他汀類藥物在慢性腎臟病患者中的應(yīng)用

目前，慢性腎臟病(CKD)已經(jīng)成為威脅全球人類健康的重大疾病之一，中國CKD的患病率約10.8%。既往研究顯示，CKD患者心血管疾病的發(fā)病率和死亡率很高，而血脂異常作為CKD患者心血管疾病的一個獨立危險因素，與腎臟疾病密切相關(guān)。脂代謝紊亂既是CKD的一種伴隨的生化改變，也是CKD發(fā)生發(fā)展的始動因素。

CKD患者脂代謝紊亂的類型和特點

CKD患者普遍存在脂代謝紊亂。70%腎病綜合征(NS)患者合并脂代謝紊亂，以總膽固醇(TC)升高為主且出現(xiàn)最早，少數(shù)三酰甘油(TG)升高，含Apo-B的脂蛋白，如極低密度脂蛋白(VLDL)、中間密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)、 脂蛋白a[Lp(a)]均升高。糖尿病腎病(DN)患者早期以TG升高為主，同時可伴有LDL-C升高和HDL-C降低；蛋白尿期TG、TC、 LDL-C均顯著升高，HDL-C顯著下降；終末期程度進一步加重，且VLDL-C顯著升高。在CKD 1～4期和終末期腎病(ESRD)血液透析(HD)患者中，血脂異常的最常見特點是TG水平和富含TG的脂蛋白殘粒濃度升高，HDL-C降低，TC、LDL-C正?；蜉p度降低。不同的是CKD 1～4期患者VLDL中膽固醇含量升高，TG含量降低，而ESRD HD患者LDL中膽固醇含量降低，TG含量升高。腹膜透析(PD)患者以TC、LDL-C升高為主，TG、Apo-B亦明顯升高，HDL-C降低。腎移植患者中血脂異常的發(fā)生率很高，主要表現(xiàn)為TC、LDL-C及TG水平升高，HDL-C水平往往正常。

他汀類藥物對不同CKD患者的適應(yīng)證、劑量和療程

目前，CKD患者的調(diào)脂治療主要包括調(diào)整生活方式和藥物治療。而常用的調(diào)脂藥物中只有他汀類藥物有確切的證據(jù)證實能降低CKD患者心血管事件的風(fēng)險，因此也被眾多指南所推薦。如美國腎臟病基金會(NKF)K/DOQI工作組發(fā)布的《慢性腎臟病血脂異常管理的臨床實踐指南》中對于LDL增高的患者，建議初始的藥物治療首選他汀類。2011年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)/歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會(EAS)血脂指南提出，他汀類調(diào)脂藥對病理性蛋白尿(>300 mg/d)患者有益，因此，CKD 2～4期患者應(yīng)考慮使用他汀類藥物，此外，他汀可延緩腎功能減退，減少ESRD的發(fā)生，因此，對中重度CKD患者，指南亦推薦積極的他汀治療。我們在臨床上，對CKD伴脂代謝異常的患者方使用他汀類藥物。改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)目前正在醞釀并亟待發(fā)布的《慢性腎臟病血脂異常管理指南》仍著重強調(diào)了他汀類藥物的應(yīng)用。

NS的患者往往合并高脂血癥，但多數(shù)患者血脂異常隨著治療后尿蛋白轉(zhuǎn)陰，血漿白蛋白水平升高而自行恢復(fù)，一般無需使用調(diào)脂藥物，除非患者出現(xiàn)難治性NS合并頑固性脂代謝紊亂。如最新的KDIGO關(guān)于腎小球疾病的治療指南就明確提出，與微小病變相關(guān)的NS的首次治療，不建議使用他汀類藥物治療高脂血癥。2007年，《糖尿病及慢性腎臟病臨床實踐指南》中提出CKD 1～4期的DN患者，當LDL-C >100 mg/dl時應(yīng)開始他汀類藥物治療，而CKD 5期的2型糖尿病HD患者，若無心血管疾病不推薦常規(guī)使用他汀類藥物。2012年，K/DOQI更新糖尿病與CKD的臨床實踐指南中提出，糖尿病和CKD患者推薦應(yīng)用降低LDL-C的藥物，如他汀類以降低其動脈粥樣硬化事件的發(fā)生。但對于正在進行透析治療的患者，不推薦使用他汀類藥物作為初始治療。最新《歐洲血液透析指南》指出，對于HD的患者經(jīng)3個月生活習(xí)慣調(diào)整，如LDL-C>100 mg/dl，建議開始使用他汀類治療。應(yīng)用他汀類藥物治療6周，但 LDL-C水平仍未達標者，應(yīng)逐步增加藥物劑量，同時每6周復(fù)查血脂水平。經(jīng)生活習(xí)慣調(diào)整及他汀類藥物最適劑量治療仍未達目標值者，應(yīng)考慮增加其他降脂治療措施。而對于TG>180～499 mg/dl的患者，經(jīng)3個月生活習(xí)慣調(diào)整，應(yīng)使用他汀類藥物治療，使非HDL-C水平小于130 mg/dl。PD的患者血脂異常發(fā)生率高，從而導(dǎo)致其心血管并發(fā)癥增多，我們的經(jīng)驗是合并血脂異常(如以膽固醇升高為主)的PD患者，應(yīng)常規(guī)使用他汀類藥物。對于腎移植的受者合并血脂異常時,KDIGO臨床實踐指南《腎移植受者的診治》中指出，如果成人移植腎受者LDL-C≥100 mg /dl，應(yīng)進行治療使其降至<100 mg /dl。

對于何時使用他汀類藥物，最新的KDIGO《慢性腎臟病血脂異常管理指南》中建議以下兩個因素作為CKD患者是否進行調(diào)脂治療的依據(jù)：(1)調(diào)脂治療是否會使患者獲益；(2)調(diào)脂治療是否可以降低冠脈事件的風(fēng)險。而對于調(diào)脂治療的目標，KDIGO指南中并未制定一個明確的靶目標，并且建議LDL-C的高低不再作為調(diào)脂治療的指征。對于他汀類藥物使用的劑量，KDIGO指南中并不推薦大劑量的使用他汀類藥物，我們的經(jīng)驗亦如此。因為有研究發(fā)現(xiàn)，在CKD患者中隨著他汀類藥物劑量的增加，其不良反應(yīng)也會相應(yīng)增加。對于不同的他汀藥物，根據(jù)CKD患者腎功能的分期、患者是透析還是腎移植等不同狀態(tài)，指南中也將分別給予相應(yīng)的推薦劑量。如辛伐他汀，指南中推薦在CKD 3～5期非透析患者中的劑量為40 mg，而在透析和腎移植患者中均為20 mg。

他汀類藥物治療的安全性

K/DOQI指南指出，他汀類藥物導(dǎo)致無癥狀性肝酶升高的風(fēng)險約0.5%～2.0%。他汀類藥物其他不良反應(yīng)主要還包括肌肉疼痛和肌病，且發(fā)生肌病的風(fēng)險與年齡、腎功能及是否聯(lián)合用藥密切相關(guān)。當患者出現(xiàn)肌痛和觸痛時，如果肌酸磷酸激酶的水平升高10倍以上并且排除其他原因時，需停用他汀類藥物。根據(jù)過去幾年中多項國際研究(如4D,AURORA及SHARP研究等)的結(jié)果，目前認為，CKD的患者使用傳統(tǒng)劑量的他汀類藥物，不會增加額外的風(fēng)險。

阿托伐他汀和氟伐他汀幾乎完全通過肝臟代謝，只有很少量(約<5%)經(jīng)過尿液排泄，因此，當腎小球濾過率下降時，一般不需要調(diào)整劑量。對于HD或連續(xù)不臥床PD的患者，兩者每天最大劑量均可達80 mg。當腎小球濾過率<30 ml/(min·1.73m2)時，普伐他汀、辛伐他汀及瑞舒伐他汀會在患者體內(nèi)蓄積，因此，CKD 4～5期的患者每天的劑量約10 mg。對于腎小球濾過率<30 ml/(min·1.73m2)的患者，建議首選阿托伐他汀和氟伐他汀。