動(dòng)物乳及嬰幼兒配方奶中唾液酸的研究及應(yīng)用進(jìn)展

劉景，任婧，劉翠平，孫克杰，郭本恒，*

（1.光明乳業(yè)股份有限公司乳業(yè)研究院，上海 200436；2.乳業(yè)生物技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200436）

1 唾液酸概述

唾液酸是一類帶羧基的酸性九碳糖類化合物的酰基衍生物的總稱，存在于高等動(dòng)物體內(nèi)。最早由Blix等從唾液腺粘蛋白中提取分離得到，因而命名為唾液酸[1]。起初研究人員將具有氨基糖酸基本結(jié)構(gòu)的化合物命名為神經(jīng)氨酸，將神經(jīng)氨酸的一系列?；锓Q為唾液酸。后來其定義擴(kuò)大，還包括神經(jīng)氨酸的各種衍生物?，F(xiàn)今研究認(rèn)為唾液酸屬于糖類，系統(tǒng)命名為5-氨基-3，5-二脫氧-D-甘油-D-半乳壬酮糖，根據(jù)5 號(hào)碳上不同的連接基團(tuán)構(gòu)成五十多種不同的唾液酸衍生物。其中最主要的兩種唾液酸為N-乙酰神經(jīng)氨酸（Neu5Ac）和N-羥乙酰神經(jīng)氨酸（Neu5Gc）。前者是人體中存在的主要形式，后者則多存在于大猩猩等動(dòng)物體內(nèi)。另外還包括自然界存在較少（如魚卵中）的去氨基神經(jīng)氨酸（KDN）[2]等多種衍生物。

唾液酸在自然界分布很廣，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)唾液酸存在于許多生物體內(nèi)，隨著生物進(jìn)化程度的增加，唾液酸在生物體內(nèi)的含量及其衍生物類型亦增加。有研究認(rèn)為唾液酸類化合物和生物進(jìn)化有關(guān)，能增強(qiáng)生物體對(duì)環(huán)境的適應(yīng)性[3]。

2 唾液酸的作用機(jī)理與生理功能

唾液酸的生物學(xué)功能具有多樣性。其作用機(jī)理基本上可以分為以下3 類：①唾液酸本身能被識(shí)別的受體作用。唾液酸作為多種抗原受體（包括巨噬分子和毒素等）的識(shí)別位點(diǎn)，可以阻礙病原體附著在細(xì)胞上，使細(xì)胞產(chǎn)生免疫抗體。這種特性決定了唾液酸對(duì)細(xì)胞膜的生理功能和酶的活性都具有重大影響，在抗細(xì)菌、抗病毒、抗腫瘤、消炎等方面具有重要作用[7]。②通過阻止或減弱細(xì)胞或分子對(duì)其特異性識(shí)別部位的接觸所起到的掩蔽作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，新生細(xì)胞中唾液酸的含量要明顯高于衰老的細(xì)胞。用唾液酸酶處理過的細(xì)胞注入機(jī)體后會(huì)在幾小時(shí)內(nèi)死亡，而正常細(xì)胞的壽命卻為120 d[8]。唾液酸復(fù)合物末端的唾液酸能阻止細(xì)胞表面上重要的抗原位點(diǎn)和標(biāo)記識(shí)別，避免這些復(fù)合物被免疫系統(tǒng)識(shí)別和降解。③細(xì)胞之間的信息傳遞作用。唾液酸在腦中含量很高，與神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合，可能與神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)和突起延長(zhǎng)有關(guān)，參與神經(jīng)的傳導(dǎo)和興奮。一些神經(jīng)性疾病，如早老性癡呆（Alzheimer′s）癥、帕金森癥以及精神分裂癥患者血液或腦中的唾液酸含量下降，經(jīng)藥物治療康復(fù)后，其含量又回復(fù)正常水平[4]。下面將詳細(xì)描述唾液酸在人腦中的作用以及對(duì)嬰幼兒的影響。

2.1 唾液酸與腦部發(fā)育

在人體內(nèi)，腦中唾液酸含量最高，是其他細(xì)胞所含唾液酸水平的20 倍，但并不恒定[9]。大腦的生長(zhǎng)和成熟與唾液酸所參與形成的酸性糖脂與蛋白含量的增加有關(guān)。唾液酸是神經(jīng)細(xì)胞突觸膜上的神經(jīng)節(jié)昔脂和唾液酸糖蛋白的重要結(jié)構(gòu)組成成分，其結(jié)構(gòu)對(duì)突觸形成和神經(jīng)傳導(dǎo)起著重要的作用。唾液酸能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的分化、發(fā)育和再生，參與突觸的傳遞，參與記憶和學(xué)習(xí)功能。人的記憶力作為神經(jīng)系統(tǒng)的重要功能之一，主要表現(xiàn)在對(duì)外界刺激的反應(yīng)程度和神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)速度上。這種信息傳遞及神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)必須通過突觸來實(shí)現(xiàn)。唾液酸正是大腦細(xì)胞膜及突觸的腦部營養(yǎng)物質(zhì)[10]，所構(gòu)成的穩(wěn)定的突觸連接是記憶力形成的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。而衰老和先天性發(fā)育遲緩綜合癥等腦部神經(jīng)系統(tǒng)病變則與唾液酸量下降有關(guān)[11]。

2.2 唾液酸在哺乳期內(nèi)對(duì)嬰兒的作用

據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，在哺乳期內(nèi)，唾液酸具有許多特殊的生理作用，比如可作為抵抗腸道致病菌的保護(hù)因子、提供益生元功能、激活免疫系統(tǒng)等等[5，12]，但其明顯的生理作用則是有助于嬰幼兒大腦的發(fā)育。研究發(fā)現(xiàn)人腦發(fā)育的黃金期是從妊娠期到二周歲，這一階段是腦細(xì)胞數(shù)量調(diào)整體積增大、功能完善、神經(jīng)聯(lián)結(jié)網(wǎng)絡(luò)形成的關(guān)鍵時(shí)期，也是大腦發(fā)育與智力發(fā)展的并行時(shí)期。對(duì)于大腦發(fā)育來講，唾液酸是必不可少的營養(yǎng)因子之一，嬰幼兒需要足夠的唾液酸去滿足大腦正常發(fā)育的需要。成人自身可由肝臟合成內(nèi)源性唾液酸，但嬰幼兒的肝臟和其他器官尚未發(fā)育成熟，自身合成的唾液酸并不能滿足其機(jī)體的需要。

由于在哺乳期，只有母乳或嬰幼兒配方食品/乳粉（infant formulas，IF）才可以用以喂養(yǎng)新生兒，而作為母乳替代品的牛乳里唾液酸的含量大大低于母乳，因此近年來一些國外嬰幼兒食品制造商通過在嬰幼兒乳粉或嬰幼兒食品中補(bǔ)充外源性唾液酸，期望達(dá)到增加腦部唾液酸含量的效果。美國某公司推出“SA（唾液酸）計(jì)劃”，在其配方奶粉中提高唾液酸含量，使其更接近母乳的黃金標(biāo)準(zhǔn)[13]。日本某公司的蛋黃唾液酸低聚糖則是用蛋黃制取的一種功能性碳水化合物，作為嬰兒的食品配料和營養(yǎng)增補(bǔ)劑，適合用于嬰兒斷奶食品及住院患者營養(yǎng)品[14]。

2.3 唾液酸與嬰兒疾病

唾液酸還應(yīng)用于治療新生兒缺氧缺血性腦?。℉IE）的臨床治療中。戎書敏[15]和夏晶娟[16]利用唾液酸的衍生物單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉治療新生兒低氧缺血性腦病，發(fā)現(xiàn)能有效地減輕臨床癥狀，改善該病所致的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，是治療低氧缺血性腦病的安全、有效的藥物。

3 母乳與嬰兒配方奶中唾液酸的比較

人類母乳中唾液酸的含量較高，而牛奶和配方奶中則非常低。在足月產(chǎn)乳母初乳中唾液酸含量為1 550 mg/L，隨后逐漸降低。過渡乳中唾液酸含量為1 070 mg/L，1 個(gè)月和3 個(gè)月的成熟乳中含量分別為610 mg/L 和320 mg/L。在哺乳期的前3 個(gè)月，早產(chǎn)兒乳母乳汁中唾液酸的含量比足月產(chǎn)乳母乳汁多13%～23%。與母乳相比，以牛乳為基礎(chǔ)成分設(shè)計(jì)的嬰兒配方奶中唾液酸含量很少：為足月兒設(shè)計(jì)的配方奶中唾液酸含量?jī)H65 mg/L，為早產(chǎn)兒設(shè)計(jì)的配方奶中含唾液酸195 mg/L。人類母乳中73.8%的唾液酸以低聚糖結(jié)合的形式存在，23.4%與糖蛋白結(jié)合，其余2.8%處于游離狀態(tài)。而在配方奶中，70.0%的唾液酸與蛋白結(jié)合[17]。

人類母乳與嬰兒配方奶中唾液酸的種類也有差別，母乳中只含有Neu5Ac，在以牛乳為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)的嬰兒配方奶中有將近5%的唾液酸是Neu5Gc。因此，與母乳喂養(yǎng)嬰兒相比，配方奶喂養(yǎng)的嬰兒額外攝入了Neu5Gc。Neu5Gc 可嵌入人體的糖聚合物中，可能形成某些免疫反應(yīng)性疾病的抗原[18]。因此，母乳中的唾液酸具有特異性的成分，人工配方奶很難完全效仿。

在另一項(xiàng)對(duì)于母乳喂養(yǎng)兒和人工喂養(yǎng)兒的比較研究中發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)兒比人工喂養(yǎng)兒能夠吸收更多的唾液酸進(jìn)入大腦，其唾液中的唾液酸含量明顯比人工喂養(yǎng)兒高[19]。但是另有研究持不同的觀點(diǎn)，認(rèn)為沒有直接證據(jù)證明嬰兒奶粉中必須加入唾液酸等多糖類物質(zhì)[20]。世界衛(wèi)生組織（WHO）則建議最好以母乳哺喂嬰兒。

作為電力系統(tǒng)的重要組成部分——變電站，其穩(wěn)定持續(xù)工作是變電站工作的首要目標(biāo)。[5]由于設(shè)備具有高壓帶電的特點(diǎn)，所以對(duì)設(shè)備的運(yùn)維檢修時(shí)，檢修人員的安全保障措施變得非常重要。根據(jù)電力系統(tǒng)變電站對(duì)設(shè)備巡視、檢修工作的安全管理和變電站安全生產(chǎn)管理的需求，本文擬通過在普通視頻監(jiān)控的基礎(chǔ)上，補(bǔ)充必要的信息設(shè)備，豐富站內(nèi)數(shù)據(jù)采集手段，預(yù)判設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)；運(yùn)維優(yōu)化策略，減少到站巡視次數(shù)；實(shí)現(xiàn)設(shè)備數(shù)據(jù)智能預(yù)警，提前消除隱患；實(shí)現(xiàn)故障告警和順控操作驗(yàn)證技術(shù)，及時(shí)處理設(shè)備故障等方法結(jié)合大數(shù)據(jù)挖掘和分析方法實(shí)現(xiàn)對(duì)變電站的安全管控。

4 唾液酸用于嬰幼兒配方食品的安全性評(píng)估

嬰幼兒處于生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵期，出生時(shí)有些器官組織尚未完全發(fā)育成熟，出生后這些器官的發(fā)育易受到包括營養(yǎng)因素在內(nèi)的各種環(huán)境因素的影響，因此嬰幼兒食品中補(bǔ)充營養(yǎng)素的合理性與安全性非常重要，它不僅可以在嬰幼兒期內(nèi)發(fā)揮短期作用，也可能對(duì)兒童期甚至成人期產(chǎn)生長(zhǎng)遠(yuǎn)影響。

國家標(biāo)準(zhǔn)明確規(guī)定，乳基嬰兒配方食品，指以乳類及乳蛋白制品為主要原料，加入適量的維生素、礦物質(zhì)和/或其它成分，僅用物理方法生產(chǎn)加工制成的液態(tài)或粉狀產(chǎn)品。適于正常嬰兒食用，其能量和營養(yǎng)成分能夠滿足0～6 月齡嬰兒的正常營養(yǎng)需要[21]?？梢钥闯觯瑡雰号浞饺榉凼枪胗變菏秤玫囊后w制品或還原奶粉的人乳替代品，是人工喂養(yǎng)嬰兒獲取營養(yǎng)素的唯一來源，也是保證較大嬰兒（包括母乳喂養(yǎng)兒）合理營養(yǎng)的重要途徑。另一方面，它也是嬰兒期營養(yǎng)素補(bǔ)充的重要載體，在嬰幼兒膳食中具有特殊地位。因此嬰兒期營養(yǎng)素安全性比其他時(shí)期更加重要，配方奶中加入的新成份必須對(duì)嬰兒無危險(xiǎn)性或者危險(xiǎn)性極小。

目前對(duì)嬰兒配方奶中添加的常規(guī)食物成分（如維生素和礦物質(zhì)）進(jìn)行的安全性評(píng)價(jià)已發(fā)揮了良好的作用，但由于可用來模擬人乳的配方奶的新成分具有多樣性的特點(diǎn)，再加上嬰幼兒本身及其對(duì)營養(yǎng)素需求的特殊性。因此，需要針對(duì)嬰兒配方奶新成分的安全性提出專項(xiàng)評(píng)價(jià)方法。雖然母乳（尤其是初乳）中唾液酸化的成分已被證實(shí)能幫助嬰兒抵抗腸道感染以及促進(jìn)記憶和智力的發(fā)育，但是唾液酸作為嬰幼兒食品的添加劑和營養(yǎng)強(qiáng)化劑仍需進(jìn)行慎重的安全評(píng)估。

由美國醫(yī)學(xué)科學(xué)院成立的嬰兒配方奶新添加成分評(píng)價(jià)委員會(huì)于2004 年為美國食品藥品管理局（FDA）及加拿大衛(wèi)生部提供了關(guān)鍵性評(píng)價(jià)方法[22]，為進(jìn)一步提出用于保證嬰兒配方奶新成分安全性的評(píng)價(jià)工具和方法奠定了基礎(chǔ)。為了確保嬰兒--這一敏感人群能夠食用盡可能安全的食品，現(xiàn)有嬰兒配方奶粉新成分安全性評(píng)價(jià)方法中需要解決的關(guān)鍵問題、以及相應(yīng)的解決策略闡述如下。

4.1 嬰幼兒配方奶中新成分安全性評(píng)價(jià)需要闡述的關(guān)鍵問題

1）一般方法評(píng)價(jià)階段：由于嬰兒配方奶中可加入的新成分多種多樣，關(guān)鍵問題在于最大程度地確保其安全性。在臨床前試驗(yàn)階段，需要選擇評(píng)價(jià)新嬰兒配方奶可能的有害作用的最佳指標(biāo)。

2）臨床試驗(yàn)階段：進(jìn)行用于評(píng)價(jià)新的配方奶對(duì)嬰兒可能產(chǎn)生的不良作用的臨床試驗(yàn)，選擇試驗(yàn)適用的時(shí)間和條件，以及嬰兒健康成長(zhǎng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

3）市場(chǎng)監(jiān)測(cè)階段：新配方奶進(jìn)入市場(chǎng)后，需要開發(fā)跟蹤其對(duì)嬰兒功效的方法以及調(diào)查新配方奶在市場(chǎng)上的持續(xù)安全性的方法。

4.2 針對(duì)上述關(guān)鍵問題所提出的建議

嬰兒配方奶新添加成分評(píng)價(jià)委員會(huì)建議生產(chǎn)廠商應(yīng)針對(duì)添加于嬰兒配方奶的每種新成分成立高質(zhì)量的專家組，并通過這些專家組與管理機(jī)構(gòu)進(jìn)行協(xié)商。每個(gè)專家組應(yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則，采用決策樹法確定臨床前研究、臨床研究以及市場(chǎng)監(jiān)測(cè)的方法以確保新成分的安全性。

嬰兒配方奶安全性評(píng)價(jià)的方法需要標(biāo)準(zhǔn)化（如毒理學(xué)研究）。由于針對(duì)不同性質(zhì)的成分需要采取有針對(duì)性的特定安全性評(píng)價(jià)方法，因此科學(xué)縝密的方法系統(tǒng)中也需要有一定的靈活性。

嬰兒配方奶新添加成分評(píng)價(jià)委員會(huì)推薦了一套直接步驟。在臨床前研究中采用處于適當(dāng)發(fā)育階段的不同數(shù)量和種類的動(dòng)物模型。至少選用兩種動(dòng)物模型，同時(shí)必須明確這些研究的合理性以及局限性。還必須考慮適當(dāng)?shù)姆N屬、年齡和安全系數(shù)。這些研究中應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)化的指標(biāo)以及每個(gè)器官系統(tǒng)的具體指標(biāo)。

嬰兒配方奶新添加成分評(píng)價(jià)委員會(huì)建議，在嬰兒配方奶作為營養(yǎng)成分主要來源的階段，生長(zhǎng)研究應(yīng)一直成為嬰兒配方奶臨床評(píng)價(jià)的核心內(nèi)容。應(yīng)提出具體的指導(dǎo)原則對(duì)正常生長(zhǎng)進(jìn)行定義，并制定所關(guān)注安全性的邊界水平。除生長(zhǎng)研究外，委員會(huì)建議同時(shí)測(cè)定新添加成分對(duì)器官、免疫系統(tǒng)以及內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響；并評(píng)價(jià)發(fā)育行為的最終效果，其中包括感覺-運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知發(fā)育、性格和神經(jīng)功能。

嬰兒配方奶新添加成分評(píng)價(jià)委員會(huì)還建議生產(chǎn)廠商應(yīng)該實(shí)施適當(dāng)?shù)氖袌?chǎng)監(jiān)測(cè)策略，這些策略應(yīng)該以臨床前研究、臨床研究以及對(duì)嬰兒的可能有害作用為依據(jù)。

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