難治性急性白血病中西醫(yī)診療研究進展

王 珺 陳信義 董 青 倪 磊

(1北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院腫瘤血液科，北京，100700;2北京中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，北京，100029)

根據(jù)流行病學調查顯示，白血病約占癌癥總發(fā)病率的5%，成人癌癥的2%，兒童癌癥的30%以上，并且近年來發(fā)病率逐年增高［1］。其中，難治性急性白血病所占比例的增加尤為明顯。雖然近年來，臨床以造血干細胞移植、分子靶向治療、新藥開發(fā)及新的化療方案等方法治療難治性急性白血病(Refractory Acute Leukemia，RAL)，取得了一定療效。但是因該病自身特性難以達到完全緩解，目前仍然是研究的重點和難點。

現(xiàn)就中西醫(yī)診療難治性急性白血病的研究進展做綜述如下。

1 西醫(yī)對難治性急性白血病的研究進展

1.1 難治性急性白血病發(fā)病機制 RAL的根本原因是白血病細胞對化療藥物的耐受，產(chǎn)生耐藥主要機制［2］為:1)膜糖蛋白介導的耐藥，主要包括多藥耐藥相關蛋白(Multidrug Resistance－associated Protein，MRP)、P糖蛋白(P－glycoprotein，P－gp)等，它們均屬于ATP結合盒膜轉運蛋白超家族的成員，通過ATP供能，使藥物從細胞內排出，從而使其藥物濃度減低，導致細胞耐藥。2)藥物代謝異常，谷胱甘肽(Glutathione，GSH)在谷胱甘肽S轉移酶同工酶作用下與親電化療藥物反應，并與親電化療藥物結合，促使藥物排泄，降低化療藥物的作用。3)拓撲異構酶介導的耐藥，拓撲異構酶Ⅱ基因的突變可以最終導致化療藥物作用的靶分子減少，藥物誘導白血病細胞的DNA斷裂和藥物的細胞毒作用降低，從而產(chǎn)生耐藥。4)蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC)介導的耐藥，PKC在細胞跨膜信號轉導和調節(jié)細胞生長分化中起到重要作用，PKC活化后進一步調節(jié)P－gp和MRP泵功能導致白血病細胞的多藥耐藥。

1.2 難治性急性白血病的診斷

1.2.1 急性白血病診斷標準 目前，白血病(Acute Leukemia，AL)有世界衛(wèi)生組織與中華醫(yī)學會血液病專業(yè)委員會學術會議制定的診斷標準可供臨床選擇。兩者相比后，學者發(fā)現(xiàn)后者操作簡便，依從性好，已被國內眾多醫(yī)療單位所采用。1987年中華醫(yī)學會全國血液病學術會議標準如下［3－6］:1)發(fā)病較急，發(fā)熱，貧血，出血呈進行性加重，伴有胸骨壓痛、淋巴結及肝、脾腫大;2)血紅蛋白和血小板急劇下降，外周血中常見白血病細胞，可超過30%以上;3)骨髓增生極度活躍，以白血病細胞為主，原始細胞+早(幼)細胞可≥30%;紅系及巨核細胞減少;4)應用細胞形態(tài)學、細胞化學、免疫學檢查可確定白血病類型(ALL包括L1、L2、L3三個亞型;AML 包括 M0、M1、M2、M4、M5、M6、M7 七個亞型)。

1.2.2 難治性急性白血病診斷標準 國內診斷標準:按照1999年10月第二屆全國難治性白血病研討會(福州會議)關于難治性急性白血病診斷標準建議(草案)執(zhí)行［7－8］:1)除了 AML － M3，急性髓性白血病(A-cute Myelogenous Leukemia，AML，)用經(jīng)典方案誘導化療2個療程未獲CR，急性淋巴細胞性白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL)用經(jīng)典方案誘導化療4～5周未獲CR;2)首次CR后6個月內復發(fā)，或6個月后復發(fā)經(jīng)正規(guī)誘導化療失敗;3)多次復發(fā)。符合上述條件之一者，即可診斷為難治性急性白血病。相關因素有:染色體核型異常，如t(9;22)、t(4;11);初診時外周血白細胞計數(shù)＞100×109/L;有骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndromes，MDS)病史;雜合(混合)白血病或兼有2個或2個以上異?？乖磉_;多藥耐藥基因高表達。符合上述兩項或兩項以上相關因素者，應高度警惕難治性急性白血病。2004年第四屆全國難治性白血病研討會(?？跁h)商討了該病的診斷標準［8－9］，認為符合下列條件之一者即可診斷難治性急性白血病:1)經(jīng)典方案誘導化療2個療程未獲完全緩解的初治病例;2)第1次完全緩解后6個月內復發(fā)者(早期復發(fā));3)第1次完全緩解后6個月后復發(fā)者，經(jīng)正規(guī)誘導化療失敗者(晚期復發(fā));4)2次以上或多次復發(fā)者。

1.3 AML的治療

1.3.1 AML的治療原則 1)加大常規(guī)藥物的治療劑量或者使用沒有交叉耐藥的新藥組成的聯(lián)合化療方案;2)耐藥逆轉劑的使用;3)造血干細胞移植;4)其他治療:例如生物治療包括免疫治療和基因治療。

1.3.2 化療方案的調整 1)增加常規(guī)藥物的治療劑量:AML以阿糖胞苷(Cytosine Arabinoside，Ara－C)為基礎，單用或和二線藥物聯(lián)用，其中不同劑量的阿糖胞苷與不同藥物如米托蒽醌(Mitoxantrone，MIT)、足葉乙苷、拓撲替康等聯(lián)用。Kern等［10］比較了不同劑量Ara－C與MIT)聯(lián)合的差異，具體方案為:大劑量組:Ara－ C 3.0 g/m2Q12 h，第 1、2、8、9 d，MIT 10 mg/m2，第3、4、10、11 d。中劑量組:Ara － C 1.0 g/m2Q12 h，第1、2、8、9 d，MIT10 mg/m2·d 第 3、4、10、11 d。結果顯示:在難治性白血病組中第一組治療方案CR(46%)明顯高于第二組方案治療組CR(26%)。說明前者與后者相比大劑量的Ara－C抗白血病作用較強。相關文獻示［11］大劑量的阿糖胞苷與足葉乙苷(Etoposide，VP－16)聯(lián)合應用治療復發(fā)性急性白血病，共觀察急性白血病患者80 例，具體方案:Ara－c 2 g/m2，Q12 h，VP －16 100 mg/m2·d，1 ～5 d。結果示:總病例數(shù)80 例，40例達到CR，2例達到部分緩解;其中化療后復發(fā)達到完全緩解者為33例，骨髓移植后復發(fā)達到完全緩解者為7例，中位完全緩解期130 d。除此以外，還有非Ara－C方案治療AML:VP－16和m－AMSA聯(lián)合治療，Letendre等［12］治療14名患者，3人達到 CR，2人達到部分緩解。ALL治療則是以甲氨蝶呤為主。潘祥林［13］用甲氨蝶呤1.0～3.0 g滴入24 h后，加甲酰四氫葉酸治療成人型ALL12例，4例獲CR。2)新藥的應用:a.嘌呤核苷酸類似物:氟達拉濱(Fludarabine，F(xiàn)LU)是一種單磷酸鹽嘌呤類似物。目前，國內廣泛應用于治療復發(fā)及難治性白血病患者的經(jīng)典方案為FLAG方案:FLU+Ara－c+G－CSF，這是因為FLU與Ara－C合用具有協(xié)同作用。Gandhi等［14］證實，在Ara－C之前應用Flu可以顯著提高細胞對阿糖胞苷的攝入量，同時還能使Arc－CTP在細胞內的濃度提高2倍左右。FLAG方案還可加蒽環(huán)類藥物，楊天楹等［15］應用FLAG+IDA方案治療難治性白血病，其中CR率達到42% ～67%。Tsinberidou等［16］將FLU，Ara－C 與美羅他格(Mylotarg)及環(huán)孢素聯(lián)合，組成MFAC方案，治療原發(fā)耐藥或復發(fā)AML患者32例，結果顯示:1l例達CR。隨后，于2004年第二代嘌呤核苷酸類似物氯法拉濱(Clofarabine Clolar)問世，增強了抗癌活性，降低了毒性［17］。Kantarjian［18］等治療難治性或復發(fā)性 AL患者 62例，其中，AML39例，MDS8例，CML11例，ALL12例，靜脈滴注氯法拉濱40 mg/m2·d，連續(xù)5d，治療結果顯示，CR20 例，CRp9 例，PR1 例。Karp等［19］氯法拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)治療18例成年難治性急性白血病患者，具體方案為:CTX 200 mg/m2，CTX加氯法拉濱第l天(6例用氯法拉濱20 mg/m2，12例用10 mg/m2)。結果:總有效率分別為50%和30%。b.脫氧胞苷類似物:吉西他濱(GCB，dFdC)屬嘧啶類抗代謝腫瘤藥物，在細胞內經(jīng)核苷激酶轉化為具有活性的二氟二磷酸脫氧核苷及二氟三磷酸脫氧核苷，其中前者具有抑制核苷酸還原酶的活性，導致合成DNA所必需的三磷酸脫氧核苷，尤其是三磷酸脫氧核苷的產(chǎn)生受抑制;另外其還可與三磷酸脫氧核苷競爭摻入DNA鏈，從而完全抑制DNA鏈延伸，DNA聚合酶不能識別、去除摻入的吉西他濱(dFdC)，發(fā)生細胞凋亡［2］。Rizzieri等［20］用 dFdC 聯(lián)合 FLU 的方案，治療難治性和復發(fā)AMLl8例，總有效率為28%。Apostolidou［21］等采用MIT+dFdC即MG方案治療難治性急性髓系白血病12例，3例達CR。c.拓撲替康:拓撲替康是細胞核拓撲異構酶I抑制劑，通過與DNA/拓撲異構酶I聚合物形成復合物，使該復合物不能分離，阻斷新的子代DNA合成和拓撲異構酶I的循環(huán)利用，最終導致細胞死亡。拓撲替康單藥治療復發(fā)難治性AML，療效欠佳［22］。d.胞苷類似物:地西他濱(5DC):5DC，DNA甲基化與眾多惡性血液疾病進展和耐藥相關，Kihslinger等［23］用 5DC聯(lián)合 5一阿扎胞苷治療MDS和難治白血病，結果治療總反應率(OS)達40%～50%。3)預激方案:大劑量Ara－C不良反應多，尤其是對老年患者，應用受到明顯的限制。有研究表明，造血生長因子G－CSF能增強小劑量Ara－C對髓系白血病的誘導凋亡作用［24］。吳德沛等［25］應用 Ara－C+Acla或HHT聯(lián)合G－CSF治療24例白血病患者，療效優(yōu)于當前常用的治療方法。4)多藥耐藥逆轉劑:難治性白血病大多數(shù)存在多藥耐藥。常用的逆轉劑有環(huán)孢素酶A、奎寧、他莫昔芬、鈣通道阻滯劑(異搏定)、氨氯地平、激素及其相關藥物、PSC－833等［26］，然而僅有環(huán)孢素酶 A、奎寧等已用于臨床且效果尚肯定［27］。Solary［28］等對奎寧進行臨床研究，病例總數(shù)為315例，隨機分為兩組。一組給予MIT 12 mg/m2·d，d1－5，Ara－C 1 g/m2每 12 h，d1 －5。聯(lián)合奎寧 30 mg/kg·d，d1－5;另一組不用奎寧，余治療方案同前。結果顯示:用奎寧的治療組CR達52.8%，未用奎寧的對照組CR達45.5%。

1.3.3 分子靶向治療 a.法尼酰轉移酶抑制劑:RAS基因突變、RAS蛋白表達水平增高與白血病發(fā)生有關。FTI以法尼基轉移酶為作用靶點，通過干擾RAS在細胞膜的定位，從而干擾RAS信號的傳導，對正常的細胞無明顯毒性。其中Tipifamib(R115777)為代表藥物。Lancet等［29］給予 AML患者30例，給予 R115777 600 mg，po，Bid，4周1個療程。結果顯示:CR10例，PR2例。b.FLT3抑制劑:FLT3抑制劑主要包括PKC－412，SU5416，CEP －701 等。Stone等［30］應用 PKC －412治療 AML患者，其中6例 FLT3陽性達到 CR。Fiedler等［31］用SU5416治療43例難治性 AML患者，結果1例患者達CR，7例達患者達PR。c.c－Kit抑制劑:用于臨床研究最多的c－Kit抑制劑為格列衛(wèi)(伊馬替尼)。研究發(fā)現(xiàn)，格列衛(wèi)對Ph(+)的急性白血病有效。曾有研究報道［32］20例A伴Ph(+)的AL患者應用阿糖胞苷、三尖杉和格列衛(wèi)，其中有效率達到65%，CR率40%。d.CD33單抗:目前認為急性白血病靶點治療的理想靶點是CD33，其原因為80%的急性白血病細胞表達CD33，APL細胞上的表達可高達95%以上，而正常造血細胞只有少數(shù)CD33陽性?，F(xiàn)在臨床上應用的為CD33單抗CMA－676，商品名是Mylotarg［33］(簡稱 GO)。Chevallier 等［34］采用 GO+MA 方案治療難治或復發(fā) AML患者17例，70%達 CR。e.CD52單抗:CD52抗原在正?；蛘邜盒訲淋巴細胞及B淋巴細胞表面的表達為67% ～76%，但在造血干細胞則沒有表達［35］。阿侖單抗是近十年來制成的人源化抗CD52單抗CAMPATH－1H，針對CD52表面抗原陽性的細胞，現(xiàn)已證實CD52單抗對慢性淋巴細胞性白血病及其他CD52(+)的淋巴增生性障礙性疾病有一定療效。Tibes等［36］用阿倫單藥治療15例CD52陽性的難治性白血病患者，其中AML9例、ALL6例，接受中位3(1～5)個療程的治療，只有20%患者達PR，無CR病例。說明對于難治性急性白血病的治療，阿倫單抗的療效有限，需要進一步研究。

1.3.4 干細胞移植治療 鑒于難治性白血病自身特點，如有條件者，AML應爭取在第一次達到CR，ALL在第二次達CR行干細胞移植。Oyekunle等［37］通過總結難治性急性白血病患者44例，其中 ALL28例，AML25例，經(jīng)過骨髓移植，結果顯示:五年總生存數(shù)占28%，無進展生存占26%。

1.3.5 基因治療 隨著科技的發(fā)展，基因治療已經(jīng)受到各方學者的關注，基因治療已經(jīng)發(fā)展到通過基因操作來調控某些與疾病相關的基因表達使之正常化或者導入細胞因子及功能基因，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。

2 中醫(yī)對難治性急性白血病診療的研究進展

2.1 中醫(yī)對難治性急性白血病的相關論述 難治性白血病主要臨床表現(xiàn)為貧血、出血、感染及肝脾淋巴結腫大。中醫(yī)學文獻尚無相應的病名。根據(jù)其臟腑虧損，引起患者全身衰弱，直致死亡的特點，屬中醫(yī)辨證“虛勞”的范疇出血癥狀明顯者辨為“血證”;肝脾腫大嚴重者辨為“癥瘕”“積聚”;淺表淋巴結腫大者則辨證為“痰核”“瘰疬”;急性白血病患者發(fā)熱和貧血癥狀往往同時出現(xiàn)，與中醫(yī)中所論述的“熱勞”“急勞”的癥候相似?！妒備洝分杏涊d:“熱勞之證，心神煩躁，面赤、頭疼、眼澀、唇焦，身體狀熱，煩渴不止，口舌生瘡，食飲無味，肢節(jié)酸疼，多臥少起，或時盜汗，日漸贏瘦者是也?！鼻矣钟小凹眲谥?，其癥與熱勞相似，而得之差暴也。緣稟受不足，憂思氣結，榮衛(wèi)俱虛，心肺壅熱，金火相刑，臟器傳克，或感受外邪，故煩躁體熱，頰赤心忪，頭痛盜汗，咳嗽咽干，骨節(jié)酸痛，久則肌膚銷鑠咯涎唾血者”，說明急勞與熱勞的臨床表現(xiàn)相似，并且起病急，發(fā)展快。其中有高熱、汗多、進行性消瘦、口舌糜爛等表現(xiàn)的疾患，與急性白血病的臨床表現(xiàn)甚是相似。

2.2 難治性急性白血病的病因病機 急性白血病在中醫(yī)諸多證候中可歸于“虛勞”“血證”“癥瘕”“積聚”“熱勞”“急勞”等范疇，難治性急性白血病的發(fā)生多因先天稟賦不足、飲食、勞倦等因素影響，導致正氣虛損，外邪內侵或毒自內發(fā)，導致臟腑功能失調。或傷及營血，熱勝而至高熱不退;或傷及血脈，迫血妄行，或瘀血內阻，瘀熱相搏，血不循經(jīng)，均可導致出血;或因熱勝而煉液成痰，痰凝氣滯，阻滯脈絡，妨礙氣血運行，氣滯血淤痰阻，遂后結于脅下而形成腫塊。綜上所述，難治性急性白血病的發(fā)病總以先天稟賦不足，臟腑虧虛為本，導致正氣虛弱，防御能力低下，無力抗邪，邪毒入侵導致氣血紊亂，瘀毒互結。

2.3 中醫(yī)對難治性急性白血病的辨證論治

2.3.1 單用中藥的辨證論治 李立［38－39］根據(jù)中醫(yī)辨證將59例白血病患者，分為5型，以清骨散為基本方，5種類型分別為邪毒肝火型，方藥基礎方合黃連解毒湯加減;血熱妄行型，方藥為基礎方合犀角地黃湯加減;陰虛火旺型，方藥為基礎合青蒿鱉甲湯;氣陰兩虛型，方藥為基礎方合參芪地黃湯或兩方交替使用;正虛瘀血阻滯型，方藥為基礎方合血府逐瘀湯，總有效率84.6%?？涤赖龋?9－40］治療24例白血病患者，包括13例急性白血病，11例慢性白血病。入組病例根據(jù)辨證論治，共分5型，分別是:1)熱毒熾盛型，以清熱解毒為主，方藥為犀角散、黃連解毒湯、白虎湯加減;2)肝火痰熱型，以清肝瀉火，化痰散結為主，方藥用夏枯草、當歸、浙貝母、昆布、龍膽草、半枝蓮、白花蛇舌草等治療為主;3)瘀血痰核型，以活血化瘀，除痰通絡為主，方藥以桃紅四物湯加減為主;4)氣陰兩虛型，以益氣養(yǎng)陰為主，方藥用生脈飲加減;5)脾胃虛寒型，以溫陽益氣，補益脾腎為主，方藥用歸脾丸加味。結果顯示:痊愈11例，顯效6例，好轉5例。說明在治療白血病中，單用中藥可以收到一定的療效。張亭棟等［41］應用癌靈I號共治療急性白血病81例，其中完全緩解22例(27.2%);3例維持治療，已存活6年以上。

2.3.2 中西醫(yī)結合治療 郭良躍［42］對50例AL患者進行中醫(yī)辨證論治，分別為:1)熱毒熾盛型，以清熱解毒，佐益氣養(yǎng)陰法;2)氣陰兩虛型，以益氣養(yǎng)陰，佐清熱解毒法;3)氣血兩虛型，以益氣補血，佐溫腎法;4)肝腎陰虛型，以滋陰補腎，佐涼血法，在此過程中聯(lián)合化療。結果顯示:完全緩解及部分緩解均為20例，未緩解為10例，總緩解率為80%。唐由軍等［43］中醫(yī)的辨證論治聯(lián)合化療對152例急性非淋巴細胞白血病患者的臨床觀察，結果顯示:CR109例(71.71%)，PR28例(18.2%)。朱萬壽等［44］治療急性白血病202例，常規(guī)化療方案配合自制的扶正固本生血湯治療，以單純化療組為對照，結果顯示:中西醫(yī)組總有效率為87.1%，單純化療組為61.6%，兩組差異有顯著性，且中西醫(yī)組緩解所需的時間、復發(fā)率、不良反應明顯優(yōu)于化療組。張亭棟［45］以AOAP化療方案為基礎，將27例急性非淋巴細胞性白血病患者分為以下幾組:1)氣血兩虛型:方藥組成為黃芪、當歸、人參、赤芍、丹參、川芎、生地黃、陳皮、阿膠、生牡蠣、女貞子、菟絲子;2)陰虛內熱型:方藥組成為黃芪、當歸、玄參、石斛、牡丹皮、麥冬、沙參、花粉、生地黃;3)熱毒熾盛型:方藥組成為大黃、黃連、黃柏、地骨皮、生石膏、知母、金銀花、連翹、蒲公英。最后結果顯示:完全緩解10例，部分緩解9例，未緩解8例，總緩解率為70.4%。黃艷梅等［46］治療急性白血病102例，在應用常規(guī)化療方案基礎上，均服用中藥白消湯(白花蛇舌草、青黛、黃藥子、三棱等)，同時若表現(xiàn)為邪入營血者則加用羚羊角研末沖服;高熱不退者則加人中黃;化療中如果出現(xiàn)消化道反應者則加砂仁、佩蘭、百合等;病情轉入緩解者，白消湯中加養(yǎng)陰益氣之品。觀察結果顯示，急淋、急非淋、慢粒急變期、慢粒恢復期緩解率分別為85.3%、75.6%、50%、100%。

2.4 中醫(yī)藥治療急性白血病化療的不良反應 化療過程中急性白血病出現(xiàn)的不良反應:如血液學毒性反應、消化系統(tǒng)的毒性反應、骨髓抑制導致的粒細胞缺乏而出現(xiàn)的感染等表現(xiàn)，采用相應的中藥治療，亦會收到了很好的療效，為下一周期的化療做準備，從而總體上提高了化療的療效。單麗娟［47－48］研究發(fā)現(xiàn)，在化療過程中，應用健脾和胃藥，可以有效緩解化療過程中所導致的胃腸道反應，同時也對造血系統(tǒng)及全身臟器起到有效的保護作用，經(jīng)對所治的35例白血病患者臨床觀察顯示，所有患者均沒有出現(xiàn)骨髓抑制及胃腸道的不良反應且順利完成了化療。劉建宏等［49］觀察白血病化療期感染患者28例，其中單用抗生素組14例，以中藥(清熱解毒、瀉火涼血)和抗生素聯(lián)合治療組14例。最后結果顯示:患者平均發(fā)熱天數(shù)及平均最高體溫持續(xù)的時間，中西結合組均明顯低于單用西藥組(P＜0.01)，且中藥沒有加重骨髓抑制反應，同時亦對造血器官及全身臟器有保護作用。張海蓮等［50］用白虎湯合黃連解毒湯為主，治療急性白血病并霉菌感染21例，結果顯示:痊愈 20例(95.2%)，無效 1例(4.8%)。綜上所述，近年來中醫(yī)藥在治療難治性急性白血病方面取得了極大的進步，從辨證論治治療的基礎上恰當?shù)倪x用一些具有抗腫瘤作用的中藥或驗方，極大的提高白血病的緩解率，并且沒有消化道反應、骨髓抑制等不良反應。除此之外在中藥對抗白血病的機理研究方面也取得了一定程度的進步，例如有報道指出中藥能誘導白血病細胞凋亡，其作用主要從多靶點、多器官綜合綜合考慮。盡管中醫(yī)藥在治療難治性急性白血病的過程中已經(jīng)取得了不少的進步，但有一點必須清楚就是單用中藥治療急性白血病比較困難，而必須采用中西醫(yī)結合療法。

3 展望

伴隨著科學技術的發(fā)展，化療方案的日益完善，分子生物水平的提高、基因技術、造血干細胞移植的廣泛應用，以及靶向藥物的不斷涌現(xiàn)，為難治性急性白血病的治療提供了多種方法，但因化療過程中所產(chǎn)生的不良作用及化療藥昂貴的費用等，給難治性急性白血病患者帶來了巨大的經(jīng)濟負擔和生理負擔。中西醫(yī)結合為我們今后的治療提供了新的思路，但是仍然存在有許多需要解決的問題，例如如何將中醫(yī)和西醫(yī)在整個治療過程中有機的結合;如何提高完全緩解率、延長生存期;以及如何準確的評估中藥在治療中的作用等，都值得進一步探討，我們有理由相信今后對于難治性急性白血病的治療會更加完善與有效。

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