巨大兒發(fā)生相關(guān)因素研究

彭 悅,江 華

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州婦幼保健院,江蘇常州,213003)

巨大兒是指出生體質(zhì)量≥4 000 g的活產(chǎn)新生兒[1],共分為兩種類(lèi)型[2],一種是對(duì)稱(chēng)型,身體分段比例正常;另一種是代謝性不對(duì)稱(chēng)型,主要由于孕婦患妊娠期糖尿病導(dǎo)致,表現(xiàn)為胎兒各器官發(fā)育不對(duì)稱(chēng),對(duì)胰島素敏感的組織,如脂肪、肌肉、心臟、肝臟、腎上腺及脾等體積增大,而不敏感器官如腦、腎體積增大不明顯,進(jìn)而出現(xiàn)了不成比例的異常發(fā)育。

20世紀(jì)末,巨大兒的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì),20世紀(jì)90年代巨大兒的發(fā)病率比20世紀(jì)70年代增加了一倍。近幾年全國(guó)性的調(diào)查[3]顯示,21世紀(jì)初中國(guó)巨大兒的發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì),由2006年的6.5%上升至2011年的7.3%。與正常出生體質(zhì)量?jī)合啾?巨大兒分娩時(shí)頭盆不稱(chēng)、產(chǎn)程延長(zhǎng)、剖宮產(chǎn)率、軟產(chǎn)道裂傷風(fēng)險(xiǎn)增高。在各種不良妊娠結(jié)局中,肩難產(chǎn)、臂叢神經(jīng)損傷、胎兒窘迫等也是巨大兒的生產(chǎn)過(guò)程中最常見(jiàn)的并發(fā)癥。另外,高出生體質(zhì)量也增加了新生兒成年后心血管、糖尿病、肥胖綜合征甚至乳腺癌等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的患病率[3]。因此,巨大兒的發(fā)病機(jī)制以及如何早期預(yù)測(cè)巨大兒也成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。巨大兒的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果,與遺傳、孕期營(yíng)養(yǎng)、孕婦血糖情況和胎盤(pán)功能等因素有關(guān)?，F(xiàn)結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)巨大兒及其發(fā)生相關(guān)因素的研究做以下綜述。

1 遺傳因素與巨大兒的關(guān)系

最初影響胎兒生長(zhǎng)的是遺傳因素。遺傳基因是決定胎兒生長(zhǎng)的前提條件,它控制細(xì)胞生長(zhǎng)和組織分化,是決定物種出生的基本因素。這些因素包括胎兒性別、種族及民族特征、父親及母親的遺傳因素。多項(xiàng)研究[4-5]表明,巨大兒具有明顯的性別差異,巨大兒男胎多于女胎,這可能是與雄激素的作用或者男胎與母親之間顯著的抗原差別,導(dǎo)致胎兒內(nèi)分泌代謝失衡有關(guān)。父母的出生體質(zhì)量與其成年后的身高、體質(zhì)量、BMI等生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)成正相關(guān),父母親出生體質(zhì)量高者可能將其攜帶的肥胖相關(guān)基因傳給胎兒,進(jìn)而影響子代的出生體質(zhì)量[6]。

2 孕期營(yíng)養(yǎng)與巨大兒的關(guān)系

妊娠前半期是為后半期胎兒快速生長(zhǎng)做準(zhǔn)備的時(shí)期,超重孕婦的營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)備較多,基礎(chǔ)代謝率于妊娠早期末開(kāi)始增加,胎兒得到了更多營(yíng)養(yǎng),胎兒生長(zhǎng)得到促進(jìn)。體質(zhì)量是反映營(yíng)養(yǎng)的綜合指標(biāo)。有報(bào)道[7]表明,孕婦的孕前BMI、孕期體質(zhì)量增加與胎兒出生體質(zhì)量呈明顯正相關(guān)。

2.1 孕前BMI與巨大兒的關(guān)系

孕前 BMI=孕前體質(zhì)量(kg)/身高(m2)。Jolly[8]等對(duì)英國(guó)西北地區(qū)1988—1997年的350 311例分娩數(shù)據(jù)進(jìn)行Logistic回歸分析,發(fā)現(xiàn)母體孕前BMI>30是巨大兒發(fā)生的危險(xiǎn)因素。有研究認(rèn)為相對(duì)于母體血糖,母體肥胖在巨大兒的發(fā)生中似乎發(fā)揮了更為重要的作用。孕前高BMI增加GDM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)而增加了巨大兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。故國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)廣大孕婦的教育給予了關(guān)注,提出了一個(gè)IOM 體質(zhì)量變化推薦方案,即一個(gè)關(guān)于孕前適宜BMI重要性的孕前教育模式。

2.2 孕期體質(zhì)量增加過(guò)多與巨大兒的關(guān)系

在Frederick等研究中發(fā)現(xiàn),不僅孕前肥胖與巨大兒相關(guān),孕期體質(zhì)量增加過(guò)多也會(huì)增加巨大兒發(fā)生。孕期增重≥16kg的孕婦分娩巨大兒的危險(xiǎn)是增重<16 kg的孕婦的2.2倍。結(jié)合孕婦的膳食調(diào)查后發(fā)現(xiàn),孕期主食、肉、堅(jiān)果、水果的攝入過(guò)多為巨大兒發(fā)生的危險(xiǎn)因素,孕期蔬菜的攝入增加是巨大兒發(fā)生的保護(hù)因素[9]。因此,個(gè)體化指導(dǎo)孕婦妊娠期合理營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo),并進(jìn)行孕期體質(zhì)量監(jiān)測(cè),做好孕前、孕期體質(zhì)量控制,能減少巨大兒發(fā)生。

3 巨大兒與孕婦血糖的關(guān)系

巨大兒是糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥,其發(fā)生率占糖尿病母親嬰兒的40%。有研究報(bào)道GCT試驗(yàn)陽(yáng)性是巨大兒最重要的危險(xiǎn)因素。妊娠期糖代謝異常時(shí),母體血糖持續(xù)經(jīng)胎盤(pán)達(dá)胎兒體內(nèi)刺激胎兒胰島β-細(xì)胞增生,導(dǎo)致高胰島素血癥,胰島素活化氨基酸轉(zhuǎn)移系統(tǒng),促進(jìn)蛋白、脂肪合成和抑制脂肪分解,從而導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)加快,最終成為大于胎齡兒(LGA)或巨大兒。因?yàn)闄C(jī)體各組織對(duì)胰島素的敏感性不同,脂肪、肌肉、心臟等體積增大,腦、腎體積不增大,使妊娠合并糖尿病巨大兒體型呈“非勻稱(chēng)型”發(fā)育[10]。

孫慧艷[11]發(fā)現(xiàn)正常妊娠婦女的FPG水平隨著妊娠時(shí)間的增加而呈下降趨勢(shì),GDM婦女在妊娠早期與正常妊娠婦女相比,FPG平均水平相對(duì)升高。當(dāng)FPG≥4.6 mmol/L可認(rèn)為具有發(fā)展為GDM的風(fēng)險(xiǎn),GDM的不良妊娠結(jié)局,尤其是分娩巨大兒的發(fā)生率與血糖水平密切相關(guān)[12]。Hillier等[13]發(fā)現(xiàn)空腹血糖異常是影響巨大兒發(fā)生的危險(xiǎn)因素,而OGTT-1 h、OGTT-2 h血糖異常與產(chǎn)后發(fā)生2型糖尿病密切相關(guān)。

早在1991年Jovanovic-Peterson等研究認(rèn)為妊娠早期母體體內(nèi)血糖水平與胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育密切相關(guān),通過(guò)對(duì)323例GDM患者361例正常妊娠婦女監(jiān)測(cè)空腹血糖和餐后1h血糖發(fā)現(xiàn),餐后1h血糖與胎兒體質(zhì)量密切相關(guān)[14]。金蓉等[15]在研究中表明,OGTT-1 h、OGTT-2 h血糖異常是發(fā)生巨大兒的危險(xiǎn)因素。而孫平平等[16]研究發(fā)現(xiàn),空腹高血糖值是妊娠期糖代謝異常孕婦巨大兒發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素,OGTT-1 h血糖異常是其混雜因素。OGTT血糖監(jiān)測(cè)哪個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血糖值與巨大兒的發(fā)生密切相關(guān)目前還存在不同的觀點(diǎn)。

4 胎盤(pán)的生長(zhǎng)發(fā)育與巨大兒的關(guān)系

胎兒生長(zhǎng)發(fā)育所需的一切營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)都是由母體通過(guò)胎盤(pán)供應(yīng),而且胎盤(pán)中某些因子的表達(dá)(miRNA、胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)、成纖維生長(zhǎng)因子-2等)影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育,調(diào)控著營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn),進(jìn)而影響胎兒的生長(zhǎng)。

4.1 miRNA

miRNA是一類(lèi)長(zhǎng)20～22個(gè)核苷酸的小分子非編碼RNA,通過(guò)與目的基因翻譯結(jié)合,抑制靶基因表達(dá),從而參與到多種生物學(xué)過(guò)程中,調(diào)節(jié)生物體的發(fā)育,是目前研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體實(shí)驗(yàn)[17-18]均發(fā)現(xiàn)一些miRNA在胎盤(pán)中存在高表達(dá)。學(xué)者推測(cè)這些miRNA對(duì)于人類(lèi)胎盤(pán)形態(tài)學(xué)和功能學(xué)特征的發(fā)育發(fā)揮著重要的促進(jìn)和調(diào)節(jié)作用。Mouillet[19]等發(fā)現(xiàn),胎兒生長(zhǎng)受限的孕婦胎盤(pán)內(nèi)某些miRNA水平下降。Maccan報(bào)告了人胎盤(pán)中與生長(zhǎng)相關(guān)miRNA變異的關(guān)系,結(jié)果顯示胎盤(pán)miRNA-16表達(dá)低于中位值時(shí),估計(jì)出生體質(zhì)量百分位數(shù)可下降21%,miRNA-16低表達(dá),則發(fā)生小于胎齡兒的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍以上,胎盤(pán)miRNA-16和miRNA-21共同低表達(dá)時(shí),小于胎齡兒發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高[20],研究提示miRNA與胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育有密切的關(guān)系。miRNA在脂肪分化、胰島素功能和脂肪代謝等肥胖的生物進(jìn)程中起著重要的調(diào)控作用,與人類(lèi)肥胖的發(fā)生密切相關(guān)[21]。在肥胖者的皮下脂肪組織中miRNA-21表達(dá)上調(diào),而且和BMI成正相關(guān)。

4.2 胰島素樣生長(zhǎng)因子

胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)系統(tǒng)由2個(gè)多肽類(lèi)生長(zhǎng)因子(IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ)、IGF受體(IGF-ⅠR和 IGF-ⅡR)、IGF結(jié)合蛋白(IGFBPs)及IGF蛋白水解酶組成。胰島素樣生長(zhǎng)因子有促進(jìn)組織細(xì)胞分裂、分化和代謝的作用,影響胎兒發(fā)育。研究[22]認(rèn)為,營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)—胰島素—胰島素樣生長(zhǎng)因子是調(diào)節(jié)胎兒和出生后早期生長(zhǎng)的主要途徑,其中IGF-Ⅱ可以調(diào)節(jié)胎盤(pán)的糖原儲(chǔ)存功能,增加胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)功能,為胎兒提供過(guò)多的營(yíng)養(yǎng)導(dǎo)致胎兒過(guò)度生長(zhǎng),容易形成巨大兒。

4.3 成纖維生長(zhǎng)因子-2(FGF-2)

FGF-2在體內(nèi)分布廣泛,如腦、心、肝、骨、眼、腎上腺及胎盤(pán)等處均存在。研究發(fā)現(xiàn),由于它對(duì)中胚層及神經(jīng)外胚層源的細(xì)胞具有廣泛的促增殖和分化作用,近年來(lái)人們認(rèn)識(shí)到在胚胎發(fā)育、胎盤(pán)的形成過(guò)程中起重要調(diào)節(jié)作用。Hill-DJ等[23]于1995年報(bào)道了通常在成人的血清中不能檢測(cè)到FGF-2,妊娠時(shí)才會(huì)發(fā)現(xiàn),他們通過(guò)測(cè)定正常孕婦,GDM孕婦、妊娠糖耐量異常孕婦母血、臍血和羊水中的FGF-2濃度后,發(fā)現(xiàn)FGF-2的水平高低與新生兒的身材大小及體質(zhì)量顯著相關(guān),與胎盤(pán)大小也顯著相關(guān)。

5 巨大兒與孕婦脂代謝、尿酸的關(guān)系

妊娠期孕激素水平升高,可以顯著改變母體代謝狀態(tài),表現(xiàn)為血脂及脂蛋白顯著升高。TG代謝紊亂是影響胎兒生長(zhǎng)的一個(gè)重要因素,HDL-C是巨大兒的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。研究證實(shí),妊娠20周時(shí)TG升高的孕婦發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)是TG正常者的2.12倍;妊娠20周高尿酸血癥者發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)是尿酸正常者的2.22倍;而妊娠20周時(shí)低HDL-C血癥者孕期發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)是HDL-C正常者的2.03倍,分娩巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)是其1.67倍[24]。

6 巨大兒的預(yù)測(cè)

臨床醫(yī)師已經(jīng)注意到了巨大兒發(fā)病率上升的趨勢(shì),并由此一直尋找一種簡(jiǎn)便可行的方法,能及早預(yù)測(cè)巨大兒,以便對(duì)高危孕婦進(jìn)行干預(yù),從而改善妊娠結(jié)局。一直以來(lái),在孕期產(chǎn)科檢查中,產(chǎn)科醫(yī)師都十分重視監(jiān)測(cè)孕婦的宮高、腹圍,用來(lái)衡量胎兒宮內(nèi)發(fā)育是否正常。在于宮高、腹圍的測(cè)量簡(jiǎn)便易行,不受設(shè)備條件的限制。按臨產(chǎn)前或臨產(chǎn)時(shí)子宮底高度+腹圍≥140 cm,或?qū)m高×腹圍+200為預(yù)測(cè)巨大兒的標(biāo)準(zhǔn)。B超檢查在巨大兒的預(yù)測(cè)中也發(fā)揮的巨大的作用,通過(guò)測(cè)量胎兒的雙頂徑,股骨長(zhǎng)度以及腹圍來(lái)預(yù)測(cè)胎兒大小。但這些巨大兒的預(yù)測(cè)方式對(duì)巨大兒的干預(yù)集中在臨近分娩前,對(duì)早期干預(yù)巨大兒的發(fā)生意義并不是很大。孕婦孕前體質(zhì)量和孕期增重與巨大兒的發(fā)生密切相關(guān),孕期體質(zhì)量是孕期常規(guī)檢查項(xiàng)目,能否尋找到孕各期體質(zhì)量的截?cái)嘀祦?lái)預(yù)測(cè)巨大兒的發(fā)生,作者還將繼續(xù)研究。

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