腦出血的損傷機(jī)制及治療方向

李 博，王苑宇（綜述），焦保華*（審校）

（1.河北省景縣人民醫(yī)院外三科，河北景縣 053500；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科，河北石家莊 050000）

腦出血的損傷機(jī)制及治療方向

李 博1，王苑宇2（綜述），焦保華2*（審校）

（1.河北省景縣人民醫(yī)院外三科，河北景縣 053500；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科，河北石家莊 050000）

腦出血；治療；綜述文獻(xiàn)

腦出血是一種高致死率的卒中類疾病，通常會有嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺失后遺癥。全球每年約新發(fā)200萬腦出血患者［1］，在北美、歐洲以及澳洲，腦出血占所有卒中的10％～15％；在亞洲則達(dá)到了20％～30％。雖然整體人群的卒中發(fā)病率一直呈降低趨勢，但是其中的腦出血發(fā)病率從1980—2008年來卻沒有明顯變化［2］。在過去的20年里，多項動物實驗和臨床試驗揭示了腦出血導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損傷的可能機(jī)制。本文將對以往和目前有關(guān)腦出血的損傷機(jī)制和治療方法進(jìn)行綜述，并討論一些尚未用于臨床的治療指南可行性。

1 腦出血的自然病程

高血壓是最常見的自發(fā)性腦出血病因（約占65％），其他病因包括腦血管淀粉樣變、顱內(nèi)腫瘤、動脈瘤、動靜脈畸形、動靜脈瘺等；部分腦出血也可表現(xiàn)為無明顯臨床癥狀。研究［3］顯示在健康成人中，約5％成人可能出現(xiàn)過這種“沉默型”的腦出血，在老年人群中可達(dá)到11.1％～23.5％。在美國，估計每年約新發(fā)200萬無癥狀腦出血患者，而這種無癥狀腦出血是否會在遠(yuǎn)期對患者的神經(jīng)功能產(chǎn)生一定損害，目前尚無研究定論。無癥狀腦出血可能會影響大腦認(rèn)知功能，并可能與血管性癡呆以及阿爾茨海默病的發(fā)病有關(guān)［4-5］。

大量腦出血（＞100mL）患者預(yù)后很差，一般的出血量患者大都能度過出血時首發(fā)的超急性早期病程，但血腫形成后的二次損傷?？蓪?dǎo)致患者死亡。20％～40％的患者血腫量會在發(fā)病1d后增多，這種情況通常預(yù)示著預(yù)后會向更差一步的方向發(fā)展［6］。血腫周圍的腦組織水腫會在出血后開始出現(xiàn)并迅速發(fā)展，通常在第2周時達(dá)到高峰，而血腫吸收要在水腫高峰期過后才能較為明顯地觀察到，并遺留腦軟化灶。

腦出血的部位對于預(yù)后判斷和后續(xù)治療來說異常關(guān)鍵。腦橋出血的致死率最高，較淺表腦組織出血的手術(shù)效果較好；腦出血也可進(jìn)入腦室系統(tǒng)，約占40％，并且預(yù)后較單純腦組織出血差［7］。另外，約8％患者可出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其中90％癲癇發(fā)生在發(fā)病后前3d之內(nèi)，但對于此類癲癇的機(jī)制和臨床預(yù)后，目前說法不一［6］。

2 動物模型

動物模型是腦出血臨床前期試驗最常采用的手段之一，目前研究腦出血的動物模型主要采取直接注射血液或膠原酶至鼠和其他大型實驗動物（如豬）腦組織的方法［8］。注射血液可直接模擬腦組織內(nèi)血腫的情況，但無法模擬出因出血而中斷的該處血管；而注射膠原酶雖然能破壞血管，但也會產(chǎn)生一些與腦出血致病無關(guān)的效果，而且會破壞周圍的側(cè)支毛細(xì)血管循環(huán)，因此對于動物模型的制作應(yīng)該在充分掌握相關(guān)細(xì)節(jié)并小心謹(jǐn)慎操作的情況下進(jìn)行［8］。而其他使用較少但可信度較高的動物模型包括易患自發(fā)性出血性卒中的高血壓實驗鼠和Heistad的高血壓大鼠模型，對實驗條件要求高，容易受到客觀條件的限制［9］。

3 初次腦損傷

腦出血的初次清除血腫方面的臨床試驗較多。截至目前，開顱手術(shù)并未顯示出絕對的優(yōu)勢［10］，這可能與手術(shù)造成的損傷等不利因素有關(guān)。目前有研究［7］探討如何將手術(shù)的不良作用降至最低，其主要次損傷是指因血腫的物理性占位導(dǎo)致腦組織細(xì)胞和間質(zhì)結(jié)構(gòu)被破壞。血腫的占位可進(jìn)而導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高，其他遠(yuǎn)隔區(qū)域腦組織受壓并可影響血液循環(huán)，最終導(dǎo)致腦疝形成。因初次損傷的出血量是不可控因素，所以在治療上應(yīng)著重減輕初次損傷之后導(dǎo)致的繼發(fā)性損傷。

3.1 血腫的清除：因腦出血的致病原因主要是血腫占位造成，所以現(xiàn)在研究的是距皮層＜1cm血腫的治療。雖然尚無完整的臨床試驗證實，但目前普遍認(rèn)為血腫的部位對預(yù)后來說很重要，手術(shù)減壓也被認(rèn)為是保證患者生存的重要手段［1，4］。

在有關(guān)血腫清除方面進(jìn)行的動物實驗不多，因為在鼠中清除血腫的操作很困難，所以實驗大都選擇在豬身上完成。研究［1］發(fā)現(xiàn)越早清除血腫預(yù)后越好，但是在臨床中過早的清除血腫時，仍在持續(xù)出血，術(shù)后再出血的幾率較大。

3.2 血腫增大：約20％患者都在發(fā)病后1d內(nèi)出現(xiàn)血腫增大的情況，如何緩解血腫增大以及接下來造成的二次損傷，是治療的主要方向之一。研究［11］發(fā)現(xiàn)Ⅶa因子可阻止早期血腫增大現(xiàn)象，但對最終的患者預(yù)后卻沒有顯著改善，并且應(yīng)用后有可能出現(xiàn)血栓栓塞綜合征的風(fēng)險增大。因此，在今后的研究中，應(yīng)主要關(guān)注在什么樣的患者可以使用Ⅶa因子，以及Ⅶa因子在服用抗凝藥或抗血小板藥的腦出血患者中的應(yīng)用。

另一種防止血腫增大的實驗方法是降低血壓，雖然這種方式對遠(yuǎn)期預(yù)后效果不甚明朗，但確實可在一定程度上阻止血腫擴(kuò)大［12］。有研究［13］發(fā)現(xiàn)注射膠原酶出血后的各組大鼠中，自發(fā)性高血壓組和正常血壓組的出血量差異無統(tǒng)計學(xué)意義；但高血壓組出血后繼發(fā)腦損傷率高于正常組，預(yù)示著高血壓對腦出血后的影響可能并不是在血腫量而是在腦損傷方面。另一方面，腦出血后血壓的急劇變化必然會對血腫增加有著重要的影響，所以保持血壓的穩(wěn)定一直也是臨床工作中的要點(diǎn)。

3.3 腦梗死：在腦出血周圍出現(xiàn)的局限性腦梗死目前仍有很多研究待定之處。大量腦出血時顱內(nèi)壓增高，腦組織局部移位，腦血流量也會減低。如果破裂出血的血管沒有側(cè)支循環(huán)，則該處組織的血供則會受阻。但在實際情況中血腫周圍的血流往往受到復(fù)雜的能量代謝和水腫影響。

4 繼發(fā)腦損傷

繼發(fā)性腦損傷是指出血初次損傷（占位和物理損傷等）后造成的一系列鏈?zhǔn)綋p傷反應(yīng)，其主要機(jī)制為血腫的生理效應(yīng)（如導(dǎo)致周圍炎性反應(yīng)）、血液成分釋放（血紅蛋白和鐵離子）等。與缺血性卒中的繼發(fā)腦損傷相比，在腦出血的這一方面研究較少。

4.1 凝血酶：腦出血后，機(jī)體的第一反應(yīng)就是通過凝血機(jī)制來阻止出血，凝血酶的作用在這一環(huán)節(jié)中處于重要地位。然而，凝血酶也參與出血后造成的各種損傷過程。直接在腦組織中注入大量凝血酶會導(dǎo)致炎性細(xì)胞浸潤和間質(zhì)細(xì)胞增殖，造成腦組織水腫、瘢痕組織以及癲癇發(fā)作。目前最新研究［14］已經(jīng)證實，凝血酶可影響包括內(nèi)皮細(xì)胞（凝血酶能導(dǎo)致血腦屏障受損和腦水腫）、神經(jīng)元、星形細(xì)胞（體外實驗?zāi)改軞⑺佬切渭?xì)胞）、小膠質(zhì)細(xì)胞（其通過凝血酶激活）在內(nèi)的多種類型細(xì)胞的正常生理活動。

研究［15］顯示凝血酶阻滯劑可減少出血后的損傷，并且經(jīng)阿戈托班治療后，血腫周圍的水腫明顯減少（阿戈托班是在出血后24h方才開始給藥，以防止再出血風(fēng)險）。

4.2 炎癥：在腦出血之后，隨即小膠質(zhì)細(xì)胞就開始釋放各種相關(guān)炎性介質(zhì)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。炎性反應(yīng)不但參與了腦出血后的損傷，而且在腦組織恢復(fù)中有著各種作用。目前關(guān)于腦出血中炎癥作用的具體機(jī)制和效果還不甚明確，是相關(guān)科研的重點(diǎn)方向。

動物實驗觀察小膠質(zhì)細(xì)胞在腦出血后（約1h）即被激活，3～7d時達(dá)到高峰，持續(xù)3～4周；使用tuftsin或米諾環(huán)素（minocycline）抑制小膠質(zhì)細(xì)胞可獲得良好效果。同腦梗死類似，腦出血后小膠質(zhì)細(xì)胞的作用既有對病情有利（如分解吸收血腫）的一面，也有不利的一面（早期炎癥反應(yīng)加重水腫和細(xì)胞損傷）；具體作用隨發(fā)病時間而變化［16］。

腦出血后最早進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)的白細(xì)胞是中性粒細(xì)胞，其可導(dǎo)致氧化、增強(qiáng)炎癥反應(yīng)并破壞血腦屏障［16］。單核細(xì)胞同樣會進(jìn)入腦組織；淋巴細(xì)胞上的Toll樣受體4可能對于這些血液中的炎性細(xì)胞在腦組織中的浸潤有關(guān)［17］。原位神經(jīng)系統(tǒng)肥大細(xì)胞和浸潤淋巴細(xì)胞在腦出血的炎癥反應(yīng)中的作用了解相對較少，但這兩類細(xì)胞均與出血后腦組織損傷有關(guān)，二者的作用應(yīng)當(dāng)在今后的研究方向中得到更多的重視。在人類和動物腦出血后，都可觀察到各種炎性介質(zhì)水平的上調(diào)，包括腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β趨化因子、黏附分子、基質(zhì)金屬蛋白酶9和3等［18］，相關(guān)研究已經(jīng)證明了這些炎癥介質(zhì)水平與動物腦出血后的腦損傷及預(yù)后直接相關(guān)。另外，在腦出血后血腦屏障也被破壞，這可能與白細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)和各種炎癥介質(zhì)的作用有關(guān)。血腦屏障開放后，除了會進(jìn)一步促進(jìn)炎癥進(jìn)展外，也會加重組織水腫的性質(zhì)。

4.3 補(bǔ)體：補(bǔ)體系統(tǒng)在免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，主要作用包括溶解殺傷細(xì)胞和協(xié)同介導(dǎo)免疫反應(yīng)，目前研究已經(jīng)證實補(bǔ)體系統(tǒng)也在腦出血后被激活［19］。正常情況下，由血漿蛋白成分構(gòu)成的補(bǔ)體系統(tǒng)被血腦屏障排除在外，但在出血后可隨血腫或破壞的血腦屏障進(jìn)入腦組織。在腦出血后補(bǔ)體系統(tǒng)激活，膜攻擊復(fù)合物形成（C5b-9），其不但可通過裂解紅細(xì)胞、釋放血紅蛋白和鐵元素而造成血腫周圍腦組織受損，也能對血腫周圍的神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管造成直接損傷。補(bǔ)體激活的瀑布鏈?zhǔn)椒磻?yīng)能生成大量的C3a和C5a，這兩者為白細(xì)胞的趨化因子，并且激活小膠質(zhì)細(xì)胞和原位肥大細(xì)胞，進(jìn)而增強(qiáng)炎性反應(yīng)［19］。雖然通過耗竭補(bǔ)體、使用拮抗劑或基因敲除的方式抑制補(bǔ)體可觀察到出血引起腦損傷的程度減輕；但有關(guān)C5的作用卻還存在爭議，因為C5缺乏的小鼠往往會出現(xiàn)更嚴(yán)重的腦損傷［19］。雖然補(bǔ)體系統(tǒng)可在早期增加腦組織的損傷，但是其對神經(jīng)系統(tǒng)的遠(yuǎn)期修復(fù)可能不無裨益。

4.4 血紅蛋白、鐵和自由基：腦出血后紅細(xì)胞破裂釋放的血紅蛋白和鐵是導(dǎo)致腦組織損傷的重要因素，在鼠類實驗動物的大腦中注射裂解的紅細(xì)胞可直接造成損傷［18］。在鼠和豬實驗中也發(fā)現(xiàn)，使用讓鐵鈍化的螯合劑能減輕腦組織損傷，但是對于膠原酶動物模型來說，這種保護(hù)作用卻幾乎觀察不到［20］。另外，動物實驗［10］表明使用血紅素加氧酶抑制劑（能阻止鐵從血紅蛋白中分離）或敲除血紅素加氧酶1基因，均能減輕相關(guān)的腦組織損傷。

紅細(xì)胞裂解釋放的鐵元素導(dǎo)致組織損傷的其中一種機(jī)制為釋放自由基，自由基的損傷作用自腦出血后即開始顯現(xiàn)，使用自由基清除劑可減少這種損傷；除鐵元素外，自由基還有其他多種釋放途徑。雖然血紅蛋白是紅細(xì)胞的主要構(gòu)成，但卻并不是惟一成分。在鼠類大腦中注入紅細(xì)胞的另一只主要成分——碳酸酐酶1也可能會導(dǎo)致腦組織損傷［8］。

4.5 癲癇：腦出血后約有8％和30％分別表現(xiàn)為臨床癲癇及亞臨床癲癇［6］，其具體機(jī)制不明，但動物實驗［9］中極少出現(xiàn)腦出血后癲癇發(fā)作。癲癇可能與出血后谷氨酸大量釋放、GABA水平下調(diào)、鉀通道關(guān)閉等有關(guān)。另外，顱內(nèi)注入凝血酶可誘導(dǎo)實驗鼠出現(xiàn)癲癇，但尚無臨床研究表明人類顱內(nèi)凝血酶水平與癲癇二者之間的關(guān)系。有關(guān)腦出血后繼發(fā)癲癇的遠(yuǎn)期預(yù)后尚無定論。

4.6 其他藥物和治療手段：在進(jìn)行臨床相關(guān)試驗［13］過程中，也發(fā)現(xiàn)了多種作用復(fù)雜的藥物及相關(guān)因素，其中可能會對腦出血損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。米諾環(huán)素可在螯合鐵劑的同時抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性；吡格列酮可作用于血腫并增強(qiáng)防御系統(tǒng)；促紅細(xì)胞生成素、白蛋白和他汀類藥物可減輕因出血造成的腦組織損傷，其中吡格列酮和白蛋白治療腦出血已開展臨床試驗［10］。

5 神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)

在患者度過了腦出血的前期階段后，血腫逐漸開始分解吸收，患者的神經(jīng)功能也在一定程度上不完全恢復(fù)。與腦出血后神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)相關(guān)的各種研究已經(jīng)開展很多，小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可清除從血管中破裂溢出的紅細(xì)胞，減輕其因破裂釋放各種成分而造成的損傷。研究［21］發(fā)現(xiàn)使用過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑羅格列酮和吡格列酮可增強(qiáng)這種吞噬作用，動物實驗證實其具有加快血腫清除和恢復(fù)更多神經(jīng)功能的效果；運(yùn)用各種神經(jīng)修復(fù)方式來盡可能恢復(fù)神經(jīng)功能的實驗研究也廣泛開展，在腦出血鼠模型［8］中，強(qiáng)制奔跑對總體預(yù)后無影響，但可提高神經(jīng)功能預(yù)后和減少損傷灶區(qū)域。這可能與提高樹突結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度有關(guān)［22］。

同缺血性卒中的研究類似，神經(jīng)干細(xì)胞具有提高腦出血后神經(jīng)功能恢復(fù)的作用。研究［23］發(fā)現(xiàn)，鼠類靜脈注射骨髓細(xì)胞可定向遷移至出血部位并提高神經(jīng)功能預(yù)后，但細(xì)胞存活率是嚴(yán)格限制外源性干細(xì)胞應(yīng)用的一個重要因素。

6 研究展望

過去的20年里有關(guān)腦出血研究顯著增多，其揭示了腦出血后各種可能的損傷機(jī)制和潛在的治療方向，然而卻沒有取得任何有肯定價值的治療手段。腦出血的損傷與缺血性卒中不盡相同，這些差異可為設(shè)計臨床試驗提供方向。在過去，一個藥物被應(yīng)用于患者之前，很少有前期臨床試驗的數(shù)據(jù)報道（如地塞米松、甘露醇、加維斯替奈等），而事實上只有通過動物實驗才能更好地排除一些無明顯作用甚至有害的藥物，臨床前期的動物模型實驗?zāi)転榻酉聛淼呐R床試驗提供詳細(xì)完備的信息。

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（本文編輯：趙麗潔）

R743.34

A

1007-3205（2013）11-1481-04

2012-11-02；

2012-12-11

李博（1978-），男，河北景縣人，河北省景縣人民醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事神經(jīng)外科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：wyypass@126.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.11.048