從指南變遷看腎性貧血治療的目標值

貧血是慢性腎臟病(CKD)最常見的并發(fā)癥,也是導致CKD進展和心血管并發(fā)癥的發(fā)病率及死亡率增加的重要危險因素。糾正貧血對于減輕患者癥狀，提高患者生存率與生活質(zhì)量有著極其重要的意義。20世紀50年代促紅細胞生成素(EPO)基因的成功克隆和基因重組的成功，使腎性貧血的治療進入嶄新的時代。但是,隨著臨床研究的發(fā)展確定腎性貧血治療中血紅蛋白(Hb)目標值發(fā)生了較大變化，本文結合臨床研究、指南的變遷和臨床經(jīng)驗談談腎性貧血治療的目標值。

Hb水平對CKD患者的預后影響研究

近年來,許多前瞻性研究關注了Hb水平對CKD患者預后的影響。較多的研究證實提高Hb水平有助改善患者心力衰竭和左心室肥厚。對非透析的CKD患者1年的前瞻性治療觀察發(fā)現(xiàn)，維持Hb≥120 g/L與患者左心室重量指數(shù)(LVMI)降低有關，且維持Hb≥110 g/L患者有更好的生活質(zhì)量。國內(nèi)研究也提示，貧血將導致患者左心室肥大，將Hb維持在110 g/L左右，患者LVMI明顯降低。較多研究均提示糾正貧血可有效降低患者的死亡率和住院率。透析預后與實踐研究(DOPPS)提示Hb每升高10 g/L,患者的死亡率及住院率分別降低10%和12%。Hb<100 g/L較Hb 110～120 g/L的患者住院風險率更高。

CKD患者是否Hb水平達到正常范圍更好呢？CREATE研究結果示，Hb正常組并未降低心血管事件發(fā)生率，Hb正常組需透析的患者更多，高血壓及頭痛發(fā)生率也更高。CHIOR研究發(fā)現(xiàn)，Hb低目標值(113 g/L)比Hb目標值(135 g/L)的患者死亡、心梗、充血性心力衰竭住院或卒中的復合終點事件增加34%。達依泊汀上市后的研究發(fā)現(xiàn)，Hb水平升高速度>1g/2周與心血管事件和血栓形成事件發(fā)生風險相關。因此提高CKD患者Hb濃度雖能改善患者預后，但并非越高越好,也非越快越好。

從指南的變遷看CKD貧血治療的目標值

2001年,NKF-K/DOQI發(fā)布了關于CKD貧血的臨床實踐指南，推薦CKD患者的Hb[紅細胞比容(Hct)]靶目標水平應維持在110 g/L(33%)到120 g/L(36%)。且指南中提出Hb(Hct)達到正常值范圍可能會被證實較其推薦的目標值更為合適。從指南的解讀看出，證據(jù)來源的試驗設計多是以Hct>36%，甚至>40%與Hct<30%,甚至<25%進行比較，且多以生理指標，如氧利用、肌肉力量和功能、腦電生理、心功能及生活質(zhì)量的比較作為研究的目的。幾乎沒有證據(jù)證實Hct>36%是否優(yōu)于Hct維持在30%～36%。

2004年，歐洲腎臟病最佳指南(ERBP)工作組認為基于臨床試驗及系統(tǒng)分析結果，沒有足夠證據(jù)提示使CKD患者Hb達到正常值較Hb在110 g/L左右更有利患者獲益：包括生存率、心血管事件、生活質(zhì)量及腎功能進展。但Hb達到正常值未引起更多的不良事件。因此推薦無論年齡、性別及種族，CKD患者Hb靶目標應>110 g/L，且在開始治療的4月內(nèi)達此目標值(B級)。對于血液透析患者，因透后血液濃縮的風險，推薦透析前Hb水平不超過140 g/L(C級)。指南同時對不同合并癥的患者做了不同靶目標推薦，體現(xiàn)了治療中的個體化。

然而隨著CHOIR、CREAT及ACORD等隨機對照研究結果的公布，更多的證據(jù)證實完全糾正CKD患者的貧血不能使患者獲益，而且可能帶來一些不良反應。2007年，NKF-K/DOQI對CKD貧血治療實踐指南進行修訂，推薦無論是透析還是非透析的接受促紅細胞生成藥物(ESA)治療的CKD患者，選擇的Hb靶目標值應在110～120 g/L，不應超過130 g/L。指南仍然同意了Hb靶目標下限，但限定了靶目標上限。

2007年10月，KDIGO工作組也針對腎性貧血臨床指南的制定在紐約召開了研討會，工作組一致認為在當時情況下沒有充分的新的證據(jù)對2007年KDOQI指南進行更改，KDIGO需要新的數(shù)據(jù)后對現(xiàn)有指南進行更改。

2009年完成的TREAT研究，對4 038例有2型糖尿病，CKD及貧血的患者隨機前瞻性治療，一組接受達依泊汀α治療，Hb達130 g/L，一組接受安慰劑治療，僅Hb<90 g/L時接受達依泊汀治療。以死亡及心血管事件或死亡及終末期腎衰竭作為終點事件。結果達依泊汀治療組并不能減少終點事件的發(fā)生，反而增加卒中事件的發(fā)生。在有惡性腫瘤病史的患者中，治療組因癌癥死亡人數(shù)多于對照組。2011年，依據(jù)既往的循證證據(jù)及TREAT研究的結果，KDIGO工作組提前發(fā)布了腎性貧血治療新指南，推薦對于Hb≥100 g/L的CKD 非透析患者，建議不應開始使用ESA治療(2D)。對于Hb<100 g/L的CKD ND患者，建議基于Hb下降率、需要輸血的風險、與ESA治療相關的風險以及貧血所致癥狀的出現(xiàn)等情況，個體化決定是否開始應用ESA治療(2C)。對于CKD 5期透析患者，當Hb為90～100 g/L時，建議開始ESA治療，以免Hb下降至90 g/L以下(2B)。由于部分患者在較高的Hb濃度下生活質(zhì)量會獲得改善，此時可給予個體化治療，即在Hb>100 g/L時，也可給予ESA治療(未分級)。一般情況下，建議使用ESA維持Hb濃度不應超過115 g/L(2C)。對所有患者，推薦不應試圖使用ESA將Hb濃度升高超過130 g/L(1A)。對有惡性腫瘤史的CKD患者，推薦應謹慎用ESA治療(1B)。

與KDOQI指南的建議相比，KDIGO指南分別對CKD ND及CKD5期透析患者做出了不同Hb靶目標推薦；并考慮了患者的合并癥，強調(diào)個體化。靶目標的下限較KDOQI推薦的更低，總體的目標上限沒變。

從指南的變化，臨床醫(yī)師在腎性貧血的管理中應認識到以下問題：(1) 完全糾正CKD患者貧血不能改善患者獲益，反而給患者帶來更多的臨床不良事件，且目前的證據(jù)提示Hb維持在90～115 g/L患者較>130 g/L可獲得更佳的預后有最好的獲益。(2) 靶目標應個體化。根據(jù)患者性別、年齡、工作性質(zhì)及有無并發(fā)癥(如糖尿病、卒中史、心臟疾病及不穩(wěn)定血管通路等)，在指南推薦的范圍內(nèi)進行細微調(diào)整。指南通常針對的是整個人群，而臨床醫(yī)師面對的是每個患者，在具體應用指南的過程中，若出現(xiàn)個體需求與指南不相符時應權衡利弊。