阿爾茲海默病的研究現(xiàn)狀

李潤輝

(沈陽醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 沈陽 110024)

阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)又稱原發(fā)性老年癡呆癥，是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。本病最早由德國醫(yī)生Alois Alzheimer于1906年描述，是癡呆最常見的一種類型。流行病學(xué)研究顯示，AD的患病率隨年齡增高而增高，在65歲以上人群中約為5%，而在85歲以上人群中約為20%。在臨床上，AD以漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變和語言障礙等為主要表現(xiàn)，是一種嚴(yán)重影響老年人社交、工作與生活，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)的疾病[1]。在普遍面臨著人口老齡化問題的今天，對AD的防治引起了世界各國政府和醫(yī)學(xué)界的普遍關(guān)注。

1 病因

1.1 遺傳因素 AD的發(fā)病具有家族聚集性，凡患者有陽性家族史者，其一級親屬患病的危險性是常人的4.3倍，呈常染色體顯性遺傳及多基因遺傳。目前研究表明至少已發(fā)現(xiàn)4種基因的突變或多形性與AD有關(guān)，即21號染色體的淀粉樣前體蛋白(amyloid precursorprotein,APP)基因、14號染色體的早老素1基因(presenilin l,PS-1)、1號染色體的早老素2基因(PS-2)和19號染色體的載脂蛋白(apolipoprotein E,APOE)基因。APP、PS-1、PS-2基因與早發(fā)型家族性AD有關(guān)，而APOE基因與遲發(fā)型家族性AD有關(guān)，與散發(fā)性AD也有一定關(guān)系，PS-1和APOE4基因缺陷在散發(fā)性AD較為常見[2-6]。

1.2 環(huán)境因素

1.2.1 炎癥作用 近年來，越來越多的證據(jù)支持慢性炎癥反應(yīng)是AD的主要致病原因之一。臨床研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的血清和腦脊液中腫瘤壞死因子α(tunior necrosis factor α，TNF-α)和白介素1β(interleukin 1β,IL-1β)的表達(dá)升高[7]，而長期服用非甾體類抗炎藥物(non steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)的患者(如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者)患AD的概率明顯降低[8]。有學(xué)者認(rèn)為，在AD的發(fā)病過程中，過度激活的小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia，MG)可產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)，如TNF-α、IL-1β等，這些炎性介質(zhì)參與“細(xì)胞因子循環(huán)”，誘導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)的形成，進(jìn)而加速AD的發(fā)展和惡化[9-12]。

1.2.2 鈣失衡 鈣與神經(jīng)細(xì)胞老化的關(guān)系越來越受到人們的重視。有學(xué)者認(rèn)為，AD患者血清中Ca2+的濃度降低，可以使甲狀旁腺分泌增加，導(dǎo)致腦內(nèi)鈣的堆積，進(jìn)而通過破壞線粒體功能等途徑降低能量代謝而發(fā)生癡呆[13-14]。鈣可介導(dǎo)神經(jīng)元毒性。在含有神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neuofibillary tangle，NFT)的腦細(xì)胞和來源于AD的成纖維細(xì)胞內(nèi)，均可見到鈣的堆積。另外，鈣失衡可能是AD的幾個致病因素間聯(lián)系的紐帶，因為血液中Ca2+和能量不足會使依賴鈣的酶活性降低，造成Aβ和tau蛋白的沉積[15]，進(jìn)而將Aβ學(xué)說和tau蛋白學(xué)說聯(lián)系起來。

1.2.3 鋁中毒 流行病學(xué)研究顯示，飲用水中鋁含量的高低與癡呆死亡率呈正相關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦組織中的鋁水平較高，鋁可導(dǎo)致腦組織NFT和老年斑(senile plaques，SP)的形成[16]。

1.2.4 雌激素和甲狀腺激素 雌激素是維持女性正常生理與心理所必需的內(nèi)源性活性物質(zhì)，它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不僅作用于腦內(nèi)與生殖相關(guān)的神經(jīng)，而且還作用于與認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)回路，影響學(xué)習(xí)和記憶。有研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平減低與AD的發(fā)病密切相關(guān)。從事婦女健康研究的專家發(fā)布了最新研究成果，已有數(shù)據(jù)證明雌激素或激素替代療法可改善腦部功能的退化，在防治或延緩AD上具有潛力[17]。

甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)是維持正常生長發(fā)育不可缺少的激素，特別是對骨骼和腦的發(fā)育尤為重要。研究表明，較低水平的TH是認(rèn)知能力下降的危險因素。Stern等[18]發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺功能正常的老年人中，T4水平較高則有更好的認(rèn)知能力；在未患癡呆的老年女性中，T4水平越低，發(fā)生認(rèn)知能力下降的危險性越大。Pinz等[19]的研究表明，TT4濃度在老年人中與認(rèn)知能力呈正相關(guān)。宋守君等[20]對120例輕度認(rèn)知功能損傷患者進(jìn)行TH測定，與對照組相比發(fā)現(xiàn)，在控制了年齡及受教育程度的影響后，TT4與認(rèn)知功能的相關(guān)性最密切。

除以上因素外，AD的發(fā)病還可能與受教育程度、吸煙、腦外傷等有關(guān)[21]。

2 發(fā)病機制

2.1 中樞膽堿能損傷 膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)是腦組織中的重要化學(xué)物質(zhì)，發(fā)生AD時腦內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元減少，導(dǎo)致乙酰膽堿合成、儲存和釋放減少，進(jìn)而引起以記憶和識別功能障礙為主要癥狀的一系列臨床表現(xiàn)。此學(xué)說是目前公認(rèn)的發(fā)病機制，也是AD治療獲得有限療效的重要基礎(chǔ)[15]。

2.2 微管相關(guān)蛋白-tau蛋白異常學(xué)說 微管是重要的細(xì)胞骨架組分，tau蛋白是微管相關(guān)蛋白的主要成分，具有合成和穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞骨架的作用[22-23]。在AD患者腦內(nèi)tau蛋白異常過度磷酸化，與微管蛋白的結(jié)合力降低，失去了促進(jìn)微管形成和維持微管穩(wěn)定的作用，導(dǎo)致了NFT的形成。與正常老人相比，AD患者腦內(nèi)NFT數(shù)目更多、分布更廣，且NFT隨著AD的發(fā)展而增多，與臨床癡呆的程度呈正相關(guān)[24]。

2.3 Aβ級聯(lián)學(xué)說 1984年，首次從AD患者腦膜血管壁中純化并測得了Aβ氨基酸順序，其基本結(jié)構(gòu)中都含40或42個氨基酸多肽，統(tǒng)稱為β淀粉樣蛋白[25]。Aβ級聯(lián)學(xué)說認(rèn)為，AD患者可能是由于APP和PS基因的突變產(chǎn)生過多的Aβ或高集聚能力的Aβ1-42在腦組織內(nèi)沉積，對周圍的突觸和神經(jīng)元具有毒性作用，最終引起神經(jīng)元細(xì)胞死亡。因為Aβ異常分泌和產(chǎn)生過多會導(dǎo)致AD的其他病理變化，所以它是AD發(fā)病的核心環(huán)節(jié)[26-27]。

2.4 基因突變或多型性學(xué)說 APOE具有三個等位基因，能產(chǎn)生三個等位體ε2、ε3、ε4。ε4與散發(fā)性和遲發(fā)家族AD的發(fā)生有密切關(guān)系。腦內(nèi)存在大量APOE的mRNA，當(dāng)神經(jīng)元受損時，APOE的合成量增加，隨著等位體ε4量的增加，患者有發(fā)病提早和生存期縮短的趨勢?，F(xiàn)在研究者們已經(jīng)開始探索把等位體ε4用于基因診斷的可能性[25，28]。

約50%～80%家族性AD與PS-1、PS-2基因突變有關(guān)，因此PS基因的研究已成為AD研究的又一新熱點[29-30]。越來越多的證據(jù)表明，PS參與Norch、Wnt等信息傳導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)，促進(jìn)Aβ的沉積、損傷線粒體引起氧化應(yīng)激和鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，使神經(jīng)細(xì)胞更易凋亡，從而在AD發(fā)病中起重要作用[31]。

2.5 免疫功能突變 相關(guān)研究顯示：在AD的神經(jīng)病變中發(fā)現(xiàn)與免疫相關(guān)的調(diào)節(jié)細(xì)胞、補體成分、炎性細(xì)胞因子和急性反應(yīng)物，并且在AD患者的腦內(nèi)存在抗膽堿能神經(jīng)元等多種抗體。故推測自身抗膽堿能神經(jīng)元抗體可能是引起膽堿能神經(jīng)元損傷的一個原因，與AD的病理學(xué)特征形成存在一定關(guān)系，而淀粉樣變性作為“非自身”抗原，可激活補體系統(tǒng)并加速合成補體及各種抑制因子，造成廣泛的神經(jīng)元損傷和喪失[32]。

2.6 興奮性氨基酸毒性學(xué)說 興奮性氨基酸，尤其是谷氨酸的興奮性神經(jīng)毒性作用越來越受到關(guān)注。谷氨酸及谷氨酸受體參與了神經(jīng)元的興奮性突出傳遞，調(diào)節(jié)多種形式的學(xué)習(xí)和記憶過程等，如大量釋放可以造成組織損傷?，F(xiàn)有研究提示AD患者腦內(nèi)谷氨酸功能亢進(jìn)，造成神經(jīng)元損傷，從而產(chǎn)生認(rèn)知功能缺陷[16]。

3 干預(yù)與治療策略

3.1 藥物治療

3.1.1 與神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)的藥物 研究顯示：中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿遞質(zhì)的減少與記憶損害有關(guān)，因而增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的含量對AD癥狀有一定改善作用。

作用于突觸前的膽堿能藥物包括乙酰膽堿、卵磷脂等，卵磷脂為乙酰膽堿前體藥物，可增加乙酰膽堿的合成與釋放；作用于突觸后的藥物如毛果云香堿等，可直接刺激突出后受體，其藥理作用不受突觸后的結(jié)合部位數(shù)量影響；膽堿酯酶抑制劑能抑制膽堿酯酶的活性，減少其水解作用，增加腦內(nèi)神經(jīng)突觸間乙酰膽堿的含量。由于一些藥物的副反應(yīng)較重，目前被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)使用的治療AD的膽堿酯酶抑制劑僅有他克林、多奈哌齊等[33]。

選擇性M1受體激動劑能改善AD患者的認(rèn)知功能，同時調(diào)節(jié)APP代謝和Tau蛋白磷酸化。它還具有不同于膽堿酯酶抑制劑的優(yōu)點，如惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道的副反應(yīng)較輕。目前此類藥物的研究方向是發(fā)展高選擇性和低毒性、對AD晚期患者的癥狀有改善作用的M1受體激動劑，已開發(fā)的M1受體選擇性激動劑和部分選擇性激動劑主要有占諾美林、CDD-0102、AF102B等，某些藥物還處于Ⅱ期、Ⅲ期臨床階段[34]，在不久的將來M1受體激動劑很可能替代膽堿酶抑制劑成為臨床上主要的AD治療藥物。

非膽堿能藥物可以改善腦內(nèi)非膽堿能類神經(jīng)遞質(zhì)的異常，改善AD患者癥狀。常用的有：(1)單胺氧化酶抑制劑：丙炔苯丙胺。研究發(fā)現(xiàn)它能改善認(rèn)知和其他分認(rèn)知功能包括行為異常；(2)腺苷受體拮抗劑：丙戊茶堿是一種黃嘌呤衍生物，能抑制神經(jīng)元對腺苷的重攝取和抑制磷酸二酯酶的作用。研究發(fā)現(xiàn)丙戊茶堿不僅可減輕癡呆癥狀，還能延緩病程；(3)N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑：美金剛為一種中度親和性、非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，具有阻斷谷氨酸鹽的作用，臨床觀察發(fā)現(xiàn)其能改善中晚期AD患者的認(rèn)知功能及延遲日常生活能力的退化。美國FDA已批準(zhǔn)其用于治療晚期重癥AD患者。

3.1.2 促進(jìn)腦代謝、改善腦缺血、神經(jīng)營養(yǎng)因子

研究發(fā)現(xiàn)，AD患者存在糖、蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等的代謝障礙，其腦血流量及耗氧量明顯低于正常同齡人。因此，腦細(xì)胞代謝促進(jìn)劑，尤其同時具有腦血循環(huán)改善作用的一類藥物為AD的防治提供了一種新的選擇。常用的有：(1)腦血循環(huán)促進(jìn)劑：如海得琴(二氫麥角堿)，是幾種氧化麥角堿的合成劑，可以提高葡萄糖利用能力，起到增加信息傳導(dǎo)，改善智能的作用，如尼麥角林。(2)氨基丁酸的吡咯烷酮衍生物：包括腦復(fù)康(吡拉西坦)、奧拉西坦、奈非西坦、阿尼西坦等，此類藥物能促進(jìn)神經(jīng)元ATP的合成，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有神經(jīng)保護(hù)作用，能改善認(rèn)知和提高記憶，但臨床試驗時總是僅有一小部分患者對此類藥物有較好反應(yīng)，或許與大多數(shù)AD患者存在的血中過高濃度的皮質(zhì)類固醇抑制此類抑制藥物的作用有關(guān)[35]。此外，神經(jīng)生長因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子對膽堿能神經(jīng)元的存活和功能調(diào)節(jié)起著極其重要的作用。已有應(yīng)用神經(jīng)生長因子治療AD的報道，但該藥不能通過血腦屏障，限制了臨床的使用，目前適合臨床應(yīng)用的該類藥物正在試驗研究中[36]。

3.1.3 鈣離子拮抗劑 在含有NFT的腦細(xì)胞和來源于AD患者的成纖維細(xì)胞中均見到鈣的堆積，鈣超載可能通過引起神經(jīng)可塑性及認(rèn)知功能降低導(dǎo)致癡呆。鈣離子拮抗劑易于通過血腦屏障，可選擇性擴張腦血管，阻斷鈣超載導(dǎo)致的線粒體膜破壞、細(xì)胞功能喪失及凋亡，從而阻止細(xì)胞死亡和延緩AD病情進(jìn)展，并改善記憶和認(rèn)知功能。常用藥物有：尼莫地平、氟桂利嗪等。其中尼莫地平對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有直接作用，易通過血腦屏障，有抗抑郁、改善意識和記憶功能的作用，并可促進(jìn)受傷神經(jīng)的再生和感覺運動功能的恢復(fù)，對情感和社會行為等方面也有明顯改善[37]。

3.1.4 干擾Aβ形成和沉積的藥物 在AD患者的腦組織中有大量Aβ的沉積，它對細(xì)胞膜、突觸及軸索產(chǎn)生損害作用，在AD的發(fā)病機制中起著重要的作用。因此，減少Aβ的產(chǎn)生或者促進(jìn)其降解是AD治療的關(guān)鍵。阻止Aβ生成的主要途徑有：(1)采用抗體封閉或反義技術(shù)—反義DNA、反義RNA、反義寡核苷酸來抑制與其互補的特異基因或其mRNA可以減少Aβ的前體蛋白的生成。(2)選擇性地升高α-分泌酶或抑制β，γ-分泌酶的活性阻止Aβ的生成，此類藥物目前正在研發(fā)中[38-40]。(3)自由基和過氧化損傷參與了Aβ的核化和聚集過程，糖基化可使蛋白發(fā)生交聯(lián)，增加對蛋白酶的抵抗性，降低其可溶性。因此，抗氧化、清除自由基、抗糖化可以減少Aβ的聚集、沉積[41]。(4)研究證明，補體激活的小膠質(zhì)細(xì)胞也是老年斑的恒定成分，提示老年斑過程有炎癥參與。故抗炎藥物的應(yīng)用也是治療AD的一種策略。糖皮質(zhì)激素和非甾體抗炎制劑(如強的松、阿司匹林等)的應(yīng)用也是AD防治的可以考慮選擇的藥物[16]。

3.1.5 雌激素 近年的研究提供了許多雌激素替代有利于治療AD的證據(jù)，AD的發(fā)病有明顯的性別差異，雌激素水平與認(rèn)知功能變化有關(guān)。雌激素防治AD可能與促進(jìn)神經(jīng)突觸生長和重塑、對中樞神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)、減少Aβ的沉積、抗氧化、抗自由基、增加腦血流量、促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)等有關(guān)[17，41]。雌激素對AD的作用是多角度、多環(huán)節(jié)的，要對其利弊進(jìn)行全面評價，還有待于進(jìn)一步的臨床研究。

3.2 中醫(yī)中藥 辯證分型論治是中醫(yī)的特色與精華，中醫(yī)主張從髓海不足、肝腎陰虛、脾腎不足、心肝火盛、痰濁阻竅、淤血內(nèi)阻等方面辯證施治。中草藥單方制劑主要有AD散，復(fù)方制劑如黃連解毒湯、當(dāng)歸芍藥散、鉤藤散、抑肝散、加味溫膽湯等從多途徑、多環(huán)節(jié)、多系統(tǒng)作用，且副作用小[42-47]。中醫(yī)藥治療效果較為顯著，中藥抗AD研究已成為AD研究領(lǐng)域的一大熱點。

3.3 神經(jīng)干細(xì)胞移植治療 神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cell,NSC)具有不對稱性分裂特性，在一定的誘導(dǎo)條件下，可分化成為臨床所需要的神經(jīng)細(xì)胞，修復(fù)各種原因引起的神經(jīng)元缺損和受損傷的神經(jīng)膠質(zhì)。利用NSC的多向分化能力可對退變性損傷部位進(jìn)行替代治療。NSC獨特的生物學(xué)特性給人們帶來攻克中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的希望，在動物試驗中將NSC移植替代治療顯示出樂觀的前景，且一些動物試驗將NSC移植治療從單純NSC細(xì)胞移植向功能細(xì)胞移植邁進(jìn)了一步。目前NSC治療AD尚處于實驗階段，其應(yīng)用于臨床還有許多問題有待于解決，最關(guān)鍵的是怎樣在損傷部位定向誘導(dǎo)分化為膽堿能神經(jīng)元。相信隨著研究的進(jìn)行，NSC移植治療AD一定會逐漸顯示出應(yīng)用前景。

3.4 基因治療 由于AD患者膽堿能神經(jīng)元損害而致體內(nèi)乙酰膽堿減少，輸入外源性神經(jīng)生長因子，使其與膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶在特定神經(jīng)元區(qū)發(fā)揮作用。可有效地防止中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)損害，促進(jìn)乙酰膽堿合成和神經(jīng)元生長與再生[48]。

3.5 其他干預(yù)治療 AD患者在性格上有些變態(tài)，加之病程較長，缺乏信心，患者往往對治療不合作。因此，除用藥物治療外，我們還要給患者做些暗示治療，研究表明心理、社會干預(yù)及環(huán)境行為治療可以延緩AD的發(fā)展及改善AD患者的日常生活能力。普及AD的相關(guān)知識，指導(dǎo)和幫助AD患者及家屬注意日常的飲食調(diào)理，進(jìn)行相應(yīng)的康復(fù)治療，積極尋求最佳的護(hù)理模式，讓患者盡可能保持一定的社會生活活動，能夠減少或延緩AD的進(jìn)展，這是一項非常有意義也十分重要的工作。

4 展望

在臨床上，AD目前很難治愈，國內(nèi)外的相關(guān)研究正處于探索積累階段。對AD早期確診和早期防治是艱難而富有挑戰(zhàn)性的課題，我們在繼續(xù)現(xiàn)有的研究策略的同時，還應(yīng)開辟新的研究思路。在對AD病因和發(fā)病機制深入認(rèn)識和理解的前提下，我們還應(yīng)抓住AD患者NFT和SP形成的中心環(huán)節(jié)，不斷調(diào)整和設(shè)計AD早期診斷和治療的策略，這將極大地推進(jìn)AD的研究進(jìn)展。與此同時充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，推進(jìn)中藥治療AD的研究和應(yīng)用，對AD的防治意義更加重大。

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