腹膜保護(hù)
——透析液以外的影響因素

腹膜透析(PD)是終末期腎病患者主要的腎臟替代療法之一。良好的腹膜結(jié)構(gòu)與功能是維持PD治療的重要條件。腹膜結(jié)構(gòu)損傷包括間皮細(xì)胞脫落、新生血管生成、腹膜纖維化及間皮下致密帶增厚。研究闡明影響腹膜結(jié)構(gòu)的危險(xiǎn)因素是保護(hù)腹膜功能的重要前提，這些因素分為PD液相關(guān)因素和非PD液相關(guān)因素。

常規(guī)PD液的非生物相容性，是導(dǎo)致PD失敗的重要因素。PD液中高濃度葡萄糖、高滲性、酸性pH、使用乳酸鹽作為緩沖劑及在熱消毒過(guò)程中產(chǎn)生的葡萄糖降解產(chǎn)物(GDPs)和糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)等，是導(dǎo)致腹膜功能衰竭的重要原因。因此，近年來(lái)人們致力于研發(fā)低GDPs具有良好的生物相容性的新型PD液以減輕腹膜損害。有研究表明，低GDPs、中性pH值的PD液能改善殘余腎功能，降低腹膜炎發(fā)生率，提示新型PD液對(duì)腹膜具有良好的保護(hù)作用[1]。然而，新型PD液在臨床治療中是否具有確切優(yōu)勢(shì)尚不確定，Shalabh等[2]在一項(xiàng)267例隨機(jī)對(duì)照研究中未發(fā)現(xiàn)上述腹膜保護(hù)作用。不同研究得出不同結(jié)論的原因在于PD患者存在除PD液以外的其他因素同樣對(duì)腹膜結(jié)構(gòu)產(chǎn)生重要影響，由于臨床研究對(duì)這些因素的忽視，影響了新型PD液對(duì)腹膜的保護(hù)作用，這些因素包括糖尿病、尿毒癥毒素、鹽的攝入、遺傳因素、相關(guān)藥物、PD液添加劑及導(dǎo)管刺激等。本文主要綜述上述除PD液以外的危險(xiǎn)因素對(duì)腹膜結(jié)構(gòu)和功能影響的研究進(jìn)展。

糖尿病

糖尿病患者行PD時(shí)，小分子溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)與蛋白滲漏增加，這可能對(duì)腹膜結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響，但這一觀點(diǎn)還存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)針對(duì)135例PD患者的臨床研究顯示，腹膜小分子溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，大孔隙轉(zhuǎn)運(yùn)，蛋白滲漏在糖尿病患者和非糖尿病患者間無(wú)顯著差異[3]。相反，最近研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者腹膜間皮下致密帶和毛細(xì)血管較非糖尿病患者明顯增多[4]。另一項(xiàng)針對(duì)173例透析前尿毒癥患者和80例正在接受PD患者腹膜活檢組織標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，在尚未接受PD的患者中，糖尿病組較非糖尿病組具有更低的腔-血管直徑比值和更高的毛細(xì)血管后小靜脈直徑。而在已經(jīng)接受PD的患者中，隨時(shí)間延長(zhǎng)，糖尿病組與非糖尿病組的上述指標(biāo)的差異性消失[5]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，未透析的非尿毒癥糖尿病大鼠腹膜新生血管形成增多，利用胰島素控制血糖后上述現(xiàn)象消失，提示嚴(yán)格控制血糖能夠改善腹膜結(jié)構(gòu)與功能[6]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的腹膜微血管病變與腹膜組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)上調(diào)有關(guān)，后者直接參與了高濃度葡萄糖和GDPs誘導(dǎo)的腹膜損害[7]。

尿毒癥毒素

尿毒癥毒素本身對(duì)腹膜具有毒性作用。研究表明，尿毒素能誘導(dǎo)腹膜VEGF表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)腹膜血管增生和纖維化[8]。PD前的尿毒癥患者與常人相比，其平均腹膜厚度增加，腔-血管直徑比降低，毛細(xì)血管后微靜脈厚度增加[5]。在另一項(xiàng)研究中，尿毒癥患者在PD開(kāi)始時(shí)細(xì)胞外基質(zhì)成分如蛋白聚糖、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和透明質(zhì)酸的合成明顯增多，隨著透析時(shí)間的延長(zhǎng)進(jìn)一步增高[9]，這與毒素誘導(dǎo)AGEs表達(dá)上調(diào)有關(guān)，后者與AGEs受體(RAGE)結(jié)合后促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)產(chǎn)生，加速腹膜纖維化的發(fā)生與發(fā)展[10]。

鹽的攝入

對(duì)于腎臟疾病患者，我們應(yīng)限制其鹽的攝入。鹽攝入過(guò)多所導(dǎo)致的液體攝入量增多及血壓升高擴(kuò)大了對(duì)超濾的需求，進(jìn)而間接增加了高滲葡萄糖PD液的使用，而后者會(huì)加重腹膜結(jié)構(gòu)與功能損害。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高鹽能直接促進(jìn)腹膜纖維化。在非尿毒癥大鼠模型中，給予2周高鹽飲食后，腹膜高表達(dá)TGF-β和白細(xì)胞介素6(IL-6)，后者誘導(dǎo)腹膜間皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化(EMT)發(fā)生，最終導(dǎo)致腹膜間皮下致密帶增厚，小分子溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)增加[11]。因此，高鹽飲食可間接或直接損傷腹膜，導(dǎo)致超濾失敗。目前對(duì)于腎臟疾病患者，每日鹽的最佳攝入量尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。2012年KDIGO指南推薦慢性腎臟病(CKD)患者實(shí)行低鹽飲食，氯化鈉攝入量應(yīng)<5 g/d，但對(duì)PD患者鹽的攝入量并未達(dá)成共識(shí)[12]。

遺傳因素

腹膜結(jié)構(gòu)與功能的差異與遺傳因素密切相關(guān)。基因多態(tài)性在一定程度上解釋了不同患者易感發(fā)生PD相關(guān)并發(fā)癥的原因。該領(lǐng)域的深入研究將有助于臨床上對(duì)疾病的早期篩查、靶向治療以及發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。

IL-6 是一種多效性前炎癥細(xì)胞因子，參與腹膜炎癥反應(yīng)。在尿毒癥患者腹膜活檢組織中發(fā)現(xiàn)大量高表達(dá)IL-6的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。PD液中IL-6水平不僅與腹膜肌酐轉(zhuǎn)運(yùn)面積系數(shù)(MTAC-crea)和血清白蛋白濃度獨(dú)立相關(guān)，還與PD液中VEGF增多呈正相關(guān)[13]。Gillerot等[14]發(fā)現(xiàn)，IL-6 G等位基因與C等位基因突變的多態(tài)性是影響腹膜結(jié)構(gòu)和功能最重要的基因。IL-6 GC或CC基因型患者血清和PD液中IL-6水平較GG基因型患者增加，且腹膜IL-6 mRNA的表達(dá)也明顯升高，這與腹膜小分子溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)增加呈正相關(guān)。

內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS) 是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子，與腹膜血管增生，通透性增加有關(guān)。研究顯示，eNOS aa或ab基因型患者較bb基因型患者的腹膜通透性顯著增加，導(dǎo)致腹膜低轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)進(jìn)而超濾失敗[15]。

RAGE AGEs是腹膜功能衰竭的重要因素。尿毒癥毒素和高糖能刺激腹膜局部和全身系統(tǒng)產(chǎn)生AGEs，后者與RAGEs相互作用后誘導(dǎo)TGF-β表達(dá)增多，促進(jìn)腹膜纖維化和血管硬化，抗RAGE抗體能阻斷上述現(xiàn)象的產(chǎn)生[10]。AGEs受體基因型是影響腹膜結(jié)構(gòu)與功能的重要因素。Numata等[16]發(fā)現(xiàn)，包裹性腹膜硬化患者RAGE-429 T/C基因上不存在C等位基因。該研究小組還發(fā)現(xiàn)高轉(zhuǎn)運(yùn)患者主要表達(dá)T/T基因型，而非RAGE-374 T/A基因型。

IL-1β 是一種促炎性細(xì)胞因子，該基因多態(tài)性在各種感染性疾病中發(fā)揮著重要作用。Shu等[17]發(fā)現(xiàn)，T/T基因型尿毒癥PD患者腹膜炎的發(fā)生率比C/C或C/T基因型患者低。這提示IL-1β基因多態(tài)性可能有利于避免腹膜炎所導(dǎo)致的透析技術(shù)失敗，但這兩者之間的相關(guān)性未被證實(shí)，還需要進(jìn)一步研究。IL-1β的表達(dá)還受IL-1受體拮抗劑(IL-1RA)的調(diào)控。一項(xiàng)129例持續(xù)非臥床PD患者的回顧性研究中顯示，IL-1RA基因多態(tài)性是PD技術(shù)存活的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[18]。

Alport綜合征(AS) AS是由基膜Ⅳ型膠原編碼基因發(fā)生突變而導(dǎo)致的一種基膜病變。但AS所產(chǎn)生的異常Ⅳ型膠原在腹膜血管基膜中的作用尚不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)，與單純PD患者相比，Alport綜合征患者在長(zhǎng)期PD后發(fā)生包裹性腹膜硬化癥的概率明顯增高[19]。

藥 物

臨床上影響腹膜結(jié)構(gòu)與功能的藥物很多，最常見(jiàn)的主要有腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)系統(tǒng)抑制劑，β受體阻斷劑及非甾體類抗炎藥(NSAIDs)。

RAAS抑制劑腹膜間皮細(xì)胞存在RAAS。高滲葡萄糖、GDPs、酸性PD液以及毒素等能夠激活腹膜間皮細(xì)胞RAAS系統(tǒng)，促進(jìn)TGF-β和VEGF表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)EMT以及間皮下細(xì)胞外基質(zhì)沉積，而使用RAAS抑制劑能阻斷上述現(xiàn)象的發(fā)生[20]。盡管如此，目前RAAS抑制劑的腹膜保護(hù)作用在臨床上尚不確定。在一項(xiàng)217例PD患者研究中發(fā)現(xiàn)，RAAS抑制劑并不能延緩腹膜功能衰竭[21]。與此相反，也有研究觀察到了RAAS抑制劑對(duì)腹膜超濾與殘余腎功能的改善作用[22]。由于這兩項(xiàng)研究均為回顧性研究，存在潛在偏移性，因此需要前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。

β受體阻斷劑有證據(jù)顯示非選擇性β受體阻斷劑顯著增加硬化性腹膜炎及腹膜后纖維化的發(fā)生。選擇性β受體阻斷劑是否具有類似作用尚不明確。但是，鑒于選擇性β受體阻斷劑在腎功能不全患者中的廣泛應(yīng)用，其潛在的腹膜損害作用不容忽視。Stegmayr等[23]通過(guò)一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，使用β受體阻斷劑患者的腹膜超濾降低，這一現(xiàn)象在停止使用該藥物后隨即消失，提示其原因在于β受體阻斷劑所致的腹膜血流動(dòng)力學(xué)改變，而非腹膜結(jié)構(gòu)的改變。

非甾體類抗炎藥(NSAIDs) 炎癥反應(yīng)是腹膜結(jié)構(gòu)和功能改變的驅(qū)動(dòng)因素之一。IL-1和腫瘤壞死因子α(TNF-α)能刺激間皮細(xì)胞上調(diào)表達(dá)環(huán)氧化酶(COX)。COX抑制劑能阻斷間皮細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β，延緩腹膜纖維化的進(jìn)展[24]。但目前尚無(wú)臨床數(shù)據(jù)表明COX2抑制劑在PD患者中具有腹膜保護(hù)作用?？紤]到COX2抑制劑對(duì)心血管和腎臟的副作用，一般不建議PD患者使用該類藥物。

添加劑

大部分PD液中的添加劑屬于葡糖氨基聚糖類物質(zhì)，是腹膜間質(zhì)的重要組成部分。添加劑呈特定的三維立體結(jié)構(gòu)，具有高度親水性，因此在腹膜超濾作用中發(fā)揮重要作用。

舒洛地特是一種糖胺聚糖，屬于肝素硫酸酯超家族，由80%的低分子肝素和20%的肝素硫酸鹽組成。肝素具有抗凝活性，能保持良好的導(dǎo)管開(kāi)放性，同時(shí)能預(yù)防腹膜黏連。此外，肝素還具有其他多種生物學(xué)作用，包括抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)和VEGF的產(chǎn)生進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的合成和血管發(fā)生。舒洛地特能維持糖尿病患者腎小球基膜完整性，延緩腎臟疾病進(jìn)展。因此，可以推測(cè)，它在腹膜中也具備上述保護(hù)作用。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，口服舒洛地特能降低肌酐、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)及鈉沉降率，減輕間皮下致密帶增厚，抑制新生血管生成以及EMT。但在該研究中，舒洛地特并不減少PD液中VEGF含量，所以推斷舒洛地特可能是通過(guò)結(jié)合VEGF或阻斷VEGF與受體的結(jié)合而發(fā)揮作用[25]。

透明質(zhì)酸也屬于糖胺聚糖類物質(zhì)，它在腹膜間皮細(xì)胞周圍形成一層保護(hù)屏障，抵抗感染，同時(shí)能啟動(dòng)多種生長(zhǎng)因子的合成，參與EMT發(fā)生、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及組織損傷后修復(fù)過(guò)程。Wang等[26]探討了不同分子量和不同濃度的透明質(zhì)酸對(duì)腹膜液體動(dòng)力學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸以濃度依賴性減少液體重吸收，以分子量依賴性降低毛細(xì)血管超濾作用。研究發(fā)現(xiàn)，透明質(zhì)酸能減少液體重吸收，阻斷腹膜內(nèi)高壓所導(dǎo)致的靜超濾降低，增加超濾量[27]。

苯磷硫胺是硫胺素的單磷酸衍生物。研究顯示，苯磷硫胺能減輕腹膜炎癥反應(yīng)，減少新生血管形成，抑制腹膜纖維化，同時(shí)改善腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能。該作用機(jī)制與其減少AGEs和RAGEs的相互作用有關(guān)[28]。

吡多胺是一種最新研發(fā)的AGEs抑制劑。目前該藥物的測(cè)試仍集中在動(dòng)物研究領(lǐng)域。PD液中添加吡多胺能顯著降低尿毒癥大鼠腹膜小分子溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，減輕腹膜血管密度，且上述改變常伴隨AGEs和促血管生成因子的減少[29]。這些研究提示，吡多胺在避免腹膜超濾失敗的發(fā)生中具有重要作用。

導(dǎo)管機(jī)械刺激

腹膜導(dǎo)管作為一種異物通過(guò)機(jī)械摩擦能直接損傷腹膜。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腹腔內(nèi)植入導(dǎo)管能誘導(dǎo)腹膜VEGF和TGF-β表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)腹膜間皮下致密帶增厚與血管生成，增加白蛋白滲漏[30]。這提示，腹膜導(dǎo)管所產(chǎn)生的機(jī)械刺激也是腹膜損傷的重要因素。

小結(jié):腹膜功能衰竭一直是PD領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題，是導(dǎo)致PD技術(shù)失敗最重要的因素之一。因此，我們不但應(yīng)該重視PD液及其各種成分對(duì)腹膜結(jié)構(gòu)和功能的影響，更應(yīng)該全面認(rèn)識(shí)除PD液以外的其他臨床相關(guān)因素的重要作用。這些因素包括糖尿病、尿毒癥毒素、鹽的攝入、遺傳因素、部分藥物、透析液添加劑及導(dǎo)管刺激等。上述因素在導(dǎo)致腹膜結(jié)構(gòu)與功能損害的過(guò)程中，VEGF和TGF-β表達(dá)上調(diào)發(fā)揮了重要作用。因此，尋找調(diào)節(jié)VEGF和TGF-β表達(dá)的干預(yù)手段對(duì)于保護(hù)腹膜具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

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