小兒輪狀病毒性腹瀉發(fā)病機理及診治進展

天津市薊縣人民醫(yī)院（301900）劉鳳榮

1 流行病學

輪狀病毒是引起世界范圍內(nèi)兒童嚴重急性腹瀉的主要原因，也是發(fā)展中國家小兒死亡的主要原因，輪狀病毒為腸道弧病毒屬，主要生長于小腸上皮細胞內(nèi)。主要通過糞-口途徑傳播，也有報道可通過呼吸道飛沫傳播，自然感染的潛伏期是1～3d，疾病持續(xù)約3～9d。輪狀病毒可在無生命物體表面長期穩(wěn)定，這便增加了醫(yī)院感染的危險性。全世界每年大約有100萬兒童患輪狀病毒性腹瀉，約25%是因嚴重的輪狀病毒感染而致死。

2 發(fā)病機理及病理生理

2.1 感染 輪狀病毒主要生長于小腸的上皮細胞內(nèi)。感染成熟的、具有吸附性的小腸上部2/3的上皮絨毛，并在細胞漿中進行輪狀病毒RNA的復(fù)制及結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)蛋白的合成。復(fù)制后，感染顆粒被釋放進腸腔并且在小腸末端進一步復(fù)制，感染通常局限于小腸黏膜。在免疫異?；颊撸啝畈《究稍谄涓闻K及腎臟復(fù)制持續(xù)數(shù)周至數(shù)月造成慢性感染。

2.2 腹瀉 小腸的上皮絨毛細胞受感染導(dǎo)致對鹽及水分的吸收減少，雙糖酶活性降低導(dǎo)致對碳水化合物的吸收障礙及隨后的滲透性腹瀉。非結(jié)構(gòu)蛋白4（NSP4）包括一種稱為腸毒素的結(jié)構(gòu)，這種蛋白使細胞內(nèi)鈣離子聚積并引起細胞凋亡。腸毒素還引起氯離子向細胞外流動增加，且減少細胞對鈉離子及水的吸收，最終導(dǎo)致腹瀉。

2.3 好轉(zhuǎn) 可能是通過免疫反應(yīng)的機理發(fā)生的。①非免疫機理：小腸蠕動的增加可促進病毒的排出，成熟上皮絨毛細胞的減少似乎可減少輪狀病毒感染及生長的可能性，干擾素可能是由這些受感染的上皮細胞或其內(nèi)的淋巴細胞產(chǎn)生；②免疫機理：在輪狀病毒自然感染第一周內(nèi)，在十二指腸液及血清中產(chǎn)生輪狀病毒特異性免疫球蛋白IgM。之后1～4個月內(nèi)，特異性IgG及IgA也在十二指腸液及血清中產(chǎn)生，且感染一年后仍可被檢出。在輪狀病毒感染中產(chǎn)生的分泌性IgA具有相應(yīng)的保護性。在腸道黏膜表面及血清中存在的輪狀病毒特異性IgA在自然感染的研究中對于疾病具有預(yù)先的保護性。

2.4 其他 急性期Th1水平下降，分泌IL-2，低水平，恢復(fù)期達正常和INF-a短暫升高后迅速下降，Th2升高，分泌IL-6，恢復(fù)期持續(xù)高水平Th1/Th2比例失衡。

3 臨床特征

3.1 多見于6～24個月的嬰幼兒。潛伏期為1～3d。起病急，常伴有發(fā)熱和上呼吸道感染癥狀，起病初即發(fā)生嘔吐，常先于腹瀉。大便次數(shù)增多，多數(shù)每日在10次以內(nèi)，亦可達數(shù)十次，量多，黃色或淡黃色，水樣或蛋花湯樣。

3.2 可伴脫水和酸中毒癥狀。本病為自限性疾病，數(shù)日后嘔吐漸減輕，不喂乳類的患兒恢復(fù)更快。病程約3～8d，少數(shù)較長。住院平均天數(shù)為5～7d。大便鏡檢偶有少量白細胞。感染后1～3d，大便中即有大量病毒排出，最長可達6d。

4 實驗室檢測

輪狀病毒最初是在電鏡下被檢出的。多種檢測方法：①電鏡檢測放射免疫電泳法（RIA）是最早的免疫測定。②RNA-聚丙烯酰胺凝膠電泳法（RNA-PAGE）是輪狀病毒檢測的替代方法。③酶免疫測定（EIA）的非放免電泳法：雖為實驗室中一項重要的免疫測定法，但因為操作步驟復(fù)雜，需時長，且對于感染性疾病的快速檢測不是最好的方法，但它是最普遍的方法。④乳膠凝集試驗，其靈敏度為98.2%，特異度為94.8%。⑤自動膠體光度免疫測定系統(tǒng)（LPIA），它對凝集作用的定量測定有一定的發(fā)展。

5 死亡原因

RV感染引起猝死也有報道。其死亡原因：嚴重水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，是否尚存重要臟器損傷有待進一步研究。RV腹瀉引起心肌炎的病例已多有報道，心肌酶譜增高及心電圖的改變，提示存在心肌受損，1例RV腹瀉發(fā)生全身感染死亡患兒的尸檢中發(fā)現(xiàn)，該患兒部分心肌細胞顆粒變性，同時伴有間質(zhì)性肺炎、肺水腫和出血。

Tsinzerling等也曾在3例成人RV感染死亡的病例中發(fā)現(xiàn)存在心臟等多臟器受累。輪狀病毒腹瀉并驚厥：在中樞神經(jīng)系統(tǒng)可引起腦炎、腦膜炎、良性驚厥（高熱或無熱）等。上海復(fù)旦大學2001年報道，合并驚厥24/160（15%）腹瀉伴輕微腦炎發(fā)生在病程的3d內(nèi)，顱高壓不明顯，CSF無改變，EEG 11例有異常，1～2w恢復(fù)，不留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。國外報道15/366（4%）[1]，而同期32例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中4例RV（+），故RV為秋冬季節(jié)CNS感染病源之一。輪狀病毒感染患兒的腦脊液、外周血單核細胞和糞便同時檢測到VP7亞型G1特異性基因組RNA；從輪狀病毒腹瀉并腦炎的病例腦脊液中檢測到輪狀病毒的基因組和輪狀病毒的IgG，均說明了病毒血癥的存在及腦組織受侵犯的可能[2]。

6 治療

6.1 飲食治療 嬰兒6個月以前，通過胎盤獲得母體抗體的被動免疫，對RV有強耐受性[3]。因考慮到母乳中含有特異性抗體和有利腹瀉恢復(fù)的保護因子，多數(shù)學者認為原母乳、牛乳喂養(yǎng)小兒急性期改為無乳糖奶粉對減輕腹瀉、縮短病程有利[4]。RV腸炎與繼發(fā)性乳糖不耐受有一定關(guān)系，故對RV腸炎患兒應(yīng)檢測是否繼發(fā)乳糖不耐受癥，及早指導(dǎo)治療，有利于患兒早日康復(fù)。

6.2 抗病毒治療 ①利巴韋林：通過阻止病毒復(fù)制而發(fā)揮作用。②干擾素：系廣譜抗病毒藥，主要為肌注方式給藥，在臨床應(yīng)用中已顯示了一定的臨床療效[5]；③西咪替丁及法莫替?。涸隗w內(nèi)及體外西咪替丁及法莫替丁也具有廣譜抗病毒能力，較利巴韋林有效[6]；④免疫球蛋白制劑：有人用口服人類初乳中提取的抗RV或從抗輪狀病毒雞蛋中提取的IgA，靜脈輸注靜丙的方法治療輪狀病毒感染，但費用較高且副作用尚不清楚[7]。

6.3 胃腸黏膜保護劑 常用的是肯特令（雙八面體蒙脫石），是目前專家推薦的治療小兒RV腸炎的有效藥物，是一種天然的吸附性土質(zhì)，作用在于吸附病原體和毒素，增強其屏障作用，以防止病原微生物的攻擊。

6.4 微生態(tài)制劑 雙歧桿菌抗輪狀病毒感染的被動保護作用[8]，目的在于恢復(fù)腸道正常菌群，重建腸道生物天然屏障保護作用。

6.5 疫苗的研究[9]流行病學的研究表明，自然感染RV后，可降低隨后感染的發(fā)病率和嚴重程度。因此，疫苗對于預(yù)防RV感染是一種有效可行的方法，在20世紀70年代就已經(jīng)開始了對輪狀病毒的研究。為了與天然感染作用途徑一致，目前研制的RV疫苗都是口服疫苗?？茖W家經(jīng)過幾十年的不懈努力，但還大都處于實驗階段，暫時不可能規(guī)模的投入臨床使用，而且費用昂貴。

6.6 液體療法 因造成水和電解質(zhì)的進一步喪失，出現(xiàn)脫水、酸中毒、低鉀、低鎂、低鈣。因此，及時預(yù)防和治療脫水，糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂對RV腸炎患兒尤為重要。有關(guān)液體療法全國腹瀉病診斷治療方案（1992）包括以下三方面：①對于無脫水患兒，應(yīng)口服補液預(yù)防脫水?？捎每诜a液鹽（ORS）、米湯或糖鹽水。②對于輕、中度脫水，可應(yīng)用ORS糾正脫水。③對于重度脫水，應(yīng)采用靜脈補液糾正脫水電解質(zhì)紊亂。

6.7 中醫(yī)治療 ①外感風邪：偏熱，治以清熱利濕，方用葛根芩連湯加味；偏寒，治以消食和胃，方用保和丸。②正虛型：治以健脾益氣，方用參苓白術(shù)散；脾陰虛：治以育脾陰，方用五陰煎。脾腎陽虛治以溫脾補腎，方用可保立蘇湯加附子、干姜。風寒瀉方用藿香正氣散加減。濕熱瀉方用加減葛根芩連湯[10]。

6.8 經(jīng)皮給藥治療 經(jīng)皮給藥是世界衛(wèi)生組織提出的最新給藥途徑，西方醫(yī)學發(fā)達國家已廣泛使用，被廣大醫(yī)學專家高度評價為第三代給藥方法[11]。

目前，兒科選用的經(jīng)皮給藥治療儀是引進美國透皮吸收周期性脈沖電磁治療系統(tǒng)先進醫(yī)療技術(shù)，結(jié)合中國中醫(yī)傳統(tǒng)醫(yī)學原理研制而成，集電療、熱療、藥療、灸療于一體。經(jīng)皮給藥治療儀避免了非腸道（注射）給藥的危險和不便，藥效持久，使藥物在血液中保持恒定的血藥濃度，減少了峰谷變化。避免了肝臟的首過效應(yīng)和胃腸因素的干擾與降解作用。起效快、藥效強，滲透性比單純用藥貼片的透皮吸收大200倍。彭安民等采用經(jīng)皮給藥治療儀輔助治療RV腸炎，取穴神闕、關(guān)元穴，療程3～5d。提示經(jīng)皮給藥治療儀治療小兒RV腸炎具有協(xié)同作用，可縮短病程，提高治愈率。

綜上所述，近年來的研究發(fā)現(xiàn)RV感染不僅可出現(xiàn)腸道感染，還可出現(xiàn)呼吸道、心、肝、腎、腦等多臟器的感染。故對合并呼吸道、心、腦、腎等臟器損害的除積極治療腸道感染外，宜早期針對合并癥給予對癥用藥，以有效保護重要器官，提高臨床治愈率。因此，隨著對嬰幼兒RV感染研究的深入，針對RV腹瀉的治療仍將有待進一步完善。