右美托咪定用于預(yù)防小兒全麻蘇醒期躁動(dòng)的應(yīng)用進(jìn)展

于威威，趙 平

右美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)是一種新型的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，1999 年由美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于成人重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中短時(shí)(＜24 h)的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛，2009 年該藥在我國(guó)上市，由于其上市較晚，尚無(wú)小兒用法及用量的明確指導(dǎo)。目前已有將DEX 用于兒童和嬰兒的研究報(bào)道，包括使用呼吸機(jī)時(shí)的鎮(zhèn)靜，防止全身麻醉后的躁動(dòng)，以及檢查或治療時(shí)的鎮(zhèn)靜等均取得了良好的效果。本文對(duì)其進(jìn)行綜述。

1 DEX 的藥理學(xué)特點(diǎn)

1.1 藥代動(dòng)力學(xué) DEX 為無(wú)色澄明液體，pH 值4.5 ～7.0，口服生物利用度低，約16%。經(jīng)鼻給藥的生物利用度約為65%［1］。經(jīng)皮下和肌肉注射達(dá)峰時(shí)間約為1 h，單次靜脈注射DEX 快速分布半衰期為6 min，終末清除半衰期為2.3 h。目前，有關(guān)兒童DEX 藥代動(dòng)力學(xué)的研究較少，Potts 等［2］研究95 例患兒(年齡為7 d ～14 歲)體內(nèi)DEX 的藥代動(dòng)力學(xué)特征，研究中按照FDA 推薦的給藥劑量［負(fù)荷劑量為1 ～2 μg/kg，靜脈滴注時(shí)間為10 min，維持劑量為0.2 ～0.7 μg/(kg·h)］用藥，分布半衰期為12 min，消除半衰期為2.4 h。該結(jié)果表明，其在兒童體內(nèi)的代謝指標(biāo)與成人接近。

1.2 藥效動(dòng)力學(xué) DEX 通過(guò)激動(dòng)腦干藍(lán)斑核內(nèi)的α2AAR 產(chǎn)生鎮(zhèn)靜-催眠、抗焦慮作用，引發(fā)并維持自然非動(dòng)眼睡眠(NREM)，激動(dòng)腦橋和延髓及脊髓外周α2受體，抑制交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，有效降低機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

2 小兒蘇醒期躁動(dòng)

小兒蘇醒期躁動(dòng)是指患兒在全麻恢復(fù)期出現(xiàn)的一種意識(shí)與行為分離的精神狀態(tài)，是意識(shí)障礙的一種表現(xiàn)，可以沒(méi)有明顯的行為改變。典型表現(xiàn)為哭喊、手腳亂動(dòng)、語(yǔ)無(wú)倫次、定向障礙及類(lèi)似偏執(zhí)狂的思維。小兒術(shù)后躁動(dòng)多發(fā)生在全麻蘇醒30 min 內(nèi)，具有自限性，約5 ～15 min 能自動(dòng)恢復(fù)。小兒的平均發(fā)生率為12% ～13%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于成人的5%。在七氟醚全身麻醉后的小兒中，躁動(dòng)的發(fā)生率高達(dá)80%。目前，其發(fā)生原因和機(jī)理尚不明確，臨床上主要應(yīng)用咪唑安定、嗎啡、芬太尼、曲馬多、可樂(lè)定、氯胺酮等來(lái)預(yù)防或治療小兒術(shù)后躁動(dòng)，但以上藥物常會(huì)引起呼吸抑制、惡心、嘔吐等并發(fā)癥，且產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜效果也不理想。

3 DEX 用于預(yù)防小兒蘇醒期躁動(dòng)

3.1 麻醉前用藥 目前已有研究證實(shí)，術(shù)前給予DEX 可產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮效應(yīng)，避免患者緊張焦慮所致的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，造成心腦血管意外。Schmidt 等［3］對(duì)比了術(shù)前分別給予可樂(lè)定、DEX 以及咪達(dá)唑侖的患者血流動(dòng)力學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)給予可樂(lè)定或DEX 的患者術(shù)中血壓降低，心率減慢，術(shù)后疼痛和躁動(dòng)明顯減輕。DEX 有顯著的抗嘔吐作用，可作為術(shù)前用藥。目前，DEX常規(guī)通過(guò)靜脈給藥，但也有文獻(xiàn)報(bào)道在行為異常和極度緊張的患者中，通過(guò)鼻腔給藥亦有效［4-7］。有研究指導(dǎo)了經(jīng)鼻給予DEX 的起效時(shí)間及作用時(shí)間，鎮(zhèn)靜的平均起效時(shí)間為25 min，平均鎮(zhèn)靜維持時(shí)間為85 min［8］。Sakura 等［9］在研究DEX 和地西泮在小兒術(shù)前口腔粘膜給藥的研究中得出結(jié)論，DEX 作為術(shù)前用藥安全有效，且Ramsay 鎮(zhèn)靜評(píng)分明顯高于地西泮組。

3.2 麻醉誘導(dǎo)和維持期用藥 小兒麻醉中注射(注射時(shí)間＞10 min)DEX 可明顯減少麻醉后躁動(dòng)及麻醉蘇醒期間的血流動(dòng)力學(xué)變化，且不增加不良反應(yīng)。Masami 等［10］于誘導(dǎo)前單次給予DEX 0.3 μg/kg 10 min 泵入，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組的躁動(dòng)率明顯低于對(duì)照組。Isik 等［11］將劑量調(diào)整為l.0 μg/kg，術(shù)后躁動(dòng)發(fā)生率DEX 組為4.8%、對(duì)照組為47.6%，證明l μg/kg DEX 能有效抑制術(shù)后躁動(dòng)，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)朱芳瓊等［12］在誘導(dǎo)前給予0.5 μg/kg DEX 20 min 泵入，結(jié)果顯示，在麻醉恢復(fù)期，DEX 組患兒平均心率和動(dòng)脈壓與對(duì)照組比較更為平穩(wěn);DEX 組患兒拔管前后躁動(dòng)發(fā)生率及評(píng)分明顯低于對(duì)照組，術(shù)后疼痛評(píng)分也顯著低于對(duì)照組。有研究表明，在麻醉誘導(dǎo)后單次給予DEX 0.4 μg/kg 用于預(yù)防小兒蘇醒期躁動(dòng)同樣有效［13］。另外，有報(bào)道同時(shí)研究0.3 μg/kg DEX 和0.5 μg/kg DEX 對(duì)國(guó)內(nèi)小兒蘇醒期躁動(dòng)的預(yù)防作用，結(jié)果表明，兩種劑量對(duì)預(yù)防小兒蘇醒期躁動(dòng)均有明顯效果，且0.5 μg/kg DEX 的作用更明顯，并無(wú)明顯的蘇醒延遲、呼吸抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生［14］?？赡苡捎趪?guó)內(nèi)外人群體質(zhì)的差異，對(duì)于1.0 μg/kg DEX 的給藥劑量目前國(guó)內(nèi)并無(wú)相關(guān)報(bào)道。對(duì)于國(guó)內(nèi)兒童最佳的用藥劑量還有待進(jìn)一步的研究。

除單次應(yīng)用外，Shukry 等［15］研究證實(shí)術(shù)中持續(xù)輸注同樣有效。該研究以0.2 μg/(kg·h)DEX持續(xù)泵注，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組術(shù)后躁動(dòng)發(fā)生率為26%，顯著低于對(duì)照組60.8%。Anuradha 等［16］對(duì)比了持續(xù)泵注0.7 μg/(kg·h)DEX 和單次給予1 μg/kg芬太尼對(duì)小兒術(shù)后躁動(dòng)的影響，結(jié)果顯示，持續(xù)泵注DEX 對(duì)預(yù)防術(shù)后疼痛及躁動(dòng)均優(yōu)于芬太尼，且血氧下降發(fā)生率小于芬太尼組。以上研究結(jié)果證實(shí)，DEX 術(shù)中持續(xù)泵注對(duì)預(yù)防術(shù)后躁動(dòng)有效，但不同的研究所使用的劑量不同，預(yù)防術(shù)后躁動(dòng)的最佳劑量也無(wú)法確定。Meng 等［17］分別給予負(fù)荷量0.5 μg/kg、維持量0.2 μg/(kg·h)DEX 泵入，負(fù)荷量1 μg/kg、維持量0.4 μg/(kg·h)DEX 泵入，等量生理鹽水。結(jié)果顯示，DEX 對(duì)于降低術(shù)后躁動(dòng)的發(fā)生安全有效，且1 μg/kg 負(fù)荷量、0.4 μg/(kg·h)維持量的效果更好。

3.3 麻醉蘇醒期用藥 全身麻醉蘇醒期拔管時(shí)，由于氣管插管、吸痰及手術(shù)后疼痛等刺激引起交感-腎上腺系統(tǒng)興奮，導(dǎo)致心率增快，血壓升高。嚴(yán)重高血壓及心動(dòng)過(guò)速可使心肌缺血和心肌耗氧量增加。有文獻(xiàn)報(bào)道，在手術(shù)結(jié)束前靜脈單次給予DEX 能有效降低蘇醒期拔管時(shí)的心率、血壓及術(shù)后躁動(dòng)和疼痛的發(fā)生率，并且術(shù)后劇烈嗆咳的發(fā)生率也顯著降低［18］。

綜上所述，DEX 用于預(yù)防小兒蘇醒期躁動(dòng)的鎮(zhèn)靜效果較為理想，對(duì)呼吸幾乎無(wú)抑制，并可增加圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性，減少術(shù)后不良事件的發(fā)生，顯示了其在臨床應(yīng)用的優(yōu)越性和使用價(jià)值。雖然DEX 目前在歐美等國(guó)家的患兒中獲得廣泛應(yīng)用，但在我國(guó)上市不久，國(guó)內(nèi)在小兒等人群中的用藥經(jīng)驗(yàn)不多。因此，此藥長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性和有效性還有待進(jìn)一步研究。

［1］ Iirola T，Vilo S，Manner T，Aantaa R，et al. Bioavailability of dexmedetomidine after intranasal administration［J］.Eur J Clin Pharmacol，2011，67(8):825-831.

［2］ Potts AL，Anderson BJ，Warman GR，et al. Dexmedetomidine pharmacokinetics in pediatric intensive carea pooled analysis［J］.Paediatr Anaesth，2009，19(11):1119-1129.

［3］ Sehmidt AP，Valinetti EA，Bandeira D，et a1.Effects of preanesthetic administration of midazolam clonidine，or dexmedetomidine on postoperative pain and anxiety in children［J］.Paediatr Anaesth，2007，17(7):667-674.

［4］ Yuen VM，Hui TW，Irwin MG，et al. A Comparison of intranasal dexmedetomidine and oral midazolam for premedication in pediatric anesthesia:a double-blinded randomized controlled trial［J］.Anesth Analg，2008，106(6):1715-1721.

［5］ Mark D，Lee C，Edward R，et al. Intranasal dexmedetomidine premedication is comparable with midazolam in burn children undergoing reconstructive surgery［J］. Burn Care Res，2009，30(4):599-605.

［6］ Aynur A，Adnan B，Aliye E，et al.Dexmedetomidine VS Midazolam for premedication of pediatric patients undergoing anesthesia［J］.Pediatric Anesthesia，2012，22(9):871-876.

［7］ Cimen ZS，Hanci A，Sivrikaya GU，et al.Comparison of buccal and nasal dexmedetomidine premedication for pediatric patients［J］.Paediatr Anaesth，2013，23(2):134-138.

［8］ Yuen VM，Hui TW，Irwin MG，et al. Optimal timing for the administration of intranasal dexmedetomidine for premedication in children［J］.Anaesthesia，2010，65(9):922-929.

［9］ Sakura IY，Obata T，Odaka A，et al. Buccal administration of dexmedetomidine as a preanesthetic in children［J］. Jan Anesth，2010，24(1):49-53.

［10］ Masami S，Gotaro S，Misako T，et al. Effect of singmidineledose dexmedetomidine on emergence agitation and recovery profiles after sevoflurane anesthesia in pediatric ambulatory surgery［J］.Anesth，2010，24(5):675-682.

［11］ Isik B，Arslan M，Tunga AD，et al.Dexmedetomidine decreases emergence agitation in pediatric patients after sevoflurane anesthesia without surgery［J］. Pediatr Anesth，2006，16(7):748-753.

［12］ 朱瓊芳，房潔渝，陳旭素.全麻誘導(dǎo)前應(yīng)用右美托咪定對(duì)腺樣體切除術(shù)兒童蘇醒期應(yīng)激反應(yīng)的影響［J］. 中山大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，32(6):803-806.

［13］ 陳曉影，蔣俊丹，陳彥青.右美托咪定在小兒鼾癥手術(shù)拔管期的應(yīng)用［J］.臨床麻醉學(xué)雜志，2011，27(6):575-576.

［14］ 張加強(qiáng)，孟凡民，侯艷華.右旋美托咪啶對(duì)小兒七氟醚麻醉蘇醒期躁動(dòng)及血流動(dòng)力學(xué)的影響［J］. 臨床麻醉學(xué)雜志，2010，26(7):627-628.

［15］ Shukry M，Clyde MC，Kalarickal PL，et al. Does dexmedetomidine prevent emergence delirium in children after sevoflurane-based general anesthesia［J］. Pediatr Anesth，2005，15(12):1098-1104.

［16］ Anuradha P，Melissa D，Minhc JT，et al.Dexmetomidine infusion for analgesia and prevention of emergence agitation in children with obstructive sleep syndrome undergoing tonsillectomy and adenoidectomy［J］. Anesth Analg，2010，111(4):1004-1110.

［17］ Meng QT，Xia ZY，Luo T，et al.Dexmedetomidine reduces emergence agitation after tonsillectomy in children by sevoflurane anesthesia:a case-control study［J］. Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2012，76(7):1036-1041.

［18］ Mizrak A，Erbagci I，Arici T，et al. Dexmedetomidine used during strabismus surgery in agitated children［J］. Med Princ Pract，2011，20(5):427-432.