炎性分子表達(dá)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有:MAPK 家族的Ras-MAPK、Pho-JNK、PI3Kp70s6k 等，而對(duì)G 蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究較少。目前，尚有很多分子機(jī)制不明確，有待進(jìn)一步深入研究，這不僅可闡明該病發(fā)病機(jī)理，而且還可為該病的治療提供有益的藥物作用靶標(biāo)和研發(fā)新藥的思路。

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